Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2019

Свръхактивен пикочен мехур. Демографска характеристика, диагностика, клинично поведение

виж като PDF
Текст A
К. Давидов, Е. Попов, Д. Златанов, А. Попов, В. Роглев, Н. Стоянов, В. Иванов, К. Ибрахимов
Отделение по Урология, МБАЛ „Аджибадем Сити Клиник Токуда Болница”, гр. София


Въведение

Патологичното състояние „Свръх­активен пикочен мехур” (СПМ) е сравнително ново понятие в медицинската наука и практика. Симптомите на това състояние – неудържим позив за уриниране, със или без изпускане на урина (инконтиненция), често уриниране, уриниране през нощта – водят до сериозни физиологични и психологически разстройства, влошаващи в значителна степен качеството на живот на пациентите[1].

От СПМ са засегнати над 100 милиона жени и мъже по света, 22 милиона от които в Европа. По своята честота (12-17%) СПМ изпреварва такива социално-значими заболявания като захарен диабет и астма[2-5]. Мъжете и жените са засегнати почти в еднаква степен, а заболеваемостта се увеличава с напредване на възрастта[2]. Финансовите разходи от това състояние се изчисляват на 4 милиарда евро само в Германия[6].

Понастоящем това страдание може да се лекува с тренировки на пикочния мехур, поведенческа терапия, bio-feedback, електростимулация, фармакотерапия или комбинирана терапия[7]. Терапията с бета3-адреномиметици и/или антимускаринови препарати е първа линия на клинично поведение, възприета в световната медицинска практика[8].

Диагнозата се основа основно на базата на симптомите, потвърдени чрез щателна анамнеза и попълване на въпросници. При малка част от пациентите е уместно провеждането на уродинамично изследване, а при всички мъже над 50 години – изследване по отношение ДПХ и свързани с нея СДПП.

Симптомите, които обособяват СПМ се дефинират, като:

  • Неотложност – това е състояние на внезапно и неудържимо желание да се уринира, което трудно може да се отложи повече от 2 мин.
  • Често уриниране през деня – оплакване от пациента, че уринира често през деня – повече от 8 пъти за 24 часа.
  • Никтурия – оплакване от пациента че се събужда да уринира през нощта повече от 1 път.
  • Urge-инконтиненция – оплакване от неволно изпускане на урина заедно със или веднага след усещането за неотложност.
  • Скрининг-въпросникът, който се използва, включва три основни въпроса:
  • Уринирате ли често, в т.ч. и през нощта – колко пъти?
  • Може ли да задържите урината при внезапно появил се позив за уриниране – за колко време?
  • Изпускате ли урина, когато не можете да задържите уринирането – колко пъти?
  • След този въпросник се попълва дневник на уринирането, който включва следните въпроси:
  • Брой уринирания за 24 часа.
  • Брой неотложни позиви за уриниране за 24 часа.
  • Брой уринирания през нощта.
  • Брой епизоди на неотложна инконтиненция за 24 часа.
  • Брой използвани памперси за 24 ч.

Диференциалната диагноза до голяма степен се припокрива с изключващите фактори за диагнозата СПМ:

  1. Патологични процеси в пикочния мехур – тумор, калкулоза, интерстициален цистит.
  2. Патологични процеси в други тазови органи – ендометриоза, овариални кисти, миоми на матката.
  3. Болести на простатата и урет­рата – ДПХ, карцином на простатата, стриктури на уретрата, калкулоза.
  4. Уринарни инфекции – цистит, уретрит, простатит.
  5. Полиурия – вследствие захарен диабет, нощна полиурия от кардиален произход, психогенна полиурия.
  • Свръхактивната функция на детрузора (дефинирана според доклада на ICS от 2002) е уродинамична диагноза, характеризираща се с неволеви детрузорни контракции по време на фазата на изпълването, които могат да бъдат спонтанни или провокирани.
  • Детрузорната свръхактивност има два основни типа, дефинирани от ICS в доклада им от 2002 г.:
  • Фазова детрузорна свръхактивност, дефинираща се като типична фазова вълна на неволева детрузорна контракция, като може да се съпровожда или да не се съпровожда с инконтиненция на урината.

Терминална детрузорна свръх­активност – дефинира се като единична неволева детрузорна контракция при задоволителен обем на мехура, която не може да бъде подтисната и предизвиква инконтиненция, най-често до степен на пълно изпразване на мехура (уриниране).

