Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2019

Болест на Gaucher

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Радка Тинчева
Отделение по клинична генетика, Университетска детска болница „Проф. д-р Иван Митев“, гр. София


Лизозомните болести представляват хетерогенна група от около 50 заболявания, чиято причина е генетичен дефект в синтеза на лизозомни кисели хидролази и рецептори, активиращи мембранни протеини и транспортери. В резултат на този дефект в лизозомите се натрупва специфичен за всяка болест субстрат, което води до нарушение на клетъчната и тъканна функция[1].

Лизозомните ензими представляват гликопротеини, които се синтезират в грубия ендоплазматичен ретикулум и на ранния стадий от този синтез са неактивни. Свързването им с манозо-6 фосфата е задължително условие за влизането им в лизозомите и изпълнение на основната им функция – разграждане на определени субстрати (Фиг. 1)[12].

Фигура 1: Манозо-6-фосфат рецепторна система

  
Протичането на лизозомните болес­ти е прогресиращо с увреждане на много органи, като при една голяма част от тях се засяга централната нервна система. Класифицирането им най-често се прави в съответствие с натрупания субстрат – мукополизахаридози, олигозахаридози, сфинголипидози, ганглиозидози[15]. Диагнозата се поставя чрез ензимен или молекулярно-генетичен анализ. Като отделни заболявания лизозомните болести имат много ниска честота, но като група честотата им е 1 на 7000-8000 живородени. По-голямата част от тях се унаследяват автозомно-рецесивно.

Болестта на Gaucher е най-честата лизозомна болест на натрупването. Характеризира се с дефицит на лизозомния ензим глюкоцереброзидаза, който води до натрупване на глюкоцереброзид в макрофагите[7]. За първи път през 1882 г. френският студент по медицина Philippe C. E. Gaucher описва клиничната картина на заболяването с наличие на големи необикновени клетки и увеличена слезка при 32-годишна пациентка. Половин век по-късно е установено и естеството на натрупания в клетките материал – глюкоцереброзид, който представлява междинен продукт в синтеза и разграждането на ганглиозидите. Пред 1965 г. Patrick and Brady et al. доказват независимо един от друг, че първичният дефект при болестта на Gaucher е намалената активност на лизозомния ензим β-глюкоцереброзидаза.

Въпреки че е моногенно заболяване, фенотипната проява на болестта е изключително хетерогенна – от напълно асимптоматични форми, установими само с ензимен или ДНК анализ, до тежки летални форми, с проява в неонаталния период с фетален хидропс и ихтиоза.


Патофизиология

Ензимът β-глюкоцереброзидаза е лизозомен ензим, синтезиран в ендоплазматичния ретикулум. След N-свързано гликозилиране той се транспортира до апарата на Golgi, откъдето се пренася до лизозомите. Бета-глюкоцереброзидазата катализира разграждането на глюкоцереброзида, основен компонент на клетъчните мембрани, до глюкоза и церамид[4]. При дефицит на ензима този субстрат се натрупва основно в макрофагите, които променят своята форма – периферно разположено ядро с пенеста протоплазма т.нар. клетки на Gaucher.

Натоварените макрофаги се откриват в черния дроб, слезката, костния мозък и в по-малка степен в белия дроб. По тази причина тези органи са водещи в клиничната картина на заболяването.
Увеличени са също киселата фосфатаза, феритин-ангиотензин конвертиращият ензим, хексозаминидазата и лизозомната хидролазна хитотриозидаза.


Генетика

Болестта на Gaucher се унаследява автозомно-рецесивно. Генът, кодиращ ензима β-глюкоцереброзидаза и неговия хомоложен псевдоген, са локализирани на дългото рамо на първа хромозома 1q21.2[2]. Описани са над 300 мутации, missense, nonsense, инсерции или делеции, по-голямата част от които са точкови. Въпреки че наличието на мутация N370S е свързано с проява на лека адултна, неневронопатична форма на заболяването, фенотипната прогноза на базата на ДНК анализа е ограничена[3]. По същия начин хомозиготност на L444P мутацията, водеща до невронопатичния тип болест на Gaucher, може да доведе до заболяване с лека клинична картина и много ниска ензимна активност. След клонирането на глюкоцереброзидазния ген са установени над 300 мутации, което частично обяснява хетерогенната клинична картина. Заболяването е хетерогенно дори между пациенти с един и същ генотип, което показва участие и на други фактори в проявата на клиничната картина освен мутация в глюкоцереброзидазния ген[11].


