Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2019

Лечение на невропатна болка

виж като PDF
Текст A
д-р Добромир Илиев, д-р Мария Димитрова
Отделение по нервни болести, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“, гр. София


Невропатната болка може да бъде определена като състояние, настъпващо след първична лезия или болест, засягаща соматосензорната нервна система[1]. Този процес е резултат на серия от различни патологични механизми и се определя от анатомичната локализация или етиологичния процес. Условията и патофизиологичните състояния, които обуславят появата на невропатна болка, най-често биват: метаболитни нарушения (периферна диабетна полиневропатия – ПДПН), невропатии, свързани с вирусни инфекции (пост-херпесна невралгия, HIV), автоимунни нарушения, засягащи ЦНС (множествена склероза, синдром на Guillain–Barre), невропатии в резултат на химиотерапия, нарушения на нервната система в резултат на травматична увреда (гръбначно-мозъчна травма или ампутация), възпалителни нарушения, вродени невропатии и каналопатии[2].

Възникват два основни типа симптоми: позитивни и негативни. Негативните са свързани с дефицит, а позитивните с абнормно повишена активност на сетивната система. Сред признаците и симптомите, свързани с наличието на невропатна болка са: алодиния (болка в резултат на стимули, които нормално не предизвикват болково усещане), хипералгезия (повишено усещане за болка в резултат на стимули, причиняващи болково усещане), парестезия (състояние, което се определя от наличието на възприятие на несъществуващи усещания, наподобяващи убождания на игли, тръпнене, сърбежи, намалена или дори загуба на чувствителност)[3].

Съществуват различен брой молекулни механизми, отговорни за развитието на алодиния и хипералгезия. При нарушение на неврона промените в активността на натриеви и калциеви канали довежда до спонтанна невронна активност и съответно спонтанна болка. Това е важен фактор, предизвикващ сензитизацията на нервната система. В допълнение, голям набор от цитокини, включително глутамат, субстанция P и проинфламаторни цитокини са отговорни за тази сензитизация. Възпалената или исхемична тъкан е с повишена киселинност, което, променяйки клетъчната среда, предизвиква болка. Това става чрез стимулиране отделянето на невропептиди от първичния аферентен неврон[4]. Когато невропептидите (като калцитонин генно-свързания протеин) и субстанция P бъдат отделени в ендоневриума, те предизвикват повишение на локалното кръвообращение и опосредстват кръвоизливи, оток и последваща болка.

При пациентите, страдащи от невропатна болка, възприятието за болково усещане е обикновено спонтанно, появяващо се без провокация от даден стимул. Това патологично състояние постепенно обременява нормалния начин на живот на пациентите и компрометира техния психологичен статус. Сред общото население е трудно да бъде определена честотата и разпространението на невропатната болка, поради липсата на консенсус за определението на невропатна болка. В системно проучване за епидемиологията на хроничната болка е установено разпространие между 3% и 17% от населението, докато честотата е 3.9-42.0/100 000 човека годишно за пост-херпесна невралгия; 12.6-28.9/100 000 човека годишно за тригеминална невралгия; 15.3-72.3/100 000 човека годишно за ПДПН и 0.2-0.4/100 000 човека годишно за глософарингеална невралгия. Освен това невропатната болка е по-често срещана сред жените (60.5% от пациентите) и обхваща най-често възрастта между 50-64 години[5].

Лечение на първичното заболяване

За първично лечение на невропатната болка е необходимо да се погледне на организма като цяло. В случая на пациенти с диабетна невропатия лошият гликемичен контрол влошава болковата симптоматика, докато подобряването му може да забави прогресията на полиневропатията, за съжаление, противно на очакванията, има по-висок риск от смъртност при интензивно инсулиново лечение на пациенти с история за диабетна невропатия, отколкото на пациенти без невропатия[6].

HIV-свързаната невропатия се изразява в дори още по-комплексна задача – на първо място започването на антиретровирусна терапия води до подобрение на симптомите, но сама по себе си тя би причинила последваща допълнителна увреда на нервната система.