Най-общо, фазовата детру­зорна свръх­активност се про­­явява като фазови детру­зорни контракции с нарастваща амплитуда, с увеличаване на обема на мехура във фазата на пълнене (Фиг. 1) и това е характерната уродинамична находка при повечето идиопатични случаи на СПМ.

Фигура 1: Уродинамична характеристика на диагнозата СПМ



1 – Налягане в пикочния мехур; 2 – Абдоминално налягане;
3 – Детрузорно налягане (налягане в пикочния мехур – абдоминално налягане); 4 – Уринен поток.

 

Терминалната детрузорна свръхактивност най-често се наблюдава при хора в напреднала възраст, с „преждевременно уриниране”, често след мозъчно-съдови инциденти. При тези пациенти е загубена както способността за усещане на предупреждението за наближаващо уриниране, така и способността да се потисне детрузорната контракция. Инконтиненцията често е много тежка и пациентът изпразва напълно пикочния си мехур по пътя за тоалетната или дори преди да успее да стане от леглото или стола.

Наблюдават се тонични неволеви детрузорни контракции със засилващ се интензитет, с увеличаване обема на урината в пикочния мехур.

Налице е и неволно изпускане на урина, съпровождащо тези контракции, визуализирано на урофлоуметричното отвеждане (кривата на уринния поток). Нормално уриниране в крайната дясна част на графиката.

Повечето пациенти биват лекувани без да бъдат подлагани на уродинамични изследвания, които да обективизират, че СПМ е резултат от детрузорна свръхактивност. Рутинна практика е лечението на СПМ да започва с консервативни мерки (промени в начина на живот) и перорална фармакотерапия (антимускаринови препарати и бета3-адреномиметици) без потвърдена уродинамична диагноза. Тази емпирична практика е удачна от няколко различни гледни точки.

Първо СПМ е толкова широко разпространено състояние, че уродинамичните лаборатории ще бъдат затрупани, ако се наложи да се потвърждава, че СПМ е следствие на детрузорна свръхактивност във всеки един отделен случай. От друга страна, уродинамичните изследвания са сравнително скъпи и инвазивни, и не винаги потвърждават наличието на детрузорна свръхактивност, макар че такава бива открита в последствие при последващи изследвания. И най-накрая, двете широки категории от консервативни и лекарствени мерки за лечение на СПМ са безопасни и сравнително евтини — повечето пациенти предпочитат да опитат тези неинвазивни лечения, преди да се подложат на уродинамично изследване.

От всичко това следва, че основното показание за извършване на специализирана уродинамична диагностика е неуспехът от консервативното и медикаментозно лечение на СПМ[11]. Ако симптомите персистират до степен да нарушават значително качеството на живот на пациента, тогава той трябва да бъде подложен на допълнителни изследвания. Според терапевтичния алгоритъм, по-нататъшното лечение включва интравезикална фармакотерапия, включително и ботулинов токсин или хирургични намеси. Тъй като тези процедури са сравнително инвазивни и скъпи, повечето пациенти и болшинството от лекарите са на мнение, че предварителното уродинамично потвърждение на диагнозата в тези случаи е от изключително значение. Ефективното лечение намалява броя на използваните хигиенни превръзки, увеличава средния обем на урината за една микция, подобрява контрола върху пикочния мехур и качеството на живот.

Според Michel M. и de La Rosette[12] процентното намаление на броя на случаите на неотложност със Solifenacin надминава този с няколко други антимускаринови агенти.


Фармакологична терапия на СПМ

Антихолинергични медикаменти

Антихолинергичните медикаменти са първа линия на фармакологично лечение на СПМ[13-16]. Тези медикаменти се смята, че действатосновно чрез инхибиране на неволевите контракции на детрузорния мускул (на нивото на еферентното рамо на рефлексната дъга на уринирането), но са идентифицирани мускаринови рецептори в уротела/субуротела и има все повече данни, че те влияят основно върху сензорната аферентна част на рефлексната дъга. Целта на терапията с антимускаринови препарати е ограничаването на неадекватни детрузорни контракции и поддържане на нормалната мехурна функция, като се минимизират страничните ефекти.

Мета-анализ на 50 рандомизирани клинични проучвания, включващи над 27 000 жени със СПМ, откриват само умерено подобрение на симптомите при лечение с антимускарини. Лечението намалява епизодите на ър­дж-инконтиненция с 1.73 на ден и броя на уриниранията с 2.06 на ден, докато при приема на плацебо епизодите на инконтиненция намаляват с 1.06 на ден, и броя на уриниранията намалява с 1.2 на ден.

