Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2019

Латентна туберкулознаинфекция. Епидемиология, диагностика и лечение

виж като PDF
Текст A
д-р Надя Спасова Котева
Завеждащ Пневмо-фтизиатрично отделение СБАЛПФЗ „София област“ ЕООД, гр. София; Областен координатор по туберкулозата на София област


Здравето винаги е било първостепенна жизнена потребност на човека, но в съвременната епоха тази потребност придобива облика на рязко нарастваща ценност както от медицинска, така и от социална, икономическа, етична, правна, политическа и международна гледна точка.

Въпросът за „правото на здраве” застава в цен­търа на вниманието на световната общност. Все по-мащабно се възприема значението на здравеопазването и неговите широки проекции във времето, про­странството, неговата роля като един от главните критерии за жизнено равнище на дадена страна, мярката за качеството на живота.

Туберкулозата е една от най-древните болести, познати на човечеството. През 1993 г. Световната здравна организация я обявява за световен здравен проблем, който се нуждае от спешни мерки за действие. Белодробната туберкулоза (БТБК) е в „топ листата“ на десетте заболявания, завършващи най-често със смърт. През последните години тя придобива отново голямо медико-социално значение. Това се дължи на факта, че прогресивно нараства заболеваемостта и болестността в световен мащаб. Днес БТБК е най-масовото инфекциозно заболяване в света, като се увеличава честотата на бактериите, устойчиви към туберкулостатици.

По данни на Световната здравна организация през 2016 г. 10.4 милиона души са се разболели от туберкулоза и 1.8 милиона са починали от болестта. Над 3 милиона не достигат до здравни грижи. Голяма част от тях живеят в света на най-бедните общности и се включват в групата на най-уязвимите лица за туберкулоза. С най-голяма заболеваемост са Индия, Китай, Индонезия, Нигерия и ЮАР. През 2006 г. в света (202 от 212 страни, регистрирани в СЗО) 9.2 млн. души са заболели от туберкулоза, което е 139 на 100 000 жители. От тях 4.1 млн. са с положителна култура за туберкулозен бактерий, което е 44% от общото число, а 700 000 са и HIV позитивни (8%). Починалите от „жълтата гостенка“ за 2006 г. са 1.5 млн. HIV отрицателни и 200 000 HIV позитивни. През 2008 г. разпространението на туберкулозата в страните от европейския регион на СЗО (вкл. бившите съветски републики в Централна Азия) е 52.2 на 100 000 (461 645 случая), което представлява намаление с 2.6% спрямо 2007 г. (54 на 100 000). В Европейския съюз разпространението на болестта е средно 16.7 случая на 100 000 (най-голямо разпространението е в Румъния – 115 случая на 100 000, а в България то е 27.6 случая на 100 000 спрямо 2011 г. България е в буферната зона между ниската заболеваемост в Западна Европа и по-високата в Източна Европа. От боледуващите 2/3 са млади хора, от възрастовата група между 40 и 65 години. Броят на заболелите в Източна Европа през последните 10 години е нараснал с повече от 25% (Фиг. 1).

Фигура 1: Разпространение на белодробната туберкулоза в световен мащаб

 
Болестността от БТБК у нас се движи така: за 1980 г. е 178.21, за 1990 г. е 106.0, за 2000 г. – 173.4, а за 2006 г. – 121.5 на 100 000 души. Това са емигранти и хора, търсещи убежище, лица, употребяващи наркотици, проституиращи, възрастните хора, жените и децата, които са маргинализирани, лица от ромска общност и др. Световната здравна организация насочи вниманието на правителствата и гражданското общество за обединяване на усилията за постигане на стратегията за края на епидемията от туберкулоза, включително действия за справяне със стигмата, дискриминацията, маргинализация и преодоляване на пречките за достъп до здравни грижи. Ликвидирането на епидемията до 2030 г. е сред здравните цели на новоприетите Цели на устойчивото развитие. Затова борбата с туберкулозата е една от трите глобални цели на

Световната здравна организация заедно с маларията и инфекцията с вируса ХИВ. Но това са факти, известни повече сред медицинските среди, отколкото сред широката общественост, където наистина преобладава впечатлението, че туберкулозата е болест, останала някъде в миналото.

