Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2019

Лечение на HPV-асоциирани лезии

виж като PDF
Текст A
д-р Добринка Х. Гинчева1, д-р Боян Атанасов2
¹Медицински център Клиничен институт за репродуктивна медицина „Св. Елисавета”, гр. Плевен (МЦ КИРМ, гр. Плевен); ²УМБАЛ „Д-р Георги Странски”, МУ-Плевен


Решаващата роля на HPV в развитието на аногениална неоплазия е добре известна, въпреки че повечето изследвания са фокусирани върху цервикалната неоплазия.

Целта на това проучване е да представи нашия опит в лечението на първични и рецидивиращи генитални брадавици.

Ключови думи: генитални кондиломи, HPV-асоциирани лезии, хирургична ексцизия

 
Материал и методи

В МЦ КИРМ, гр. Плевен, от септември 2015 г. до януари 2019 г. проведохме лечение на 55 жени (група 1) и 60 мъже (група 2) с генитални кондиломи. Проведохме терапия с рodophyllin при 29 пациенти от група 1 (група 1а) и 32 пациенти в група 2 (група 2а). Хирургично изрязване е извършено при 26 пациенти от група 1 (група 1б) и 28 пациенти в група 2 (група 2б).


Резултати

Гениталните кондиломи изчезнаха четири седмици след прилагането на рodophyllin в група 1a и в група 2a. След хирургично изрязване лезиите изчезнаха веднага след процедурата в група 1б и в група 2б.

На шестия месец след лечението установихме 100% окончателно излекуване в групи 1б и 2б. Не открих­ме рецидив в група 1б и в група 2б.

Отчетохме излекуване при 9 (24.1%) пациенти от група 1а и при 4 (12.5%) пациенти от група 2а. Рецидивът на гениталните кондиломи е при 22 жени (75.8%) в група 1а и при 28 мъже (87.5%) в група 2а.


Изводи

Лечението на пациенти с генитални кондиломи е комплексно. Окончателното лечение на първични и рецидивиращи HPV-асоциирани лезии е хирургична ексцизия, комбинирана с имуностимулация. Това осигурява дългосрочна ефективност.

Въведение

Решаващата роля на човешкия папиломен вирус (HPV) в развитието на аногенитална неоплазия е добре известна, въпреки че повечето изследвания са фокусирани върху цервикалната неоплазия при жените[7,13,16].

Вулварният и пудендалният плоскоклетъчен карцином в 1/3 от случаите експресират HPV. Тази патология се свързва с класическата (кондиломатозна и базалоидна) форма на вулварната интраепителна неоплазия (VIN) или на аналната интраепителна неоплазия (AIN), която е HPV позитивна в 90% от случаите[6,7,10-12,14,20].

„Койлоцитната атипия” се счита за морфологичен еквивалент на HPV инфекция.

Гениталните кондиломи се срещат най-често в областта на външните полови органи и са сексуално преносими. Името „condyloma” идва от гръцки и означава „кръгъл тумор”.

HPV инфекцията винаги се появява върху кожните лезии, дължащи се на десквамирани кератиноцити и близък контакт със заразени лица.

Автоинокулацията е описана като феномен на Koebner – появата на нови лезии на мястото на нараняване. Клиничната картина на предавания по полов път вирус се проявява при сексуално активни лица. Имунният дефицит, бременността, контрацепцията и грешките в диетата увеличават риска за клинично проявена болест. Съществуват огромни различия в анатомичното разпределение на лезиите, тежестта на заболяването, морфологията, имунния отговор на гостоприемника и потенциала за прогресия. HPV може да зарази всяка част от гениталиите при жените и мъжете, но първоначалните лезии най-често се появяват в травматизирани зони по време на полов акт (задната комисура и малките срамни устни, перинеума и ануса). Те често се простират до долната 1/3 на вагината. Инфекцията може да достигне перинеалната и перианалната област и аналния канал. Лезиите могат да бъдат локализирани и в областта на mons pubis. Доказано е, че приблизително 10-15% от жените с HPV промени на вулвата имат кондиломи на шийката на матката. Петдесет процента от тях имат цитологични и колпоскопични доказателства за HPV. Клинично видими (екзофитни) HPV лезии могат да изглеждат като островърхи кондиломи или папулозни лезии[8]. При мъжете честотата на HPV лезиите е 3-4%. Най-често срещаната локализация е corporis penis.