Нито един от антимускариновите препарати не е показал превъзходство по отношение ефективност спрямо останалите[17].

Продължителността на лечението е дискутабилен въпрос, въпреки че много автори приемат, че СПМ е хронично състояние, като тежестта на оплакванията варира с времето. В едно проспективно рандомизирано проучване на промяната на тежестта на симптомите и нуждата от повторно започване на лечение след успешна терапия с антимускариновия препарат tolterodine (ER, 4 mg), 65% са имали нужда от повторно започване на лечението и при 62% се е наблюдавал релапс на симптомите[19].

Oxybutynin и tolterodine са едни от най-дълго използваните антихолинергици за лечение на СПМ.

Oxybutynin (Дриптан) е един от първите антимускаринови препарати, използвани в лечението на детрузорна хиперактивност. Неговата ефективност в лечението на СПМ е добре документирана[20]. Ефектите на oxybutynin не са тъканно-специфични и проучвания доказват, че той има по-изразен инхибиторен ефект върху саливацията отколкото върху детрузорната контракция, което води до повишена честота на сухота в устата.

Tolterodine (Детрузитол) е първият медикамент за СПМ със специален фокус върху проблемите относно поносимостта на лечението[21]. За разлика от oxybutynin, tolterodine има по-изразен инхибиторен ефект върху детрузорната контракция отколкото върху саливацията. Поради тази причина той има по-малко странични ефекти (особено сухота в устата), с еквивалентна ефективност[22,23]. Съществува и дългодействаща форма на oxybutynin с удължено освобождаване (Дриптан XL), която има по-малко странични ефекти от своя предшественик с незабавно освобождаване, с еквивалентна ефективност[24-26].

Проучване при 148 мъже на възраст 42-88 години с персистиращи симптоми на СПМ по време на лечение с алфа-блокери по повод субвезикална обструкция показват, че антимускариновата терапия е ефективна за редуциране на тези симптоми при добавянето  към алфа-блокера[27].

Другите холинолитици, използвани в лечението на СПМ, включват:

  • Trospium chloride (Инконтан)[26].
  • Propiverine hydrochloride (одобрен в Европа, не в САЩ).
  • Solifenacin (Vesicare)[27-30].
  • Darifenacin (Enablex)[31].
  • Oxybutynin трасдермална система (Oxytrol).
  • Fesoterodine (Toviaz).

Наличната литература по въпроса показва, че тези медикаменти са относително еквивалентни като ефективност, без отчетливо предимство на някои от тях. Следва да се има предвид обаче, че някои дребни разлики могат да направят определен медикамент средство на избор в определена ситуация.

В две плацебо-контролирани проучвания, сравняващи tolterodine (Detrol LA) 4 mg и fesoterodine 8 mg, е наблюдавано статистически значимо по-голяма редукция на епизодите на ърдж-инконтиненция при лечението с fesoterodine 8 mg[35].

При провеждането на 16-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване увеличаването на дозата на solifenacin от 5 на 10 mg при пациенти със СПМ подобрява резултатите[36]. При пациентите, при които дозата е увеличена, се наблюдава по-изразена редукция на броя епизоди на ърдж-инконтиненция и на скалите за неотложност и РPIUS, както и средна честота на микциите.

Trospium представлява голяма молекула – четвъртичен амин с минимално проникване в ЦНС. Освен това тази молекула има уникален път на чернодробен метаболизъм, което я прави предпочитана при пациенти с множество медикаменти, метаболизиращи се чрез цитохром P-450 (CYP-450).

Въпреки че са ефикасни, антихолинергичните медикаменти имат чести странични ефекти като сухота в устата, констипация, замъглено зрение и замаяност. Тези ефекти са дозо-зависими и могат значително да ограничат поносимостта, особено при стари хора. Холинолитиците могат да предизвикат обърканост, особено при пациенти в напреднала възраст с предходна деменция.

Един мета-анализ на антимускариновата терапия при СПМ при пациенти над 65 години отчита по-високи нива на прекратяване на лечението поради нежелани лекарствени ефекти и сухота в устата в сравнение с плацебо. Нежеланите ефекти, наблюдавани със статистически значимо по-висока честота отколкото при плацебо, са замаяност, диспепсия, ретенция на урината при fesoterodine; главоболие при darifenacin; и уринарни инфекции при solifenacin[37].

