Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2019

Терапевтични предизвикателства при множествена склероза

виж като PDF
Текст A
доц. д-р С. Иванова, дм
Клиника по нервни болести за двигателни нарушения, МБАЛНП „Св. Наум", гр. София


Множествената склероза (МС) е хронично заболяване на централната нервна система, предизвикано от комбинация на генетична предразположеност и експозиция на различни фактори от околната среда[7]. Още от нейното откриване преди повече от един век множествената склероза се описва и диагностицира по клиничните й характеристики и ход на протичане.

Пристъпният и прогресиращият ход при МС представляват различни фенотипове на едно и също заболяване. В около 85-90% от случаите заболяването се изявява с пристъпни влошавания, последвани от пълно или частично възстановяване (пристъпно-ремитентна МС), като след изчерпване на компенсаторните възможности преминава в постепенна прогресия – вторично прогресираща МС. При 10-15% от случаите дебютира с постепенна прогресия от самото начало – първично прогресираща МС. Целта на ревизираните диагностични критерии през 2017 г.[28] е по-ясно разграничаване на отделните фенотипове в ранните фази на болестта, когато ефектът от имунотерапията е по-изразен.

Последните две десетилетия, благодарение на придобиването на нови данни относно сложната патогенеза на болестта и провежданите клинични проучвания, е налице драматично увеличение на диапазона на одобрените профилактични терапевтични избори, което прави персонализираната медицина реалистична възможност при множествена склероза. Въпреки това съвременната неврологична наука и практика не разполагат с особени възможности за дефинитивно излекуване на МС. Оптималното комплексно менажиране включва различни подходи отвъд необходимостта от фармакологични интервенции, модулиращи хода на болестта. Необходими са идентифициране на рисковите фактори, влошаващи инвалидизацията, симптоматично лечение и рехабилитация, както и терапия на коморбидитета. Скорошен системен обзор акцентира върху наличието на доказана връзка между по-изразената инвалидизация и тютюнопушенето, както и ниските нива на витамин D. За други модифицируеми фактори (като диета, употреба на алкохол, физически упражнения и травма) не са събрани съществени доказателства в подкрепа на ролята им в прогресията[17].

Лечението на острия пристъп до голяма степен остава непроменено през годините. При остра екзацербация интравенозна инфузия на 1 g дневно methylprednisolon в продължение на 3-5 дни ускорява възстановяването[22]. Скорошно проучване сочи, че високи дози перорални стероиди са не по-малко ефективни[18]. В случаите на чисто сетивни симптоми и/или такива, които не увреждат неврологичната функция, кортикостероидно лечение може да не се провежда. Практиката да се прилага перорална „опашка“ от prednisone след methylprednisolon е изоставена, защото това не подобрява изхода от лечението. Плазмафереза може да се прилага при лош или субоптимален отговор или при противопоказание за лечение с methylprednisolon[6]. Краткият курс с високи дози methylprednisolon се свързва с някои странични ефекти като хипергликемия и диспепсия. Следователно проследяване на кръвна захар и гастроинтестинална профилактика с Н2 антагонисти или инхибитори на протонната помпа по време на лечението е обичайна практика[23]. Много рядко срещана е аваскуларна некроза на главата на бедрената кост. Въпреки това трябва да се има предвид като тежко потенциално усложнение при многократно приложение на макар и кратки курсове кортикостероиди[26].