Някои антиретровирусни медикаменти могат да причинят невропатии. Медикаменти като isoniazid, използван при лечението на туберкулоза, се характеризират с невротоксичност[7,8].

Лекарства за невропатна болка

В момента контролът на невропатна болка е предимно фокусиран върху повлияването на симптома болка, а само при единични патологични състояния – на етиологичното лечение. Най-новият мета-анализ върху лекарствена ефикасност включва 229 проучвания[9]. The Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) предлага габапентиноиди, трицик­лични антидепресанти (TCAs), и селективни инхибитори на обратно захващане на серотонин и норадреналин (SNRIs) като първа линия лекарства за невропатна болка. Lidocaine, Capsaicin и Tramadol са предложени като лекарства на втора линия, докато силни опиоди (Morphine и Oxycodone) и botulinum toxin-A (BTX-A) са включени в трета лекарствена линия. В проучването не са включени фибромиалгия, атипична лицева болка и хронична болка в кръста без радикулопатия, тъй като те не покриват критериите за определение на невропатна болка.

Таблица 1: Представяне на трите линии медикаменти, използвани за лечение на невропатна болка

Първа линия лекарства

 

Медикаменти

Дози

Странични ефекти

Габапентиноиди

Gabapentin

150-600 mg/ден

Сънливост, световъртеж, периферни отоци, замъглено зрение.

 

Pregabalin

300-3600 mg/ден

Сънливост, световъртеж, периферни отоци, затлъстяване.

Трициклични антидепресанти (TCA)

Amitriptalyne

10-150 mg/ден

Удължаване на QT-интервала(аритмия), суицидни мисли, ретенция на урина.

Серотонин- норадреналин инхибитори на обратно захващане (SNRI)

Duloxetine

Venlafaxine

20-120 mg/ден

150-225 mg/ден

Гадене, сънливост, запек, атаксия, сухота в устата.

Гадене, сънливост, световъртеж, хиперхидроза, високо АН.

Втора линия лекарства

Опиоиди

Tramadol

25-400 mg/ден

Гадене, сънливост, запек, атаксия, припадъци.

Локални средства

Lidocaine

Capsaicin

5% пластир/гел

8% пластир

Еритема, сърбеж и обрив.

Болка, еритема, сърбеж, високо АН (рядко).

Трета линия лекарства

Силни опиоиди

Morphine

Oxycodone

10-120 mg/ден

10-120 mg/ден

Гадене/повръщане, запек, сънливост, замайване.

Гадене/повръщане, запек, сънливост.

Невротоксин

Botulinum

toxin type A

25-300U BTX-A

Болезненост в мястото на инжектиране.

  


Първа линия

Gabapentin и Pregabalin са антиепилептични медикаменти (АЕМ), одобрени за лечението на невропатна болка. Тези два медикамента са производни на ГАМК, но ефектите им не са свързани с ГАМК-ергичната система. На Фиг. 1 е представена невротрансмисията в синаптичната цепка, което позволява да се разбере нивото на действие на медикамента.

Фигура 1:

Фигура 2: Схематична илюстрация на аналгетичния ефект на антидепресантите и норадреналина в задния рог на гръбначния мозък.
ПАН – първични аферентни неврони, НА – норадреналин, НЗР – неврони на задния рог, АцХ – ацетилхолин, червени кръгчета; норадреналин, сини кръгчета; ацетилхолин, зелени кръгчета; ГАМК, розови кръгчета; възбудни невротрансмитери[13]

 

Механизмът им на действие се изразява в свързване с α2-δ суб­единицата от Ca2+ потенциал-зависимите канали, като намаляват постъпването на Ca2+ в клетките. Ca2+ потенциал-зависимите канали са локализирани на пресинаптичната мембрана, където контролират освобождаването на невротранс­митери в синаптичната цепка. Бивайки потенциал-зависими, те се отварят в отговор на акционен потенциал (АП) и позволяват навлизането на Ca2+ йони в клетката, което води до сливането на синаптични везикули с пресинаптичната мембрана и последващо отделяне на невротрансмитери.