Антихолинергичните медикаменти са противопоказани при пациенти с ретенция на урината, стомашна дилатация, илеус и нелекувана тясно-ъгълна глаукома. Те следва да бъдат прилагани внимателно при пациенти с клинично значима субвезикална обструкция, намален чревен мотилитет, лекувана тясно-ъгълна глаукома и миастения гравис. Описани са случаи на ангиоедема на лицето, устните, езика и фаринкса, и пациентите следва да бъдат инструктирани да търсят помощ при такива симптоми.

Новите насоки за терапия търсят нови цели с различни механизми на действие от антимускарините и са на различни фази на въвеждане в клиничната практика. Такива нови перспективни молекули са от класовете на бета3-адренорецепторните агонисти, активатори на K+ канали и 5-HT модуаторите[38].

Бета3-рецепторни агонисти

През юни 2012 г. FDA одобри първия медикамент бета3-рецепторен агонист, mirabegron, за лечение на симптоми на ърдж-инконтиненция, неотложност и често уриниране, свързани със СПМ[40].

Бета2-рецепторните агонисти действат чрез директно инхибиране на аферентните нервни влакна, без зависимост от релаксиращ ефект върху детрузора. В едно проучване mirabegron се доказа като безопасен и ефективен медикамент при приложение от 1 година[41]. В друго рандомизирано проучване с плацебо и толтеродин, mirabegron значително намалява броя на епизодите на инконтиненция и на микциите в сравнение с плацебо, и е добре поносим[42]. Предимствата на mirabegron са проучени при мъже, при пациенти в напреднала възраст и при пациенти от азиатската раса[43].

Комбинирана терапия

Няколко клинични проучвания са демонстрирали ползата от комбинирана терапия, включваща холинолитик и бета3-рецепторен агонист.

Базирайки се на данните от две рандомизирани проучвания, FDA одобри комбинацията от mirabegron и solifenacin при лечението на СПМ[44,45].

Титрищо дозата проучване от Abrams и сътр. проучва шест дозировки на комбинирана терапия solifenacin плюс mirabegron, пет дози на монотерапия с всеки от двата препарата и плацебо, и установява, че mirabegron 25/50 mg плюс solifenacin 5/10 mg подобрява субективните и обективните параметри в сравнение със solifenacin 5 mg или плацебо. Намаляването честотата на микциите е почти два пъти по-голямо при лечение със solifenacin 10 mg плюс mirabegron 25 mg и solifenacin 5 mg плюс mirabegron 50 mg в сравнение с монотерапия със solifenacin 5 mg[44].

В едно 12-седмично проучване от Drake и сътр. на пациенти, които остават инконтинентни въпреки първоначално проведено лечение със solifenacin 5 mg, добавянето на mirabegron (50 mg) значително подобрява континентността и намалява честотата на уриниране и превъзхожда монотерапията със solifenacin в дозировка 10 mg. Комбинираната терапия се толерира много добре[45].

В едно проспективно проучване на 26 японски мъже в напреднала възраст със симптоми на СПМ и приемащи tamsulosin, добавянето на mirabegron значително подобрява симптомите на СПМ и значително увеличава функционалния капацитет на мехура, без да влошава контрактилитета на детрузора по време на уриниране[46].


Заключение

Неотложността е единственият задължителен симптом, от който пациентът следва да се оплаква, за да се постави диагнозата СПМ. Това е усещане, свързано с анормалното функциониране на пикочния мехур по време на фазата на изпълването му.

Лечението дава възможност за по-добро клинично повлияване на симптомите на СПМ, по-добро усещане на ефекта от провежданото лечение и по-добро сътрудничество от пациентите към собственото им лечение.
 

 