Терапевтичната ера за МС започва през 1993 г., когато интерферон-бета (първият модулиращ хода на болестта медикамент) става достъпен за пациентите. В момента са одобрени повече от десет молекули с различни механизми на действие за лечение на пристъпна множествена склероза и един медикамент за първично прогресираща форма. Преди 2004 г. освен различни интерферонови медикаменти (IFNβ) съществува само още една терапевтична група – glatiramer acetate (GA). С регистрирането на първото моноклонално антитяло за лечение на пристъпна множествена склероза (natalizumab) стартира нов етап на употреба на по-мощни медикаменти и съответно промяна на терапевтичните цели и очаквания. Fingolimod е първата регистрирана болест-модифицираща терапия за перорално приложение, одобрена (през 2010 г.), последвана от teriflunomide (през 2012 г.) и dimethyl fumarate (година по-късно). През 2014 г. към одобрените медикаменти се добавят alemtuzumab и пегилирана форма на интерферонова терапия – peg IFNβ-1a. С получаването на маркетингова оторизация на cladribine и ocrelizumab, съответно 2017 и 2018 г. в Европа стават налични широка гама медикаменти с имуномодулаторни и имуносупресорни функции, което от своя страна поставя предизвикателства при изработването на рационален терапевтичен план и усложнява преценката за последователността в избора на медикаменти, повлияващи имунния отговор. В началото на 2018 г. Европейската академия по неврология (EAN) и Европейският комитет за лечение и изучаване на МС (ECTRIMS) публикуваха препоръки за лечение[20]. Всички досега регистрирани терапии за пристъпно ремитентна множествена склероза са показали категорична ефективност в рамките на клинични проучвания. В реалната клинична практика изборът остава труден поради различните механизми на действие и профил на безопасност, изискването за мониториране на лечението, както и клиничната характеристика на пациентите, включително коморбидност, репродуктивни планове и предпочитания[17]. Ходът и активността на МС са индивидуални за всеки болен. Алгоритмите за приложение на модифициращи хода на заболяването медикаменти се основават на активността на заболяването и наличието на добри или лоши прогностични фактори и се съобразяват с оценка на баланса полза/риск. Дебатът за подхода в лечението става неизбежен в контекста на широкия избор. Използват се две терапевтични стратегии: индукционна и ескалационна[5,12]. При ескалационната терапия се започва с безопасен медикамент с теоретично по-ниска ефективност и се сменя стъпаловидно с по-агресивен само в случаи на неуспех, съобразно критериите за оценка на липса на задоволителен отговор[24]. Добре е да се вземе под внимание, че съотношението полза/риск не остава постоянно във времето за конкретен медикамент. Освен това в ранните фази на болестта ползите от имунотерапията са по-големи, а рисковете са ограничени до механизма на действие на молекулата. С напредване на възрастта и при повишаване на коморбидността рисковете се увеличават. Следователно е по-ра­зумно прилагането на по-ефективен медикамент много рано в хода на болестта, особено при пациентите с множество лоши прогностични фактори. Такива са мъжкият пол, напредналата възраст, мултифокалното начало, дебют с моторни, малкомозъчни, тазоворезервоарни нарушения, две и повече магнитнорезонансни активни лезии и/или повече от 9 Т2 лезии, висок сбор от абнормности от мултимодалните евокирани потенциали и намалена дебелина на перипапиларния ретинен неврофибрилерен слой. Не съществуват валидирани прогностични маркери от кръв и ликвор по отношение на активност или прогресия с изключение на олигоклоналността в цереброспиналната течност. Концентрацията на неврофиламенти в ликвор и серум корелира с активността на заболяването, но прогностичната им роля за дългосрочна инвалидизация е все още несигурна[19].

Досега общоприетата терапевтична стратегия, включително в България, е ескалационната. Вероятно тази стратегия е предпочитана за избягване на риска от нежелани лекарствени събития, свързани с високоефективните терапии. Тя е подкрепена от регулаторните органи и застрахователите в здравеопазването. По този начин, в реалната клинична практика натрупаният опит е по-голям от приложението на високоефективните терапии като „резервни“ – само при пробив в активността на заболяването или при много агресивни случаи. Така, ако много се забави използването им, резултатът от високоефективните терапии ще бъде сведена до контрол върху възпалението, но при вече натрупана инвалидизация[4]. Установено е, че терапевтичният прозорец осигуряващ по-добри резултати е ограничен. Ето защо при прилагане на ескалационната стратегия е особено важно ранното идентифициране на неотговарящите на започнатото лечение с оглед навременно превключване към по-ефективен медикамент[31]. След преминаване във вторична прогредиентност започва постоянно акумулиране на необратима увреда и постигането на терапевтични резултати е трудно. Така ранното оптимизиране на лечението е решаващо за предотвратяване на мозъчни увреди, което прави по-вероятно отлагането на прогресията на това инвалидизиращо по своята същност заболяване.