Ca2+ потенциал-зависимите канали се състоят от различни субединици, една от които е alpha-2/delta-1 субединицата, отговорна за транспорта, локализацията и стабилността на канала върху плазмената мембрана. Доказано е, че броят на Ca2+ потенциал-зависимите канали се увеличава при наличие на невропатна болка, което може да доведе до неконтролирана невротрансмисия. Свързвайки се с alpha-2/delta-1 субединицата, габапентиноидите вероятно дестабилизират Ca2+ потенциал-зависимите канали на повърхността на пресинаптичната мембрана, като по този начин те ограничават броя експресирани канали и следователно възможността за отделяне на по-голямо количест­во невротрансмитери[10].

Въпреки че общите механизми на действие на тези два медикамента са много близки, съществуват и известни различия. Най-важното от тях е по-високата свързваща активност на прегабалин спрямо габапентин, което опосредства по-силната аналгетична способност и оправ­дава смяната от габапентин към прегабалин при незадоволителен ефект на първия. Габапентиноидите са с много добра поносимост и могат да се използват при пациенти с придружаващи заболявания. Това се дължи на факта, че не се метаболизират от фаза I или фаза II и се екскретират в непроменен вид от бъбреците. По тази причина те имат много малък брой лекарствени взаимодействия и не се конкурират с други лекарства за цитохром P450 (CYP) системата.

Употреба

Двата медикамента имат отлични резултати при лечението на диабетна болка, VZV невралгия, болка при гръбначно-мозъчна травма и при фантомна болка.

Нежелани лекарствени реакции

Най-често срещаните НЛР на Pregabalin са замайване, последвано от сънливост, сухота в устата, отоци и замъглено зрение, с прекъсване на терапията при 4% от пациентите поради сънливост. При Gabapentine това са отново замайване и сънливост, като прекъсване на терапията е при 20% от пациентите. За двата медикамента НЛР са дозозависими и обратими[9].

*Тригеминална невралгия е единственото състояние, при което carbamazepine/oxcar­ba­mazepine са медикаменти на първа линия[11].

Антидепресантите заедно с Prega­balin/Gabapentin са медикаменти на първи избор при лечението на невропатна болка. Първоначално те не са били предвидени да действат като аналгетици, но впоследствие е установено наличието на болкоуспокояващ ефект при хронична болка. Към специфичните антидепресанти с аналгетичен ефект са включени добре известните трициклични антидепресанти (TCA) и наскоро използваните селективни инхибитори на обратно захващане на серотонин и норадреналин (SNRI). Селективните серотонинови инхибитори (SSRI), използвани за лечението на депресия, не са ефективни при лечение на хронична болка.

Психологичните проблеми играят съществена роля в състоянието на хронична болка. Продължителното усещане за болка предизвиква тревожност, придружено от задълбочаващо се депресивно състояние и повишена болкова чувствителност. Освен това антидепресантите понижават болковото усещане, дори и при пациенти без депресивни състояния. За сравнение, антидепресивният ефект отнема приблизително две до четири седмици, докато аналгетичният ефект при хронична болка се проявява след по-малко от 5 до 7 дни след първия прием на медикаментите. Това доказва, че аналгетичният им ефект при хронична болка, вероятно включва различни механизми спрямо тези за лечение на депресивни състояния.

Механизмът им на действие включва свързване към норадреналиновите (NA) и серотониновите (5-НТ) транспортери, предимно в десцендиращите неврони на Locus Ceruleus (LC). Чрез инхибиране на обратното захващане на тези невротрансмитери нивата им в синаптичната цепка се повишават. Ефектът на NA се постига главно чрез действието му върху α2-адренергичните рецептори на невроните в задния рог на гръбначния мозък. Алфа2-адренергичните рецептори са прикрепени към инхибиторен G protein (Gi/o) – инхибира потенциал-зависим Ca2+ канал на пресинаптичната мембрана на невроните от задния рог на гръбначния мозък и намалява отделянето на възбуждащи невротрансмитери в синаптичната цепка. Едновременно с това по постсинаптичната мембрана се отварят обърнати навътре G protein свързани К+ канали, предизвикващи хиперполяризация и понижаване на възбудимостта на невроните[12].