Класификация

В зависимост от засягането или незасягането на централната нервна система са познати три основни фенотипа на заболяването – неневронопатична форма или болест на Gaucher тип I, остра, невронопатична форма, болест на Gaucher тип II и хронична невронопатична форма болест на Gaucher тип III[10].

Тип I или хроничната неневронопатична форма е панетническо заболяване с изключително висока честота между евреите Ешкенази – честота на хетерозиготните носители 1:17, честота на заболяването 1:850 при честота в общата популация 1:40 000[6]. Тип III преобладава сред населението в Азия и арабските страни, като тип IIIb, характеризиращ се с преобладаващо висцерално засягане, преобладава в Северна Швеция, а тип IIIc (много рядък вариант със засягане на сърдечните клапи) – сред палестинските араби (Табл. 1).


Основни клинични симптоми

Хематологични

Тромбоцитопенията е един от основните симптоми, причина и за първите прояви на заболяването – профузни епистаксиси, спонтанни кожни кръвоизливи, обилни метрорагии. В началото тя е резултат от хиперспленизма, в по-късните етапи от развитие на заболяването (особено след спленектомия) замяната на костния мозък с клетки на Gaucher е причината за цитопения, изразяваща се в лека анемия и склонност към бактериални инфекции[10].

Органомегалия

Спленомегалия се установява при всички случаи на заболяването – от най-леките до тези с екстремна органомегалия, при които тя заема цялата коремна кухина и ехографски се диагностицират нодули с екстрамедуларна хемопоеза. Увеличението на черния дроб е в по-малка степен, но се установява също при всички пациенти. Хепатомегалията е значима при спленектомирани пациенти[10].

Засягане на костите

Характеризира се с инфилтриране на костния мозък с клетки на Gaucher и нарушено моделиране на костта, водещо до остеопения, остеонекроза и аваскуларни инфарк­ти[13]. Костни болки се установяват при почти всички пациенти, но с различен интензитет – от хронични, водещи до постепенно инвалидизиране, до тежки болкови кризи, които не корелират с рентгенологичната находка. Наблюдават се патологични фрактури, аваскуларна некроза на феморалната шийка, както и вертебрална компресия със засягане на костния мозък[5]. Деформациите на дисталния фемур са под формата на т.нар. Ерленмайерови колби. При неадекватно лечение при децата се наблюдава значително изоставане в ръста и в пубертетното развитие.

Бял дроб

Засягането на белия дроб е една от редките, но изключително сериозни прояви при болестта на Gaucher. Може да бъде резултат от инфилтрацията му с клетки на Gaucher или с появата на ляво-десен шънт, вероятно като вторичен от увреждането на черния дроб[14].


Диагноза    

Класическият метод за диагноза на болестта на Gaucher беше откриване клетки на Gaucher в костния мозък, в чернодробна биопсия или в тъкан от слезка. Тези клетки обаче не са патогномонични за заболяването. Т.нар. „псевдо клетки на Gaucher” могат да бъдат открити при редица тежки хематологични заболявания – хронична гранулоцитна левкемия, лимфоми, мултиплена миелома. С въвеждане в практиката на ензимния и ДНК анализи този метод загуби своето значение[10].

Определяне активността на ензима глюкоцереброзидаза може да бъде направено в левкоцити от периферна кръв, урина или култивирани кожни фибробласти. Тя е между 10 и 30% от нормалната активност при пациенти с типична адултна форма. Предимството на ДНК анализа е, че кръвни проби може безпроблемно да се транспортират до референтни лаборатории. Откриването на определена мутация може в определени случаи да бъде прогностичен маркер.