Някои пациенти още в самото начало на болестта се определят като високорискови. При тях са налице чести пристъпи, изразена магнитно-резонанснa активност на заболяването, бързо влошаване[9,25]. Лечението на пациенти с подобни характеристики претърпя еволюция от традиционната концепция „еднакво лечение за всички“ към индивидуализиране на подхода при който рисковите болни могат да се третират „рано и мощно“ със силно потентни модифициращи хода на болестта медикаменти веднага след поставяне на диагнозата[31]. Това поведение дава шанс на тези пациенти в предпазването от трайни нарушения още в ранните фази на болестта. Индукционната терапия предоставя такава възможност. Представлява прилагане на силна имунна интервенция веднага след поставена сигурна диагноза и дори при пациенти след първи пристъп на заболяването, ако са налице типична клинична картина и наличие на неблагоприятни прогностични фактори. Концепцията за индукционно, последвано от дългосрочно поддържащо лечение, първоначално е възприето в онкологията. Индукционната терапия при МС влияе по-агресивно върху имунната система, което води до значими краткотрайни или дълготрайни благоприятни последици. Индукционното лечение се прилага безпроблемно в някои МС центрове при пациенти с много активно заболяване, при които рискът от увреждане се счита за много по-висок от потенциалния риск, свързан с медикамента. Така се предотвратява ранна структурна увреда, дължаща се на демиелинизация и аксонна загуба. Улеснява се по-ранно достигане на възприетата към момента златна терапевтична цел – липса на данни за активност на заболяването и установяване на контрол над болестта. Мощната индукционна терапия, приложена рано, при високоактивна пристъпна МС предотвратява загуба на неврологична функция по-успешно спрямо стандартна имуномодулация. Съвременният вариант на индукционна терапия е имуновъзстановяващата терапия[13]. Прилага се в кратки курсове и има възможност да доведе до дългосрочна ремисия и евентуално „излекуване“. Научният принцип, подлежащ на индукцията чрез имунореконституция, се основава на настоящата догма, че МС е автоимунно заболяване. Чрез изчерпването на имунната система и даването на възможност тя да се възстанови самостоятелно (рестартиране), клетките отговорни за автоимунността или ще бъдат унищожени, или впоследствие потис­нати или контролирани от регулаторни или хомеостатични механизми. Медикаментите, използвани за имунореконституция, носят риск, свързан със съответния механизъм на действие, който постепенно намалява с времето, за разлика от поддържащата терапия, при която рискът е постоянен или кумулативен във времето.

Най-безопасният от имуновъзстановяващите терапии е Cladribine. Прилагането на два цикъла лечение с Cladribine (1.75 mg/kg на година) осигуряват 4-годишна дългосрочна ремисия при част от пациентите. Решението за последващия терапевтичен подход при тези пациенти изисква наличие на допълнителна информация. По отношение на без­опасността най-честите нежелани лекарствени реакции са лимфопения, herpes zoster инфекция (при 2% от пациентите), а честотата на малигненостите е сходна с общата популация (1.4%)[15].