При остра болка този ефект е сравнително слаб, но се увеличава значително при алодиния и хипералгезия. При хронична болка и увреда на нервните структури α2-адренергичните рецептори в холинергичните интерневрони се променят от инхибиторни във възбудни чрез смяна на G-protein (от Gi към Gs) под действието на мозъчно-свързан невропатен фактор (BDNF), който се повишава след нервна травма. Посредством отделеният ацетилхолин, който се свързва с мускаринови рецептори, се предизвиква освобождаване на ГАМК и последващ инхибиторен ефект върху невроните на задния рог.

Оценката за действието на тези медикаменти се постига чрез показателя NNT (number needed to treat) или „необходимия брой пациенти да бъдат излекувани, за да се предотврати един лош изход – в случая болката да бъде понижена с 50%, като по-малкият номер корелира с по-силно действие. Според проучване на Finnerup et al. NNT на TCA да инхибира периферна невропатна болка е около 2-3. NNT на двукомпонентни TCA (amitriptyline, imipramine, clomipramine), които инхибират обратното захващане едновременно на NA и 5-НТ е 2.1. NNT за инхибитори на обратното захващане само на NA (nortriptyline, desipramine) е около 2.5. NNT за SNRI е 5.9, а за SSRI 6.8[14]. Спрямо тези резултати антидепресантите, които инхибират едновременно обратното захващане на норадреналин (NA) и серотонин (5-HT), имат по-силен обезболяващ ефект спрямо лекарствата, които имат селективен инхибиращ ефект върху обратното захващане на само един от тези невротрансмитери.

Освен това се доказва по-голямото значение на действието на норадреналин спрямо това на серотонин при потискане на болката. Този силен аналгетичен ефект на TCA спрямо останалите антидепресанти се дължи на факта, че TCA освен повишаващо моноамините действие притежава и допълнителен набор от механизми, които могат да допринесат за потискането на невропатната болка. Първо, те действат като блокери на Na+ канали, по този начин блокират получаването на допълнителни нервни импулси, появяващи се при нервно увреждане. Второ, те са блокери на NMDA рецепторите. Тези рецептори се експресират в невроните на задния рог на гръбначния мозък, предизвиквайки централно-нервна сенсибилизация, като по този начин предизвикват появата и продължителната изява на невропатната болка. TCA действат още като alpha-1 адренергични рецептори, блокери на Ca2+ канали, активатори на K+ канали, модулатори на аденозиновата система и повишават функцията на GABA-B рецепторите. Активират опиоидните рецептори, инхибират образуването на NO, Prostaglandin E2 (PGE2) и др.

Употреба

Трицикличните антидепресанти (TCAs) са ефективни при лечението на болезнена невропатия, травма на периферен нерв, постхерпесна невралгия, централна постпартална болка и при лечението на болка при гръбначно-мозъчна травма. Сред медикаментите от тази група Аmitriptyline е медикамент на първи избор.

Нежелани лекарствени реакции

Многобройните механизми на действие са причината и за големия брой наблюдавани странични ефекти на трицикличните антидепресанти. В частност антихолинергичните ефекти са главен фактор за развитието на кардиотоксичност, ограничаващ тяхната употреба в доза по-малка от 100 mg/ден. Други НЛР са сухота в устата, ортостатична хипотония, обстипацио и ретенция на урина.

*Групата на TCAs са противопоказани при пациенти с проводни нарушения на сърцето и при пациенти с глаукома и простатна хиперплазия[15].
За да се преодолеят тези НЛР, се въвежда употребата на SNRI. Най-ефективен в намаляването на невропатната болка от тази група е Duloxetine.

Употреба

Доказан ефект има при лечение на болезнена полиневропатия, постхерпесна невралгия, болезнена диабетна невропатия и болки в кръста.

Дозировката на медикамента е 60 mg веднъж или разделено на два приема дневно.