От 2003 г. България е обхваната напълно от препоръчаната от СЗО стратегия за пряко наблюдавано лечение на заболяването в съкратени срокове (DOTS), а от 2006 г. е включена в групата на 18-те европейски страни с висок приоритет по отношение на туберкулозата. В резултат на предприетите мерки заболеваемостта в страната е намаляла до 30.3% през 2010 г.

През последните 15 г. се наблюдава тенденция за бавно намаляване на заболеваемостта: от 49.9/100 000 през 1998 г. до 23.6/100 000 за 2013 г. През 2013 г. са регистрирани 1 938 души, заболели от туберкулоза у нас, спрямо 2 280 пациенти за 2012 г. Има тенденция и за леко намаляване на броя на децата с белодробна туберкулоза в страните членки на ЕС – през 2012 г. са съобщени 2 845 случая на деца с туберкулоза, което представлява 4.2% от всички съобщени случаи на туберкулоза.

Намаляването  се дължи на предприетите координирани дейности за превенция и контрол на туберкулозата на национално и регионално ниво и съвместните действия на Мини­стерството на здравеопазването, специализираните лечебни заведения и неправителствените организации, работещи с уязвимите групи.

През 2013 г. над 29 000 лица от уязвимите групи са преминали скрининг за риска от туберкулоза. Сред тях са лишените от свобода, лица, употребяващи наркотици, бежанци, емигранти, деца на улицата, младежи в риск и представители на ромската общност. Независимо от регистрирания по-малък брой заболели в страната ни през последните години, е налице негативна тенденция за зачестяването на тежки, разпро­странени форми на белодробна туберкулоза, късно открити, с кухини и масивно бацилоотделяне, както и нарастване на броя на болните с мул­тирезистентна туберкулоза (MDR-TB). Установено е, че 10% от туберкулозно болните са инфектирани с вируса на НІV, а до 2014 г. в света се очакваше техният брой да достигне 14 млн. души.

Туберкулозата е коварно заболяване, тя е глобален проблем и трябва хората да я познават. Една-единствена клетка от болестта съдържа 50 протеина в себе си. Затова тя се развива бавно, подмолно, което, за съжаление, не тревожи обществото. Освен в белия дроб, ние, специалистите, я откриваме в костите, в ставите, в централната нервна система, в очите, в отделителната система. Тези разновидности на туберкулозата не са екзотика.

Туберкулозата е лечимо заболяване, стига да бъде открита навреме и да бъде проведено качествено лечение, съобразено с международните стандарти. В България диагностиката, лечението и профилактиката  са безплатни за всички, които се нуждаят, независимо от техния здравноосигурителен статус.

Всеки човек е рисков. Боледува целият организъм. 10% от инфектираните хора до края на живота си могат да развият болестта. През последните години у нас броят на децата от 0 до 17 год. представлява между 9 и 10% от всички случаи на туберкулоза в страната. Затова ранната диагностика е най-доброто лечение. У нас има възможност за бърза диагностика – до 24-ия час се прави и изследване за най-добрия медикамент за лечение на отделния пациент.

В днешно време, за съжаление, отново се появяват редица фактори, които благоприятстват разпространението . На първо място, това са лошите битови условия, стресът, пренаселеността, непълноценното хранене, социалната изолация на някои общности, ниската обща, икономическа и здравна култура, липсата на здравно осигуряване и затрудненият достъп до здравни услуги на някои места, хора с алкохолна и наркотична зависимост, пушачи, деца на улицата, живеещи с ХИВ. Фактор е повишената миграция на големи групи хора и не на последно място – пробивът в имунизационната система на България, която от доста години е изгубила строгостта си. Имунизации срещу туберкулоза продължават да се правят, но с немалък процент необхванати деца. Затова нивото на здравеопазване в една страна също е фактор за нивото на заболеваемост от туберкулоза.

Предполага се, че повече от една трета от населението на Земята е инфектирано с Mycobacterium tuberculosis, т.е. два милиарда души са с риск от развитие на заболяването, затова е още по-трудно да се определи бъдещето на туберкулозата при този установен резервоар. Очак­ва се между 2000 и 2020 г. нови 1 милион души да бъдат инфектирани, 100 милиона души да развият туберкулоза в бъдеще и 35 милиона да завършат летално, ако не се подобри туберкулозният контрол.