Alemtuzumab е най-мощната регистрирана имунореконституираща терапия. Смята се, че действието му се опосредства от бързо и пълно изчерпване на CD52-позитивните Т- и В-клетки. Следва възстановяване на нови и ремоделирани субпопулации лимфоцити[24]. Alemtuzumab се прилага като 2-годишен курс на лечение в следната схема: 12 mg дневно инфузионно венозно в 5 последователни дни, а една година след първоначалния курс – 12 mg дневно в 3 последователни дни. Пациенти, лекувани с alemtuzumab, са наблюдавани дългосрочното. По-добри резултати по отношение на маркерите на възпалението се установяват при пациенти в ранна фаза на болест­та. Интересен е фактът, че при част от лекуваните се наблюдава подобрение по отношение на инвалидизацията по-изразено на 6-та спрямо 2-рата година от лечението. Най-честите странични явления при приложение на alemtuzumab са инфузионните реакции, обичайно леки, добре повлияващи се от methylprednisolone. Инфекциите са по-често срeщани. Регистрирани са някои опортюнистични инфекции: listeria monocytogenes (0.26%) и cytomegalovirus (0.13%). Няма медицински потвърдени случаи с прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия. По отношение на риска от установените автоимунопатии (тиреоидит, нефропатии, идиопатична тромбоцитопенична пурпура) е изработена риск-мониторингова програма за изследване на тромбоцити, бъбречна функция, тиреоидна функция до 4 години след последния курс с alemtuzumab. От април 2019 г. е в ход преглед от страна на Европейска агенция по лекарствата (EMA) на съотношението полза/риск във връзка с постмаркетингови съобщения за сериозни нежелани реакции от страна на сърдечно-съдо­вата система във времева връзка с инфузиите на lemtrada, както и новодиагностициран автоимунен хепатит и хемофагоцитна лимфохистоцитоза.

Автоложната трансплантация на хемопоетични стволови клетки може да се обсъжда като индукционна терапия. Счита се и за най-мощната сред имунореконституиращите терапии. Малки проучвания предполагат, че трансплантацията на хемопоетични стволови клетки (HSCT) може да постигне дългосрочна ремисия при МС, но процедурата е свързана с рискове от потенциално тежки нежелани ефекти. Откритото проучване MIST сравнява ефекта върху прогресията на заболяването на немиелоаблативната HSCT срещу различни, включително високоефективни модифициращи хода на болестта терапии[2]. При проследяване от две години, прогресията на болестта се наблюдава при 5% в групата на HSCT и 62% в групата с регистрираните болест-модифициращи терапии. Все още обаче съществуват редица неизвестности при лечението със стволови клетки – критерии за подбор на подходящите пациенти, дали миелоаблативната или немиелоаблативната трансплантация е за предпочитане, дългосрочна ефикасност и безопасност.

Някои от наличните мощни терапии обаче не се считат за подходящи при прилагане на индукционния подход. Natalizumab например е много ефективен медикамент, но е установено възвръщане на възпалителната активност на заболяването при спиране му[10]. Във връзка с този факт съществуват препоръки при прекратяване на приложението му[27]. Ocrelizumab, потентен медикамент по отношение на възпалителната активност, за момента не е претендент за индукционна стратегия поради администрирането му като постоянно поддържащо лечение (на всеки 6 месеца), а все още не е проучен добре и рискът от ребаунд[16].

Засега таргетът на всички одобрени, модулиращи хода на болестта медикаменти, е фокалното възпаление, което предоминира в началото.

Това определя насочване на терапевтичните усилия в най-ранните фази на болестта. Известно е още, че имунните нарушения се влошават в хода на МС и вероятно се стига до превключване от периферен имунопатологичен профил към компартментализиране на възпалението в централна нервна система[29]. Последното е много по-трудно за повлияване с настоящите терапевтични възможности. В подкрепа на това разбиране, съвременно проучване върху 1 555 болни установява че рискът от преминаване на пристъпно ремитентен към вторично прогредиентен ход при МС е по-малък, когато лечението се започне с какъвто и да е, модулиращ хода на болестта медикамент, възможно най-рано (първите пет години след диагнозата). Според данни от същото проучването, лечението с по-ефективни медикаменти (като fingolimod, alemtuzumab, natalizumab) се свързва с по-малък риск от преминаване във вторична прогресия спрямо първоначално лечение с медикаментите от т.нар. първа линия – glatiramer acetate или interferone-beta[30]. Не трябва да се забравя и че предклиничната фаза на болестта обичайно е доста продължителна[14], което теоретично предполага терапевтично изоставане. Обобщавайки гореспоменатите факти, началното лечение при активна МС с индукционна терапия притежава предимства. Ето защо терапевтичното ни поведение в контекста на индивидуализиране на подхода може да се промени от „ранно лечение“ към „ранно максимално ефективно лечение при МС“.