Епидемиологичните и морфологичните изследвания показват, че специфичните човешки папиломни вируси могат да имат канцерогенен потенциал. HPV може да повлияе продължителността на процеса на инвазия при злокачествени лезии. Пудендален карцином и интраепителиална неоплазия се наблюдават при значително по-ниска възраст при жени и мъже с генитални кондиломи[16].

Морфологията е типична и клиничните характеристики обикновено са достатъчни за поставяне на диагноза. Гениталните кондиломи най-често образуват множество от папиларни или верукозни лезии. Окосмената кожа е задебелена и пигментирана. В неокосмената кожа те са папуларни и белезникави. В областта на лигавиците лезиите са с видима съдова мрежа. Когато лезиите са хиперпигментирани, трябва да се има предвид диференциална диагноза с интраепителна неоплазия. Необходимо е епизоскопия и биоп­сия, за да се изключи наличието на мултифокална интраепителна неоплазия или инвазивно заболяване. Кератинизираните лезии са големи левкоплакични участъци, които изглеждат като рядка форма на планоцелуларен рак (Фиг. 1).

Фигура 1: VIN (кондиломатозен тип) – папиларна повърхност с изразена повърхностна койлоцитоза и забележителен полиморфизъм с многоядрени клетки

 
При пациенти, които са лекувани с Podophyllin, HPV-асоциираните лезии са по-тъмни и по-плътни от обикновено. Тези случаи са много трудни за диференциране от интраепителната неоплазия. Podophyllin може да доведе до преходни хистологични промени в HPV-асоциираните лезии, които могат да затруднят диагностицирането. Ето защо, прилагането на Podophyllin трябва да бъде спряно поне 2 седмици преди биопсията.

Диагнозата и видът на лечението на външните генитални кондиломи се установяват след цялостен преглед. Необходимо е да се определят предразполагащите фактори преди началото на лечението (бременност, имунокомпрометирани пациенти, автоимунни заболявания), разпределение, ограничаване на лезиите (2 до 8 месеца с нов партньор, използване на сауна, джакузи, замърсено спално бельо) и състоянието на генитална система. Изискват се цитонамазка, колпоскопия и прицелна биопсия.


Цел и задачи

Целта на това проучване е да представим нашия опит в лечението на първични и рецидивиращи генитални кондиломи.

Нашата задача е да предложим и да въведем ефективен и подходящ протокол за лечение на HPV-асоциирани лезии на женските и мъжките външни полови органи.

Този подход цели да премахне окончателно неприятните генитални кондиломи, да елиминира папиломния вирус и да предотврати бъдещия процес на злокачествено заболяване.


Материали и методи

В МЦ „Клиничен институт за репродуктивна медицина”, гр. Плевен, в периода от септември 2015 г. до януари 2019 г. проведохме лечение на 55 жени (група 1) и 60 мъже (група 2) с генитални кондиломи. Средната възраст е: 28 години (от 22 до 38 години) в група 1 и 31 години (от 18 до 39 години) в група 2.

Формациите бяха локализирани в долната 1/3 на вагината, малките лабии, перинеума и перианалната област при жените. При мъжете локализацията на лезията беше главичката на пениса, перинеума и перианалната област. Бяха използвани следните диагностични методи: гинекологичен и урологичен преглед, епизиоскопия, колпоскопия, PCR Real Time изследване и биопсия. По време на епизоскопията бяха идентифицирани атипични колпоскопски промени. Всички пациенти са извършили PCR Real Time изследване. При 33 (40%) от жените и 41 (68.3%) от мъжете ние доказахме онкогенните типове HPV (типове 16, 18, 33 и 35). При 22 (60%) жени в група 1 и при 19 (31.7%) мъже в група 2 доказахме HPV тип 6 и 11. Всички тестове са били нормални в група 1.