 
книгопис:
1.    Abrams, P., Cardozo, L., Fall, M. et al –“The standardization of terminology of lower urinary tract function” – Neurourol and Urodynamics, 2002, 21, 167-178.
2.    Milsom, I., Abrams, P., Cardozo, L., et al – “How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population based prevalence study” – BJU Int. 2001, 87, 760.
3.    Steward, WF, Van Rooyen, Cundiff et al – Prevalence of burden of overactive bladder in the United States – World J. Urol. – 2003, 20, 327.
4.    Irwin, D.E., Milsom , I., Hunskaar, S., et al “Population based survey of urinary incontinence, overactive bladder and other urinary tract symptoms in five countries – results from the EPIC study” – Eur. Urol 2006, 50, 1306.
5.    Chapple, C., van Kerrebroeck, P., et al – Clinical efficacy safety and tolerability of once daily Fesoterodine in subjects with overactive bladder – Eur Urol 2007, 52, 1204-1212.
6.    Klotz, T., Bruggenjurgen, B., et al – The economic cost of overactive bladder in Germany – Eur Urol, 2007, 51, 1654-1663.
7.    Wein, A.J., Rackley, R.R. et al – Overactive bladder: a better understanding of pathophysiology, diagnosis and management – J. Urol. 2006, 175, 5-10.
8.    Andersson, K., “Antimuscarinics for the treatment of overactive bladder “ Lancet Neurol, 2004, 3, 46-53.
9.    Chapple, C., Khullar, V., et al. – The effects of antimuscarinic treatment in overactive bladder: An update of a systematic review and meta-analysis” Eur. Urol. 2008, 54, 543-562.
10.    Cardozo, L., et al – BJU Int. 2008, 102, 1120-1127.
11.    Karram, M., et al Urology 2009, 73, 14-18.
12.    Michel, M., deLa Rosette J., BJU Int. 2005, 96, 37-42.
13.    Alhasso AA, McKinlay J, Patrick K, Stewart L. Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18. CD003193.
14.    Herbison P, Hay-Smith J, Ellis G, Moore K. Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review. BMJ. 2003 Apr 19. 326(7394):841-4.
15.    Lepor H. A comparison of anticholinergic therapies in the treatment of overactive bladder. Rev Urol. 2001 Fall. 3(4):209.
16.    MacDiarmid SA. Overactive bladder: improving the efficacy of anticholinergics by dose escalation. Curr Urol Rep. 2003 Dec. 4(6):446-51.
17.    Nabi G, Cody JD, Ellis G, Herbison P, Hay-Smith J. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18. CD003781.
18.    Reynolds WS, McPheeters M, Blume J, Surawicz T, Worley K, Wang L, et al. Comparative Effectiveness of Anticholinergic Therapy for Overactive Bladder in Women: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2015 Jun. 125 (6):1423-32.
19.    Lee YS, Choo MS, Lee JY, et al. Symptom change after discontinuation of successful antimuscarinic treatment in patients with overactive bladder symptoms: a randomised, multicentre trial. Int J Clin Pract. 2011 Sep. 65(9):997-1004.
20.    Tapp AJ, Cardozo LD, Versi E, Cooper D. The treatment of detrusor instability in post-menopausal women with oxybutynin chloride: a double blind placebo controlled study. Br J Obstet Gynaecol. 1990 Jun. 97(6):521-6.
21.    Roberts RG, Garely AD, Bavendam T. Safety and tolerability of tolterodine for the treatment of overactive bladder in adults. Am J Manag Care. 2005 Jul. 11(4 Suppl):S158-62.
22.    Abrams P. Evidence for the efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder. Expert Opin Pharmacother. 2001 Oct. 2(10):1685-701.
23.    Kanofsky JA, Nitti VW. Tolterodine for treatment of overactive bladder. Urol Clin North Am. 2006 Nov. 33(4):447-53, viii.
24.    Diokno AC, Appell RA, Sand PK, Dmochowski RR, Gburek BM, Klimberg IW, et al. Prospective, randomized, double-blind study of the efficacy and tolerability of the extended-release formulations of oxybutynin and tolterodine for overactive bladder: results of the OPERA trial. Mayo Clin Proc. 2003 Jun. 78(6):687-95.
25.    Gupta SK, Sathyan G. Pharmacokinetics of an oral once-a-day controlled-release oxybutynin formulation compared with immediate-release oxybutynin. J Clin Pharmacol. 1999 Mar. 39(3):289-96.
26.    Zinner NR, Mattiasson A, Stanton SL. Efficacy, safety, and tolerability of extended-release once-daily tolterodine treatment for overactive bladder in older versus younger patients. J Am Geriatr Soc. 2002 May. 50(5):799-807.
27.    Burgio KL, Goode PS, Johnson TM, et al. Behavioral Versus Drug Treatment for Overactive Bladder in Men: The Male Overactive Bladder Treatment in Veterans (MOTIVE) Trial. J Am Geriatr Soc. 2011 Dec. 59(12):2209-16.