Лечение

Преди ензимзаместващата терапия лечението на болестта на Gaucher е симптоматично. При ексцесивна спленомегалия и тежка цитопения спленектомията е единствената терапевтична възможност, която подобрява хематологичните показатели и качеството на живот на пациентите. Сега тя се прилага само при много тежки случаи и изискващи спешни мерки кръвозагуби. Лечение с аналгетици и имобилизиране при костните кризи, както и ортопедични процедури (ставно протезиране и стабилизиране на гръбначния стълб) са основните мерки спрямо костните проблеми.

Костно-мозъчната трансплантация има ефект при болестта на Gaucher поради произхода на макрофагите от хемопоетичните стволови клетки. Наблюдава се добър хематологичен и органен резултат на алогенната костно-мозъчна трансплантация при пациенти с тип I и тип III. При наличие обаче на ензимзаместваща терапия с много добър ефект и високия риск с тежки усложнения при костно-мозъчната трансплантация, тя не се препоръчва при пациенти с болест на Gaucher тип I[8]. Фактът, че болестта на Gaucher е моногенно заболяване, дава основание да се смята, че генната терапия би била успешна. Клиничните проучвания на вирусен трансфер на нормален глюкоцереброзидазен ген са в различен стадий до момента.


Терапевтични възможности

Ензимзаместващо лечение

Идеята за замяна на дефицитния лизозомен ензим с ензим с нормална активност е изказана за първи път през 1964 г. от De Duve. Първите опи­ти през 1970-те са обнадеждаващи и през 1991 г. е проведено първото клинично проучване за лечение на пациенти с болестта на Gaucher. Така това заболяване стана първата лизозомна болест, при която беше приложено ензимзаместващо лечение чрез парентерално внасяне на активен ензим с много добър терапевтичен ефект и незначителни странични действия[8]. Първият, получен от плацента ензим, е alglucerase (Ceredase), който по-късно беше заменен с рекомбинантна форма. За периода от 1990 г. до сега беше доказано, че лечението е безопасно, ефективно и добре се понася от пациентите[3]. Подобрението на хематологичните показатели и намаляване размера на слезката и черния дроб се наблюдават след 3 до 12 месеца от началото на лечението[6]. Обемът на слезката намалява средно с 20%, а на черния дроб – с 10% шест месеца след лечението[5]. Костният мозък и костите отговарят обикновено много по-бавно на лечението и максималният ефект се постига след години. Не са регистрирани сериозни странични ефекти при лечение с ензимзаместваща терапия. Около 13% от пациентите образуват IgG антитела, но анафилактичните реакции са изключително редки.

Субстратредуциращо лечение

Патофизиологията на лизозомните болести не е напълно изяснена. Без съмнение, абнормалното натрупване на неразграден субстрат в лизозомите, водещо до вторично нарушаване на биохимичните клетъчни процеси, е основният патогенетичен фактор. Известно е, че в макрофагите натрупаният субстрат води до повишаване на фагоцитната активност. Целта на субстратредуциращата терапия е да намали синтеза на субстрата и оттам и неговото натрупване в лизозомите. Miglustat е аминозахар, който инхибира решаващ етап в синтеза на гликосфинголипидите[9]. Той е първият орален субстратредуциращ препарат. Води до подобрение на хематологичните показатели и намаляване обема на черния дроб и слезката. Според приетия международен консенсус той се препоръчва за лечение на възрастни пациенти с болестта на Gaucher, при които не може да се прилага ензимзаместващо лечение поради сериозни алергични реакции или невъзможен парентерален достъп. За разлика от рекомбинантните ензими субстрат­редуциращите медикаменти са малки молекули, които могат да преминат кръвно-ликворната бариера. Досега обаче не е наблюдаван значителен ефект върху неврологичните симптоми при пациенти с болест на Gaucher тип II и III.

Фармакологичните чаперони

По-голямата част от мутациите в гена на глюкоцереброзидазата са missense мутации, които водят до намалена каталитична функция или стабилност на ензима. „Фармакологичните чаперони” са малки молекули, които се свързват с „нестабилните” протеини и подпомагат техните стабилност и функционална зрялост. Те се прилагат орално, преминават кръвно-ликворната ба­ри­ера и са сравнително евтини, за разлика от рекомбинантните ензими. Принципът им на действие се изразява в свързване с активната част на мутантния ензим, осигурявайки адекватен транспорт до лизозомите, където се възстановява ензимната активност[8].