И в двете групи пациенти лечението се допълва с перорална имуностимулация за шест месеца след диагностицирането на HPV-асоциирани лезии.

Проведохме терапия с Podophyllin при 29 (52.7%) пациенти в група 1 (група 1а) и 32 (53.3%) пациенти в група 2 (група 2а). Хирургично изрязване е направено при 26 (47.3%) пациенти от група 1 (група 1б) и 28 (46.7%) пациенти в група 2 (група 2б).

Разтворът рodophyllotoxin 0.05% е екстракт от растението podo­phyl­lum, който индуцира некроза на гениталните кондиломи. Лечението с подофилин се прилага по следната схема: 3 последователни дни – сутрешно и вечерно приложение, и 4-дневна почивка. Тази схема се повтаря, докато лезиите изчезнат. Предимството на лечението с подофилин е, че може да се прилага самостоятелно. Хирургичното изрязване се извършва под обща анестезия. Необходим е престой в болнично заведение. Лезиите се отстраняват чрез електрокауер, последвано от сутура на кожата. Пациентите се оплакват от болка, кървене и дискомфорт в третираната област. Предимството на хирургичния метод на лечение е възможността за поставяне на хистологична диагноза. Това е особено ценно при лезии в начален процес на злокачествено заболяване.


Резултати

Установихме следните резултати: гениталните кондиломи изчезват окончателно четири седмици след прилагането на рodophyllin по схема в група 1a и в група 2a. По време на лечението не е бил необходим престой в болницата и пациентите са извършвали ежедневните си дейности.

Не се налагат разрези, анестезия и операция. Качеството на живот на пациентите и техният социален живот се запазва.

След хирургично изрязване, лезиите изчезват веднага след процедурата в група 1б и в група 2б. В тези случаи са необходими анестезия и болничен престой. Пациентите се оплакват от болка и дискомфорт, намиращи се в пудендалната зона около една седмица след процедурата.

След хирургичното лечение често се налага отсъствие от работа.

Проведени са контролни изследвания на първия, третия, шестия, деветия и дванадесетия месец след лечението.

На шестия месец след лечението открихме 100% излекуване при групи 1б и 2б. Не открихме рецидив в група 1б и в група 2б.

Установихме излекуване при 9 (24.1%) пациенти в група 1а и при 4 (12.5%) пациенти в група 2а. Рецидивът на гениталните кондиломи е при 22 жени (75.8%) в група 1а и при 28 мъже (87.5%) в група 2а. Това наложи последващо хирургично лечение при пациенти с рецидив на заболяването. Хирургията беше окончателното лечение за пациентите с рецидив на заболяването.

Разпределението на пациентите според вида на терапията, окончателното излекуване и рецидивите шест месеца след лечението, е представено в Табл. 1 и Табл. 2. Имуностимулацията продължава шест месеца. След този период ние проведохме PCR Real Time контролно изследване за HPV. При всички пациенти с генитални кондиломи резултатът е отрицателен. Разпределението на HPV при пациентите, включени в нашето проучване преди и след лечението, е представено в Табл. 3.

Таблица 1: Разпределение на пациентите, които са претърпели хирургична ексцизия, според рецидивите, шест месеца след лечението

Хирургияна ексцизия

Пациенти %

Окончателно излекуване (6 m) %

Рецидиви (6 m) %

Група 1б

47,3

100

0

Група 2б

46,7

100

0

 
Таблица 2: Разпределение на пациентите, които са били подложени на лечение с Podofhyllin, според рецидивите шест месеца след лечението

Терапия с Podophyllin

Пациенти %

Окончателно излекуване (6 m) %

Рецидиви (6 m) %

Група 1а

52,7

24,1

75,9

Група 2a

53,3

12,5

87,5

 
Таблица 3: Разпределение на HPV при изследваните пациенти преди и след лечението

Пациенти

Брой

Нискорискови типове HPV 6, 11

Високорискови типове HPV 16, 18, 33, 35

Имуностимулация

6 месеца

Жени Група 1

55

22 (40%)