ЛТБИ се дефинира като безсимптомно състояние при лица, инфектирани с Mycobacterium tuberculosis, при които няма клинични, микробиологични или рентгенови данни в подкрепа на активно туберкулозно заболяване. При тях Mycobacterium tuberculosis остават в клинично неактивно или латентно състояние. Латентната туберкулозна инфекция (ЛТБИ) се определя като състояние на устойчив имунен отговор на попадналите в организма антигени на Mycobacterium tuberculosis. При по-голяма част от инфектираните лица отсъстват признаци или симптоми и те не са заразни, но при тях съществува риск от развитие на заболяване, при което те ще станат източници на инфекцията.

Рискът от развитие на заболяване в течение на целия живот при лица с ЛТБИ представлява 10%, като при по-голяма част от лицата се развива в първите 5 години от началото на инфектирането. Появата на болестта зависи от различни фактори, най-важният от които е имунният статус на организма. Появата на активна туберкулозна инфекция може да бъде предотвратена чрез комплексен пакет от мерки, включващи откриване на пациентите и контактните им лица, провеждане на тестове, клинични прегледи, осигуряване на активна и безопасна химиопрофилактика и завършване на курса на лечение и провеждане на мониторинг и оценка на провежданото лечение.

По данни на „Националната програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България“ от 2010 г. до 2014 г. се наблюдава тенденция за понижаване на броя на регистрираните контактни лица – от 11 372 през 2010 г. на 7 765 през 2014 г. (Фиг. 2).

Фигура 2: Обхващане на контактните лица на туберкулоза през периода 2010-2014 г.

 
За успешна превенция на туберкулозата е необходимо активно издирване на контактните и активно изследване на всички лица, които са потенциален резервоар на инфекцията. Такива са и лицата с ЛТБИ с рис­кови фактори (диабет, онкологични заболявания, с имунен дефицит, малабсорбция и др.), които са имуносупресирани от съпътстващите заболявания.

При лица с риск за развитие на туберкулоза ЛТБИ обичайно се открива със стандартизиран туберкулинов кожен тест (ТКТ) Манту или с in vitro интерферон-гама базирани тестове (Interferon Gamma Release Assays – IGRAs).

При безсимптомни лица и данни за контакт потенциална инфекция с Mycobacterium tuberculosis се установява с положителен туберкулинов кожен тест или положителен гама- интерферонов (IGRAs: QuantiFERON-TB Gold и T-SPOT.TB) тест. Лица със сигурно положителен кожен или in vitro тест се приемат за инфектирани с туберкулоза.

ТКТ и IGRA тестовете измерват „запазен туберкулозен имунен отговор“. Те не могат да разграничат активната от латентна туберкулозна инфекция. Изборът на най-подходящ тест или комбинация от тес­тове за откриване на инфекция с Mycobacterium tuberculosis може да бъде направен въз основа на причината от контекста на изследването, възможностите за тяхното извършване и съотношението цена/ефективност (информативност) при съответния контингент лица. Заключенията в проучванията, оценяващи чувствителност, сензитивност и съвпадение на резултатите за IGRA тестовете и ТКТ, не са еднозначни за сигурно определяне на по-добрия тест.

В Република България при диагнозата на ЛТБИ рутинно се използват ТКТ. Туберкулинът е биопродукт, получен от Mycobacterium tuberculosis, който съдържа различни антигени на този микроорганизъм. Приложен интердермално той проявява биологична активност, която е в съответствие с наличната сенсибилизация на макро организма към АГ на Mycobacterium tuberculosis. Изследването се извършва с 5 ТЕ български ППД туберкулин, а реакцията се отчита на 72-ия час, като се регистрират количествени критерии и качествени белези на инфилтрата. Туберкулинова единица (ТЕ) определя количеството суха субстанция туберкулин, което се съдържа в единица обем от разтворителя. 1ТЕ представлява количеството сух туберкулин, еквивалентно на 0.00002 mg, разтворено в 0.1 ml стандартен разтвор. Така че концентрацията на сух туберкулин, определя и величината на ТЕ.

  • 1ТЕ съдържа 0.00002 mg сух туберкулин/0.1 ml.
  • 2ТЕ съдържа 0.00004 mg сух туберкулин/0.1 ml.
  • 5ТЕ съдържа 0.0001 mg сух туберкулин/0.1 ml.
  • 10ТЕ съдържа 0.0002 mg сух туберкулин/0.1 ml.