28.    Staskin DR. Trospium chloride: Distinct among other anticholinergic agents available for the treatment of overactive bladder. Urol Clin North Am. 2006 Nov. 33(4):465-73, viii.
29.    Zinner NR. Trospium chloride: an anticholinergic quaternary ammonium compound for the treatment of overactive bladder. Expert Opin Pharmacother. 2005 Jul. 6(8):1409-20.
30.    Brunton S, Kuritzky L. Recent developments in the management of overactive bladder: focus on the efficacy and tolerability of once daily solifenacin succinate 5 mg. Curr Med Res Opin. 2005 Jan. 21(1):71-80.
31.    Kelleher CJ, Cardozo L, Chapple CR, Haab F, Ridder AM. Improved quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin. BJU Int. 2005 Jan. 95(1):81-5.
32.    Maniscalco M, Singh-Franco D, Wolowich WR, Torres-Colón R. Solifenacin succinate for the treatment of symptoms of overactive bladder. Clin Ther. 2006 Sep. 28(9):1247-72.
33.    Wagg A, Wyndaele JJ, Sieber P. Efficacy and tolerability of solifenacin in elderly subjects with overactive bladder syndrome: a pooled analysis. Am J Geriatr Pharmacother. 2006 Mar. 4(1):14-24.
34.    Zinner N, Susset J, Gittelman M, Arguinzoniz M, Rekeda L, Haab F. Efficacy, tolerability and safety of darifenacin, an M(3) selective receptor antagonist: an investigation of warning time in patients with OAB. Int J Clin Pract. 2006 Jan. 60(1):119-26.
35.    Doheny K. FDA OKs First OTC Remedy for Overactive Bladder. Medscape Medical News. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/778226. January 25, 2013; Accessed: December 16, 2017.
36.    Herschorn S, Swift S, Guan Z, et al. Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of overactive bladder: a head-to-head placebo-controlled trial. BJU Int. 2010 Jan. 105(1):58-66.
37.    Cardozo L, Amarenco G, Pushkar D, Mikulas J, Drogendijk T, Wright M, et al. Severity of overactive bladder symptoms and response to dose escalation in a randomized, double-blind trial of solifenacin (SUNRISE). BJU Int. 2013 May. 111(5):804-10.
38.    Vouri SM, Kebodeaux CD, Stranges PM, Teshome BF. Adverse events and treatment discontinuations of antimuscarinics for the treatment of overactive bladder in older adults: A systematic review and meta-analysis. Arch Gerontol Geriatr. 2017 Mar – Apr. 69:77-96.
39.    Izett M, Zacche M, Thiagamoorthy G, Robinson D, Cardozo L. Current evidence and emerging drug therapies for overactive bladder. Minerva Ginecol. 2017 Jun. 69 (3):269-285.
40.    Myrbetriq (mirabegron) [package insert]. Northbrook, Il: Astellas Pharma. June 2012. Available at.
41.    Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a ß(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol. 2013 Feb. 63(2):296-305.
42.    Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: Results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol. November 2012.
43.    Chapple CR, Siddiqui E. Mirabegron for the treatment of overactive bladder: a review of efficacy, safety and tolerability with a focus on male, elderly and antimuscarinic poor-responder populations, and patients with OAB in Asia. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017 Feb. 10 (2):131-151.
44.    Abrams P, Kelleher C, Staskin D, Kay R, Martan A, Mincik I, et al. Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: exploratory responder analyses of efficacy and evaluation of patient-reported outcomes from a randomized, double-blind, factorial, dose-ranging, Phase II study (SYMPHONY). World J Urol. 2016 Aug 11.
45.    Drake MJ, Chapple C, Esen AA, Athanasiou S, Cambronero J, Mitcheson D, et al. Efficacy and Safety of Mirabegron Add-on Therapy to Solifenacin in Incontinent Overactive Bladder Patients with an Inadequate Response to Initial 4-Week Solifenacin Monotherapy: A Randomised Double-blind Multicentre Phase 3B Study (BESIDE). Eur Urol. 2016 Jul. 70 (1):136-45.
46.    Wada N, Iuchi H, Kita M, Hashizume K, Matsumoto S, Kakizaki H. Urodynamic Efficacy and Safety of Mirabegron Add-on Treatment with Tamsulosin for Japanese Male Patients with Overactive Bladder. Low Urin Tract Symptoms. 2016 Sep. 8 (3):171-6.
47.    Abrams P, Kelleher C, Staskin D, Kay R, Martan A, Mincik I, et al. Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: exploratory responder analyses of efficacy and evaluation of patient-reported outcomes from a randomized, double-blind, factorial, dose-ranging, Phase II study (SYMPHONY). World J Urol. 2016 Aug 11.