33 (60%)

Отрицателен PCR-резултат

Мъже Група 2

60

19 (31,7%)

41 (68,3%)

Отрицателен PCR-резултат

 
 

Дискусия

Наблюдават се различия в анатомичното разпределение на лезиите, тежестта на заболяването, морфологията, имунния отговор на гостоприемника и потенциала за прогресия. Според труда на Bouscarat F., Tavassoli F., William R. И сътр., HPV може да зарази всяка част от женските и мъжките полови органи, но първоначалните лезии най-често се появяват в травматизирани области по време на полов акт. Те често се разпростират до долната 1/3 на влагалището и главичката на пениса. Инфекцията може да достигне перинеалната и перианалната област и аналния канал, както в описаните случаи. Лезиите могат да бъдат локализирани и в областта на mons pubis[2,16,20].

Лечението на гениталните кондиломи с подофилин е популярно в световната медицинска литература. Lacey C. и сътр. съобщават за добра ефикасност на терапията с Podophylline, проведена при 358 мъже и жени с генитални кондиломи. Продължителността на изследването на Lacey е около 3 месеца[9]. Edwards и сътр. също така съобщават за рецидив на генитални кондиломи след лечение с Podophyllin. Според авторите процентът на възстановяване е 38%. В случай на рецидивиращи генитални кондиломи те препоръчват алтернативни методи – хирургична ексцизия[5,17].

В нашето проучване открихме повишена честота на рецидиви в групите, лекувани с Podophilline: в група 1a – 75.9% и в група 2a – 87.5%. Podophylline не се препоръчва за употреба при бременни жени поради доказан тератогенен ефект[19].

Най-популярното лечение на HPV-асоциирани лезии е хирургичната ексцизия. В тези случаи пациентите съобщават за някои странични ефекти като болка, кървене, образуване на белег, естетични проблеми, болничен престой, отсъствие от работа и социални затруднения. Степента на излекуване при хирургичното изрязване е 72%[4]. В нашето проучване лечението е 100% при пациенти, които са претърпели хирургична ексцизия.

Подобно на нас, Valerie R. и съавт. съобщават за окончателно отстраняване на генитални кондиломи в голям процент от случаите след хирургично изрязване. Допълнително предимство на хирургичното лечение е възможността за хистологично изследване. Това дава информация за последващо адекватно лечение на съмнителни за злокачествени лезии[17].

Важно е да се отбележи, че лечението на гениталните кондиломи трябва да бъде комплексно. Хирургичната ексцизия отстранява неприятните лезии. Необходимо е лечението да се допълни и с имуностимулираща терапия. Целта на имуностимулирането е да се елиминира човешкият папиломен вирус. В нашето проучване използвахме орална имуностимулираща терапия. Продължителността е 6 месеца. В съвременната литература, различни методи на имуностимулиране се съобщават като допълнителни лечения за пациенти с HPV-асоциирани лезии.

Световните автори докладват за опита си с HPV ваксини и Imiquimod (imidazoquinolinamine) 5% крем[1,15,17,18].


Изводи

Въз основа на нашите резултати, ние установихме следните изводи: лечението на HPV-асоциирани лезии трябва да бъде комплексно.

Препоръчително е локалното лечение – деструктивно и хирургично, как­то и да се атакува вирусната инфекция. Терапията с подофилин е удобна за домашно лечение, но дългосрочните резултати не показват добра тенденция. Окончателното лечение на първични и рецидивиращи генитални кондиломи е хирургично. Това осигурява висок процент на окончателно лечение с дългосрочна ефективност. Продължителната иму­ностимулация допринася за надежден ефект срещу човешкия папиломен вирус.

Целта на лекаря е да премахне окончателно неприятните генитални кондиломи, да елиминира човешкия папиломен вирус и да предотврати бъдещия процес на злокачествено заболяване.