Определено количество от туберкулина 0.1 ml в съответна концентрация се прилага строго вътрекожно. Реакцията се отчита на 72 ч.

Предмишницата на изследвания се почиства с памучен тампон. Инжектира се строго вътрекожно 0.1 ml туберкулин. При впръскването му вътрекожно се образува папула с диаметър 5 mm, върху която ясно личат космените фоликули. Приблизително след 30 мин. от приложението образуваната папула изчезва, като личи само мястото на убождането. Същото не трябва да се третира механически и да не се мокри поне 24 часа след манипулацията. В резултат на АГ дразнене се увеличава съдовата пропускливост, като зоната на приложение на туберкулина се характеризира с еритемна зона, на фона на която в интервал 48-72 ч. се формира инфилтрат. Вътрекожната проба на Mautox е класически пример на алергична реакция от IV тип. Предхождащата сенсибилизация към Mycobacterium tuberculosis индуцира сформирането и появата на клетъчно обусловен имунитет. Сенсибилизирането е израз на инфектиране с естествена микобактериална инфекция или ваксинация с БЦЖ ваксина. Времето за сенсибилизация е средно 4-8 седмици. Този процес завършва с появата в кръвообращението на малки Т-лимфоцити от хелперната популация ТН1. Това са т.нар. имуноцити – Т-лимфоцити с имуногенна памет. Към мястото на приложение се отправят макрофаги и лимфоцити. Само известна част от лимфоцитите са сенсибилизирани. Останалите макрофаги и лимфоцити се активират от биологични субстанции, отделени от сенсибилизираните лимфоцити – лимфокини. В резултат на АГ дразнене се увеличава съдовата пропускливост, като зоната на приложение на туберкулина се характеризира с еритемна зона, на фона на която в интервал от 48-72 ч. се формира инфилтрат.

Измерва се напречният диаметър на инфилтрата на 72-я час след приложението. Отчита се с целулоидна линийка. Първо се определят размерите на инфилтрата палпаторно и след това се измерва. Не се препоръчва разтягане на кожата и фиксиране на инфилтрата с химикал, флумастер или други оцветители.

Интерпретиране на резултата:

  • Реакция от 0 до 5 mm включително – анергича/отрицателна.
  • От 6 до 14 mm включително – нормергична.
  • ≥15 mm – хиперергична.
  • Освен количествените размери изключителна важност имат и качествените показатели на инфилтрата:
  • Дълбочина (височина).
  • Плътност.
  • Повърхност.
  • Наличие на були.
  • Цвят.
  • Наличие на лимфангит.
  • Поява на регионален (кубитален) лимфаденит.
  • Продължителност на проявление.
  • Остатъчна пигментация.
  • Десквамация на мястото на инфилтрата.

Първите три се установяват дактилно, а останалите визуално.

При количествен критерий ≥15 mm или при размер на инфилтрата под 15 mm, но със сигурно отчитане и на качествени белези, се приема наличие на туберкулозна инфекция.

Обективни обстоятелства засега ограничават рутинното приложение на IGRA тестовете за диагноза на ЛТБИ. По-добрата им специфичност е основание да бъдат препоръчани като допълнителна възможност към ТКТ при определени показания – двустъпков подход.

QuantiFERON-TB Gold – определя се нивото на IFN-y, отделяно от сенсибилизирани Т-клетки, стимулирани in vitro от специфични M. tuberculosis антиген – ESAT-6, CFP-10, TB 7.7.

T-SPOT.TB – определя се броят на сенсибилизираните Т-лимфоцити, които секретират IFN-y.

При QFT Gold in tube се използва количеството IFN-y, отделено от Th-1 лимфоцити, докато при T-SPOT.TB се отчита броят на сенсибилизираните Th-1 клетки, реагирали на стимулация с пептидни антигени.

Тези имунологични тестове са за предпочитане в следните случаи: малка вероятност за повторно явяване за отчитане на ТКТ; несигурен резултат за ТКТ и възможност за booster феномен (феномен на усилване) при назначаване на нов ТКТ; имуносупресирани лица; поради кръстосана имуногенност между Mycobacterium tuberculosis ваксинален щам и Mycobacterium tuberculosis вирулентен щам, диференцирането между постваксинален имунитет и ЛТБИ е трудно.