Нежелани лекарствени реакции

Гаденето е един от най-честите странични ефекти на този медикамент. Може да бъде избегнат при намаляване на дозата до 30 mg/ден за първата седмица, след което да се увеличи на 60 mg/ден. Този медикамент може да доведе до повишение в стойностите на АН и до проводникови нарушения, ето защо трябва да се избягва употребата му при пациенти с ИБС или да се прилага под стриктен контрол.


Втора линия

Lidocaine и Capsaicin са препоръчани като лекарства на втора линия при пациенти с периферна невропатна болка.

Механизъм на действие

Лидокаинови пластири, блокирайки потенциал-зависимите натриеви канали в зоната на болката, предот­вратяват спонтанната ектопична нервна активност/възбудимост. Капсаицин е силен рецепторен агонист (transient receptor potential cation channel subfamily V, member 1 или т.нар. vanilloid receptor 1 – TRPV1). Пластирът не е по-малко ефективен спрямо оптимално дозиран прегабалин при лечението на болка при пациенти с полиневропатия за период от 8 седмици. Капсаициновият пластир предлага по-бързо достигане на аналгетичен ефект и цялостно по-силно чувство на облекчение спрямо прегабалин[16].

Употреба

Тези медикаменти, приложени локално, могат да проникнат на дълбочина не повече от 8-10 mm, ето защо те трябва да се използват при добре локализирана невропатна болка като например постхерпесна невралгия, болка в зоната на хирургична инцизия или травма.

Нежелани лекарствени реакции

Най-честата НЛР е локална алергична реакция. Тъй като тези медикаменти не преминават в системното кръвообращение, не се наблюдават реакции от системен тип или друг вид лекарствени взаимодействия[10].

Опиодите са широкоизползвани медикаменти при лечение на болка, те действат като инхибират провеждането на ноцицептивни стимули на пре- и постсинаптично ниво чрез μ-опиодините рецептори. Tramadol е µ-опиоиден агонист, но освен това проявява ефекти, които допълват неговия аналгетичен ефект при невропатна болка има подобно на SNRI действие. Tapentadol е единственият опиоид, одобрен от FDA, за повлияване на невропатна болка, свързана с диабетна периферна невропатия[17].

Механизъм на действие

Аналгетичният ефект на опиодите се дължи на действието им върху главния мозък, мозъчния ствол, гръбначния мозък, а в някои случаи и на периферните окончания на първичните аферентни неврони. Те действат като агонисти за вече съществуващите в човешкия организъм ендогенни опиоидни пептиди- b-endorphin, енкефалини, динорфини, свързвайки се с три класа рецептори – µ, delta и kappa.

В задния рог на гръбначния мозък, µ-рецепторите съставляват 70% от всички опиоидни рецептори, разположени в пресинаптичната мембрана на първичните ноцицепторни С и Аdelta неврони. Останалите 30% от рецепторите са разположени в пост-синаптичната мембрана на вторичния неврон от tractus spinothalamicus. При активация на пресинаптичните рецептори се предизвиква инхибиция на Ca2+ и последващ освобождаване на невротрансмитери, а при активиране на постсинаптичните рецептори се предизвиква отваряне на K+ канали и хиперполяризация на постсинаптичната мембрана. Крайният резултат на активирането на µ-опиоидните рецептори е блокиране на невротрансмисията на ноцицептивни (болкови) сигнали към таламуса и кората на главния мозък.

Tramadol е слаб централнодействащ μ-опиоиден рецепторен агонист. Той е смес от (+) tramadol и (−) tramadol енантиомери. (+) tramadol има по-висок афинитет към μ-рецептора, но освен това действа като инхибитор на обратното захващане на серотнин (5-НТ), докато (−) tramadol действа като инхибитор на обратното захващане на норадреналин[18].