 
 
 
книгопис:
1.    Bilu D, Sauder DN. Imiquimod: modes of action. Br J Dermatol. 2003;149(Suppl 66):5–8.
2.    Bouscarat F.,E. Mahе, V. Descamps. Condylomes externes.AnnDermatolVenereol. 2002; 129: 1013-22.
3.    Carrasco D., M. Vander Straten, S.K. Tyring. Traitment of anogenital wartswith imiquimod 5% cream followed by surgical excision of residual lesions.Am AcadDermat. 2002 47(4 Suppl): S12-16.
4.    Duus BR, et al. Refractory condylomata acuminata: a controlled clinical trial of carbon dioxide laser versus conventional surgical treatment. Genitourin Med. 1985;61(1):59–61.
5.    Edwards A., A. Atma-Ram, R. N. Thin. Podophyllotoxin 0.5% v podophyllin 20% to treat penile warts. Genitourin Med. 1988 Aug; 64(4): 263–265.
6.    Gasco M., A.Sullivan, C. Repellin et al. Coincident inactivation of 14-3-3σ and р16INК4а is an early event in vulvar squamous neoplasia. Oncogene. 2002; 21: 1876-1881.
7.    Gincheva D., V. Gincheva, E. Konova – External genital warts; Obstetrics and Gynecology, Volume 55, 2016.
8.    KesicV.Colposcopy of the vulva, perineum and anal canal ; E A G C Course book on colposcopy. CME JOURNAL OF GYNECOLOGIC ONCOLOGY, 2005 – cme.hu.
9.    Lacey C., R. Goodall, T. Ragnarson et al. Randomised controlled trial and economic evaluation of podophyllotoxin solution, podophyllotoxin cream, and podophyllin in the treatment of genital warts. Sex Transm Infect. 2003 Aug; 79(4): 270–275.
10.    Modesitt S. C., P. A. Groben, L. A. Walton et al. Expression of Ki-67 in vulvar carcinoma and vulvar intraepithelial neoplasia III: correlation with clinical prognostic factors. Gynecol Oncol. 2000; 76 (1): 51-55.
11.    Quddus M.R., C. Xu, M. M. Steinhoff et al. Simplex (differentiated) type VIN: absence of р16INК4 supports its weak association with HPV and its probable precursor role in non- HPV related vulvar squamous cancers. Histopathology. 2005; 46: 709-722.
12.    Riethdorf S., E. F. Neffen, A. Cviko et al. P16 INK4a expression as biomarker for HPV 16-related neoplasias. Hum Pathol. 2004; 35(12): 1477-1483.
13.    Rouzier R., B. Haddad, C. Deyrolle, M. Pelisse, M. Moyal-Barracco, B.J. Paniel. Perineoplasty for the treatment of introital stenosis related to vulvar lichen sclerosus. Am J Obstet Gynecol 2002;186:49–52.
14.    Santos M., S. Landolfi, A.Olivella et al. p16 overexpression identifies HPV-positive vulvarsquamouscellcarcinomas. Am J Surg Pathol. 2006; 30: 1347-1356.
15.    Scheinfeld N1. Update on the treatment of genital warts. Dermatol Online J. 2013 Jun 15;19(6):18559.
16.    Tavassoli F. A., P. Devilee. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. IARC Press, Lyon, 2003; 316-320.
17.    Valerie R. Yanofsky, BSc,a Rita V. Patel, MD,b Gary Goldenberg, MDbGenital Warts: A Comprehensive ReviewJ Clin Aesthet Dermatol. 2012 Jun; 5(6): 25–36.
18.    Villa LL. Overview of the clinical development and results of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) vaccine. Int J Infect Dis. 2007;11(Suppl 2):S17–S25.
19.    Wiley DJ, et al. External genital warts: diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(Suppl 2):S210–S224.
20.    William R.H. Vulvar intraepithelial neoplasia: historical aspects and current status. Int J GynecolPathol. 2001; 20(1): 16-30.

Разпределение на HPV при изследваните пациенти преди и след лечението