Пълното разбиране на патогенезата на болестта на Gaucher ще позволи да се даде отговор на редица все още неясни симптоми на това заболяване. Това ще даде възможност за по-добър подход при лечението и проследяването както на Gaucher пациентите, така и на пациенти с други лизозомни болести на натрупването.
     
 
   
 
   
 
книгопис:
1.    Aerts J. M., C. Hollak, R. Boot and A. Groener, Biochemistry of glycosphingolipid storage disorders: implications for therapeutic intervention, Phil. Trans. R. Soc. Lond. B ,2003, 358, 905–914.
2.    Amaral О, A M Fortuna, L Lacerda, R Pinto, M C Sa Miranda, Molecular characterisation of type 1 Gaucher disease families and patients: intrafamilial heterogeneity at the clinical level J Med Genet 1994,31:401-404- тип1.
3.    Andersson H, Paige Kaplan, Katherine Kacena and John Yee, Eight-Year Clinical Outcomes of Long-Term Enzyme Replacement Ther 884 Children With Gaucher Disease Type 1, Pediatrics 2008;122;1182.
4.    Bareford L M., P. W. Swaan Endocytic mechanisms for targeted drug delivery Advanced Drug. Delivery Reviews 59 ,2007, 748–758.
5.    Bembi В, G Ciana, E Mengel, M R Terk, C Martini, R J Wenstrup, Bone complications in children with Gaucher disease, The British Journal of Radiology, 75 (Suppl. 1) 2002, A37–A43.
6.    Beutler E, A Kay, A Saven, P Garver, D Thurston, A Dawson and B Rosenbloom, Enzyme replacement therapy for Gaucher disease, Blood journal.hematology library.org by guest on May 4, 2012.
7.    Burrow TA, Sonya Barnes, Gregory A Grabowski, Prevalence and management of Gaucher disease Pediatric Health, Medicine and Therapeutics 2011:2 59–73.
8.    de Fost M, J.M.F.G. Aerts, C.E.M. Hollak, Gaucher disease: from fundamental research to effective therapeutic interventions. The nederlands Journal of Medicine, January 2003, vol.61, No1.
9.    Elstein D., Altoon Dweck, Drorit Attias, Irith Hadas-Halpern, Shoshana Zevin, Gheona Altarescu, Johannes F. M. G. Aerts, Sonja van Weely, Ari Zimran. Oral maintenance clinical trial with miglustat for type I Gaucher disease: switch from or combination with intravenous enzyme replacement Blood journal.hematology library.org by guest on May 4, 2012.
10.    Gregory M Pastores, Derralynn A Hughes, Gaucher Disease Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews™ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2011.
11.    Lee J Y, Beom Hee Lee, Gu-Hwan Kim, Chang-Woo Jung, Jin Lee, Jin-Ho Choi, Han-WookYoo, Clinical and genetic characteristics of Gaucher disease according to phenotypic subgroups Korean J Pediatr 2012;55(2):48-53.
12.    Parkinson-Lawrence, E. J., Shandala, T., Prodoehl, M., Plew, R., Borlace, G. N., & Brooks, D. A. Lysosomal Storage Disease: Revealing Lysosomal Function and Physiology. Physiology, 2010, 25(2), 102–115.
13.    Robertson P.L., Mario Maas, Jack Goldblatt. Semiquantitative Assessment of Skeletal Response to Enzyme. Replacement Therapy for Gaucher’s Disease Using the Bone Marrow Burden Score AJR:188, June 2007.
14.    Santamaria F., Giancarlo Parenti, Guido Guidi, Mirella Filocamo, Pietro Strisciuglio, Giacomo Grillo, Vincenzo Farina, Paola Sarnelli, Maria Grazia Rizzolo, Antonio Rotondo, Generoso Andria Pulmonary Manifestations of Gaucher Disease -An Increased Risk for L444P Homozygotes Am J Respir Crit Care Med 1998, Vol 157. pp 985–989.
15.    Vellodi A. Lysosomal storage disorders. British Journal of Haematology, 2005, 128, 413–431.