Употреба

За облекчаване на умерена до много силна болка Tramadol се приема в дози от 50-100 mg на всеки 4-6 часа, като максималната доза е 400 mg/дневно. За избягване на НЛР Tramadol се предписва в комбинация с неопио­иден аналгетик като Paracetamol във фиксирана доза съответно 37.5 mg/325 mg. При хронична лумбо-сакрална болка тази комбинация може да се прилага до 10 таблетки дневно, разпределени в 3-5 приема, в продължение на 4 седмици[19].

Нежелани лекарствени реакции

Serotonin syndrome, епилептични припадъци, потискане на дишането, хипералгезия, от страна на ЦНС (напр. тревожност, инсомния, депресия, халюцинации), от ГИТ (гадене, повръщане, констипацио, диария, панкреатит), от ГУТ (хематурия, никтурия, цистит, нарушение на сексуалната функция), от ССС (напр. вазодилатация, МИ, постурална хипотония, тахи- или брадикардия), Stevens-Johnson syndrome, сърбеж, дерматит, уртикария, токсична епидермолиза. Различни метаболитни и ендокринни нарушения (напр. хипергликемия, подагра, повишена секреция на ADH) и др.


Трета линия

Oxycodone и morphine са два силни опиоидни аналгетика, предложени като трета лекарствена линия поради сложността на проследяване и мониториране на употребата им, както и поради възможността за пристрастяване към тях.

Botulinum toxin type A (BTX-A) е друг медикамент, включен в трета лекарствена линия. Той е силен невротоксин, обикновено използван при лечение на спастицитет поради неговата способност да инхибира синаптичната екзоцитоза на Acetylcholin и следователно нервната трансмисия. Освен лечение чрез въздействие върху мускулния спазъм, субкутанното приложение на BTX-A е с доказан инхибиращ ефект върху нервната трансмисия и ефективно повлиява болката при пациенти с фокална периферна невропатна болка, алодиния, болка при гръбначно-мозъчна травма, MS и CRPS. BTX инхибира отделянето на субстанция Р и калцитонин генно-свързан протеин (CGRP) от заднокоренчевия ганглио инхибира въздействието върху TRPV1 и P2X3, и предизвиква централен аналгетичен ефект чрез ретрограден аксонален транспорт[20,21]. BTX-A трябва да се използва като последен избор при рефрактерна болка спрямо препоръките на NeuPSIG.

Новите терапевтични насоки при лечение на невропатна болка

Въпреки дълбокото разбиране на патофизиологията и механизмите, водещи до невропатна болка, незадоволената нужда на клиничната практика изисква още по-задълбочено проучване в тази сфера, което би довело до абсолютното лечение или отстраняване на болковото състояние. Това е причината в световен план в момента да се полагат огромни усилия за откриването и разбирането на новите молекулни механизми, отговорни за соматосензорната дисфункция. Някои от най-новите молекулярни цели са D-amino acid oxidase (DAAO), стрес рецептор на ендоплазмения ретикулум (ERS), Sigma рецептори (Sig-Rs), хиперполяризация-активиран цикличен нуклеотиден катионен канал (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels – HCN), Wnt/c-catenin и Wnt/Ryk, Еphrin и Eph рецепторна тирозинкиназа, Cdh-1 и митохондриална АТ фаза, които биват отговорни за опосредстването и провеждането на невропатната болка[22].

Подход при избор на лечение

Като първи избор се предлага употребата на трицикличен антидепресант или SNRIs, имайки предвид придружаващите заболявания на всеки пациент, възможните лекарствени взаимодействия и странични ефекти. На следващ етап или при невъзможност да се използват по-горните е препоръчителната употреба на прегабалин или габапентин, едва след което трамадол или по-силен опиоид. В лечебния процес трябва да бъдат включени многоетапна оценка на лекарствената ефективност, отчитане на евентуални вреди и последващо спиране на лечението при липса на ефект.