Напредък в лечението бе отбелязан с регистрацията на първата терапия при първично прогресираща форма на болестта (ocrelizumab). Така тази група пациенти с потенциално неблагоприятна прогноза вече имат достъп до лечение, осигуряващо измерими, макар и умерени ползи[20].

В светлината на терапевтичния неуспех на повечето от настоящите болест-модифициращи медикаменти, при прогресиращите форми на МС обаче е необходимо таргетиране на нови аспекти от патофизиологията на заболяването, а не само на фокалната демиелинизация и възпалението. Разработването на потенциално ефективни нови терапии цели постигането на два предполагаеми полезни ефекта:

  1. Лесно преминаване през кръвно-мозъчната бариера.
  2. Регулация на възпалението в централната нервна система и повлияване на проимфламаторните механизми в астроцитите или глията.

Широкият достъп до имунотерапия поставя нови предизвикателства, свързани с репродукционната функция на болните от МС. Необходимо е предоставянето на адекватна информация и своевременна консултация на планиращите забременяване[8]. За пациентки, прилагащи интерферон бета и глатирамер ацетат, терапията се продължава докато бременността не бъде потвърдена. При някои много активни специфични случаи лечението може да продължи и по време на бременността. Пациентките трябва да бъдат предупредени, че единственият одобрен по време на бременност медикамент е глатирамер ацетат 20 mg/ml. В случаи с персистираща висока активност се препоръчва отлагане на забременяването. За пациентките с активна форма на болестта, които въпреки препоръките са решили да забременяват или е установена непланирана бременност, след оценка на всички потенциални последствия може да се обмисли администрирането на natalizumab по време на бременност. Лечението с alemtuzumab и cladribine може да бъде алтернатива при планиране на бременност от пациентки с много висока и висока активност на заболяването и при спазване на условието за 4, съответно 6 месеца отсрочка след последното приложение[20].

Поради сложността и обхвата на наличните и нововъзникващи модифициращи заболяването медикаменти е препоръчително събиране на допълнителни данни от проучванията и реалната клинична практика.
   
   

 