Диагноза ЛТБИ

Диагнозата на ЛТБИ и решението за последващо поведение не могат да се основават само на резултатите от ТКТ или IGRA тестовете. Трябва да се вземат предвид епидемиологичната и клинична оценка на информацията. Задължително е изключването на активна белодробна или извънбелодробна туберкулоза със съответната медицинска оценка, включваща анамнеза и физикално изследване, рентгенография на гръден кош, а при показания – микробиологично изследване на храчка и други проби за наличието на Mycobacterium tuberculosis. Нито IGRA, нито ТКТ тестовете могат да разграничат ЛТБИ от активна туберкулоза (Фиг. 3).

Фигура 3: Примерен алгоритъм за диагноза на ЛТБИ при възрастни лица

*Имунокомпрометиран контингент – лица с потисната имунна система, вследствие на първичен или придобит имунен дефицит, с ниска чувствителност и специфичност на ТКТ

 
Лечението на ЛТБИ е важна профилактична мярка. Важен момент е не само започването, но и завършването на химиопрофилактиката в необходимия срок. Продължителната химиопрофилактика води до липса на сътрудничество от пациентите, а това създава условия за развитие на резистетност. Лечението не трябва да се започва докато не се изключи активна туберкулоза. Важно е да се оцени и наличието на остри или хронични чернодробни заболявания, което също е относително противопоказание за лечение при ЛТБИ. В случай на недобро сътрудничество от страна на пациента е уместно да се приложи пряко наблюдение на приема на лекарствения продукт или да се избере по-кратък режим с два лекарствени продукта. Ако е известен източникът на заразяване, е необходимо да се потърси информация за чувствителността на щама и терапевтичната схема да се съобрази с тези данни.

Общоприето е становището, че най-подходящият лекарствен продукт е Изониазид (H). Дозировката при възрастни е 5 mg/kg (максимум 300 mg дневно) еднократно сутрин. Добавя се вит В6 в доза 25 mg дневно като профилактика на невропатия. Най-често се назначава в 6-месечен курс на лечение ежедневно, максимум 9 месеца. Другият лекарствен продукт, използван за лечение на ЛТБИ, е Рифампицин (R) в доза 10 mg/kg (макс. 600 mg дневно). Той се използва, в случай че Изониазид не е подходящ поради описания за токсичност, непоносимост, инфекция с резистетност към Изониазид щам или когато се цели съкращаване на срока на терапевтичния курс. Използва се комбинирано лечение HR за три месеца ежедневно. В редки случаи се прилага Изониазид и Пиразинамид за два месеца ежедневно, но трябва да се имат в предвид страничните явления от страна на черен дроб (потенциален хепатотоксичен ефект).

При съкратени срокове е уместна комбинация с HR за два месеца при ежедневен прием или за три месеца при интермитетно приемане на лекарствените продукти или само на Рифампицин за четири месеца.
 
  
 
 

 
книгопис:
1.    Методично указание за определяне на случаите на туберкулоза и система за отчетност; МЗ Програма „Подобряване на устойчивостта на националната програма по туберкулоза“ 2016 г.
2.    Методично указание за насочване, диагноза, проследяване и лечение на лицата с ЛТБИ.; МЗ Програма „Подобряване на устойчивостта на националната програма по туберкулоза“ 2016 г.
3.    Методично указание за лечение на туберкулозата.; МЗ Програма „Подобряване на устойчивостта на националната програма по туберкулоза“ 2016 г.
4.    Туберкулин и туберкулинова чувствителност; П. Минчев, Издателство Акт 1996 г.
5.    Делчева, E. Управление на здравното осигуряване, Университетско издателство УНСС 2006 г. Бopисoв В., „Здpaвнa пoлитикa и мeниджмънт", изд. Цeнтъp зa инфopмaция и мeдицинa, Сoфия, 1994 г., с. 95
6.    Здравната реформа в България – Министерство на здр. Европейски съюз, Програма PHARE, Изд. „Македония прес”, С., 1997
7.    www.euro.who.int
8.    www.mh.govemment.bg
9.    www.minfin.bg
10.    http://www.nhif.bg/bg/reform.phtml