 

  

  
 
книгопис:
1.    Jensen TS, Baron R, Haanpää M, et al. A new definition of neuropathic pain. Pain 152, 2011: 2204–2205.
2.    Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, et al. Neuropathic pain. Nature Reviews Disease Primers 3, 2017: 17002.
3.    Национален консенсус за диагностика и лечение на неврологично обусловените болкиПод редакцията на Акад. проф. д-р И. Миланов, д.м.н.
4.    Reeh, P.W., Kress M. Molecular physiology of proton transduction in nociceptors. Curr. Opin. Pharmacol., 1, 2001: 45–51.
5.    Van Hecke O, Austin SK, Khan RA, et al. Neuropathic pain in the general population: A systematic review of epidemiological studies. Pain 155(4), 2014: 654–662.
6.    Javed S, Alam U, Malik RA. Treating diabetic neuropathy: present strategies and emerging solutions. Rev Diabet Stud 12, 2015: 63-83.
7.    Centner CM, Little F, Van Der Watt JJ, Vermaak JR, Dave JA, Levitt NS, et al. Evolution of sensory neuropathy after initiation of antiretroviral therapy. Muscle Nerve 57, 2018: 371-379.
8.    Centner CM, Bateman KJ, Heckmann JM. Manifestations of HIV infection in the peripheral nervous system. The Lancet Neurology 12, 2013: 295-309.
9.    Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: A systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology 14(2), 2015: 162–173.
10.    Pharmacotherapy for Neuropathic Pain: A Review Diego Fornasari Pain Ther 6(Suppl 1), 2017: S25–S33.
11.    Cruccu G, Gronseth G, Alksne J, Argoff C, Brainin M, Burchiel K, et al. American Academy of Neurology Society. European Federation of Neurological Society. AAN-EFNS guidelines on trigeminal neuralgia management. Eur J Neurol 15, 2008: 1013-1028.
12.    Pan, H.L., Wu Z.Z., Zhou H.Y., Chen S.R., Zhang H.M., Li D.P. Modulation of pain transmission by G-protein-coupled receptors. Pharmacol. Ther. 117, 2008: 141–161.
13.    Obata, H. Analgesic Mechanisms of Antidepressants for Neuropathic Pain. International Journal of Molecular Sciences 18(11), 2017: 2483.
14.    Finnerup, N.B., Otto M., McQuay H.J., Jensen T.S., Sindrup S.H. Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain 118, 2005: 289–305.
15.    Ali A., Arif A., Bhan W., Kumar C., Malik D., M. B., Sayyed Z., Ahmad M. Q. Managing Chronic Pain in the Elderly: An Overview of the Recent Therapeutic Advancements. Cureus 10(9), 2018: e3293–e3293.
16.    Haanpää M., Cruccu G., Nurmikko T. J., McBride W. T., Docu Axelarad A., Bosilkov A., Abdulahad A. K. Capsaicin 8% patch versus oral pregabalin in patients with peripheral neuropathic pain. European Journal of Pain (London, England) 20(2), 2016: 316–328.
17.    Vadivelu N, Kai A, Maslin B, et al. Tapentadol extended release in the management of peripheral diabetic neuropathic pain. Therapeutics and Clinical Risk Management 11, 2015: 95–105.
18.    Subedi M., Bajaj S., Kumar M. S., YC M. An overview of tramadol and its usage in pain management and future perspective. Biomedicine & Pharmacotherapy 111, 2018: 443–451.
19.    Dhillon S. Tramadol/paracetamol fixed-dose combination: a review of its use in the management of moderate to severe pain. Clin. Drug Investig. 30, 2010: 711 –738.
20.    Wang T., Martin S., Papadopulos A., Harper C.B., Mavlyutov T.A., Niranjan D., Glass N.R., Cooper-White J.J., Sibarita J.B., Choquet, D., et al. Control of autophagosome axonal retrograde flux by presynaptic activity unveiled using botulinum neurotoxin type A. J. Neurosci. 35, 2015: 6179–6194.
21.    Park J., Chung M. E. Botulinum Toxin for Central Neuropathic Pain. Toxins 10(6), 2018: 224.
22.    Khangura R. K., Sharma J., Bali A., Singh N., Jaggi A. S. An integrated review on new targets in the treatment of neuropathic pain. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology: Official Journal of the Korean Physiological Society and the Korean Society of Pharmacology 23(1), 2019: 1–20.