 
книгопис:
1.    Bermel RA, FouldP, et al. Predictors of long-term outcomes in multiple sclerosis patients with interferon-beta. Ann Neurol, 2013, 73: 95-103.
2.    Burt RK, Balabanov R, Burman J, Sharrack B, et al. Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019, 321, 2:165.
3.    Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet., 2012, 380, 9856:1819-1828.
4.    Coles AJ, Cox A, Le Page E, Jones J, Trip SA, Deans J, Seaman S, Miller DH, Hale G, Waldmann H, Compston DA. The window of therapeutic opportunity in multiple sclerosis: evidence from monoclonal antibody therapy. J Neurol, 2006, 253, 1: 98-108.
5.    Comi G. Induction vs. escalation therapy in multiple sclerosis: practical implications. Neurol Sci, 2008, 29: S253-255.
6.    Cortese I, Chaudhry V, So YT, Cantor F, Cornblath DR, Rae-Grant A. Evidence-based guideline update: plasmapheresis in neurologic disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2011, 76:294–300.
7.    Dendrou CA, Fugger L, Friese MA. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol, 2015,15: 545-558.
8.    Dobson R, Dassan P, Roberts M. et al. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: “Association of British Neurologists’ guidelines”. BMJ Pract Neurol, 2019, 19, 2: 106-114.
9.    Fernandez O. Is there a change of paradigm towards more effective treatment early in the course of apparent high-risk MS? Mult Scler Relat Disord, 2017, 17: 75-83.
10.    Ferre L, Moiola l, Sangalli F, Radaelli M, Baracella V, Comi G, et al. Reccurence of disease activity after repeated natalizumab withdrawals. Neurol Sci, 20015, 36: 465-467.
11.    Freedman MS. Multiple sclerosis therapeutic strategies: use second line agents as first line when time is of the essence. Neurol Clin Pract, 2011, 1: 66-68.
12.    Freedman MS, Selchen D, Prat A, Giacomini PS. Managing multiple sclerosis: treatment initiation, modification, and sequencing. Can J Neurol Sci, 2018, 45: 489-503.
13.    Giovannoni G. Disease-modifying treatments for early and advanced multiple sclerosis: a new treatment paradigm. Curr Opin Neurol, 2018, 31: 233-243.
14.    Giovannoni G. How long is the presymptomatic phase of multiple sclerosis? Mult Scler Relat Disord. 2016, 7: 12-13.
15.    Giovannoni G, Soenberg Sorensen P, Cook S, Rammohan K, Rickmann P, Comi G, et al. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results from the randomized extension trial of CLARITY study. Mult Scler 2018, 24, 12: 1594-1604.
16.    Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung H-P, Hammer B. et al. Ocrelizumab vesus interferon-beta1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2017, 37: 221-234.
17.    Hempel S, Graham G, Fu N, et al. A systemic review of modifiable risk factors in the progression of multiple sclerosis. Mult Scler, 2017, 23, 4: 525-533.
18.    Le Page E, Veillard D, Laplaud DA, Hamonic S, Wardi R, Lebrun C, et al. Oral versus intravenous high-dose methylprednisolone for treatment of relapses in patients with multiple sclerosis (COPOUSEP): a randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2015, 386:974–81.
19.    Lycke JN, Karlsson JE, Andersen O, Rosengren LE. Neurofilament protein in cerebrospinal fluid: a potential marker of activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998, 64: 402-404.
20.    Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018, 24:96-120.
21.    Montalban X, Hauser S, Kappos, L. et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med, 2017, 376: 209-220.
22.    Murray TJ. Diagnosis and treatment of multiple sclerosis. BMJ. 2006, 332:525–7.
23.    Ontaneda D, Rae-Grant AD. Management of acute exacerbations in multiple sclerosis. Ann Indian Acad Neurol. 2009, 12:264–72.
24.    Rieckmann P. Concepts of induction and escalation therapy in multiple sclerosis. J of Neurol Sci, 2009, S42-S45.
25.    Rush CA, McLean HJ, Freedman MS. Aggressive multiple sclerosis: proposed definition and treatment algorithm. Nat. Rev Neurol. 2015, 11: 379-389.
26.    Sahraian MA, Yadegari S, Azarpajouh R, Forughipour M. Avascular necrosis of the femoral head in multiple sclerosis: report of five patients. Neurol Sci. 2012, 33:1443–6.
27.    Sellner J, Rommer PS. A review of the evidence for natalizumab exit strategy for patients with multiple sclerosis. Autoimmun Rev. 2019, 18, 3: 255-261.
28.    Tompson A, Barkof F., et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018, 17, 2: 162-173.
29.    Weiner HL. The challenge of multiple sclerosis: how do we cure a chronic heterogeneous disease. Ann neurol. 2009, 65: 239-248.
30.    William J, Brown L, Coles A, Horakova D. et al. Association of initial disease-modifying therapy with later conversion to secondary progressive multiple sclerosis. JAMA. 2019, 321, 2: 175-187.
31.    Ziemssen T, De Stefano N, Pia Sormani M, Van Wijmeersch B, Wiendl H, Kieseier BC. Optimizing therapy early in multiple sclerosis: an evidence-based view. Mult Scler Relat Disord. 2015, 4: 460-469.