Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2019

Диабетна невропатия. Видове, симптоми, причини и лечение

виж като PDF
Текст A
д-р Барбара Вучкова, д-р Мария Димитрова
Отделение по нервни болести, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов”, гр. София


Захарният диабет (ЗД) е заболяване, което води до множество съдо­ви усложнения, които засягат малките съдове (микроваскуларни), големите съдове (макроваскуларни) или и двете. Диабетната невропатия (ДН) е хетерогенна група от неврологични увреждания с разнообразна клинична проява и представлява едно от най-честите хронични, микроваскуларни усложнения на захарния диабет.

Останалите хронични микроваскуларни усложнения на захарния диабет включват диабетната ретинопатия, нефропатия и ангиопатия.

Честотата е висока (54-59%) при пациентите със захарен диабет тип 1, които имат някаква форма на диабетна полиневропатия (ДН), както и при около 45% от пациентите с тип 2[3], като не се отчитат различия във вида на невропатията, предизвикана от двата типа. Освен това данните от Тhe Rochester Diabetic Neuropathy Study сочат, че 66% от пациентите с диабет тип 1 и 59% от тези с диабет тип 2 имат някаква форма на диабетна невропатия. И при двата типа диабет най-висока е честотата на развилата се хронична дистална сензомоторна полиневропатия.

Въпреки това повечето клинични случаи били асимптоматични, като се доказало засягането на периферните нерви благодарение на клиничното и електрофизиологично изследване[6]. В проучване на Picart[4] се установява, че при 7.5% от пациентите има развитие на невропатия още при диагностицирането на ЗД, а след 20 години от началото на болестния процес процентът е 50%. Захарният диабет е най-честата причина за поява на невропатия.


Клинична класификация

1. Симетрични форми на диабетна невропатия

  • Полиневропатия при нарушен глюкозен толеранс и хипергликемия.
  • Дистална селективно сетивна полиневропатия.
  • Хронична дистална симетрична сетивно-моторна полиневропатия.
  • Остра болезнена дистална невропатия с кахексия.
  • Симетрична моторна невропатия.
  • Инсулинов неврит.
  • Диабетна автономна невропатия.

2. Асиметрични форми на диабетна невропатия

  • Краниална невропатия.
  • Фокална невропатия на крайниците – компресивна/исхемична.
  • Диабетна полирадикулоневропатия – диабетна лумбо-сакрална радикулоплексусна невропатия, диабетна торакална радикулоневропатия, диабетна цервикална радикулоплексусна невропатия.

Етиологията е мултифакторна[15], свързана с лошия контрол и честите флуктуации на нивата на кръвната захар, тежестта и продължителността на диабета, ролята на хипоинсулинемията, дислипидемията, артериалната хипертония и други предразполагащи фактори като тютюнопушене, затлъстяване и кардиоваскуларни рискови фактори[1]. При различните субтипове на диабетна невропатия превалират различни патофизиологични механизми (Табл. 1)[6]. Патоморфологично за ДН е характерно комбинацията от аксонна дегенерация и сегментна демиелинизация, с многобройни регенериращи влакна[1].

Таблица 1: Патофизиологични механизми

Патофизиология на различните типове диабетна полиневропатия

Механизъм

Субтип полиневропатия

Метаболитно микроваскуларно хипоксичен

Автономна диабетна невропатия

Хронична дистална сензомоторна полиневропатия

Имуновъзпалителен

Диабетна полирадикулоневропатия

Краниална невропатия

Болезнена дистална невропатия с кахексия

Компресионен

Синдром на карпалния и кубиталния канал

Перонеална пареза

Усложнение на диабетната болест

Невропатия при кетоацидоза

Специфично лечение

Инсулинов неврит

Хиперинсулинова невропатия

    


Патогенеза

Патогенезата също е мултифакторна и включва съдов (исхемично-хипоксичен), метаболитен фактор[7], влиянието на оксидативния стрес и имунно-възпалителни процеси, водещи до нарушения в аксоналната транспортна система с последващи структурни промени в периферните нерви и прогресивна загуба на автономни и соматични нервни влакна.

Съдова теория

При съдовата теория (исхемично-хипок­сична) хипергликемията уврежда изборно клетки, които нямат възможност да контролират транс­мембранния транспорт на глюкоза (капилярните ендотелни клетки, невроните, Швановите клетки, клетките на бъбречния гломерул). По този начин при хипергликемични състояния настъпва повишена концентрация на вътреклетъчната глюкоза[1]. Съвместно с активиране на полиоловия път на разграждане на глюкозата, повишения оксидативен стрес и продукция на свободни радикали, редукцията на невротрофични растежни фактори водят до увреждане на съдовия ендотел на vasa nervorum. От своя страна, ендотелната дисфункция води до понижена продукция на NO и зависимата от ендотела релаксация на гладките мускули с последваща вазоконстрикция. Нарушават се антикоагулантните, противовъзпалителните и антиоксидантните функции. Повишеният кръвен вискозитет и развитието на микроангиопатия водят до ендоневрална исхемия с последваща дистална аксонна дегенерация[1].

Метаболитна теория

Метаболитната теория включва активиране на полиоловия път на разграждане на глюкозата. При хипергликемия излишната глюкоза се метаболизира от ензимите алдозоредуктаза и сорбитолдехидрогеназа до сорбитол и фруктоза[1]. Сорбитолът е електрически неутрален осмолит, който трудно преминава трансмембранно[8], натрупва се интрацелуларно, което води до повишаване на осмолалитета. Настъпва епи- и ендоневрален оток, ендоневрална хипоксия. Същевременно потиска захващането на мио­инозитола в периферните нерви и нарушава функциите на Nа+/K+ ATP. В аксона се натрупва Nа, което води до загуба на Nа канали, водещо до нарушаване на свързващите комплек­си между миелина и аксона в паранодалните области. Последващата паранодална демиелинизация и аксонната увреда водят до появата на невропатия[1]. Неензимното гликиране на невронните протеини и липидни молекули води до настъпване на клетъчна дисфункция, модифициране на ДНК и ядрените протеини[8]. Образуват се цитокини, изчерпва се инсулиноподобният растежен фактор, има смутена продукция и транспорт на нервния растежен фактор (NGF), с формирането в крайна сметка на реактивни кислородни частици. Оксидативният стрес предизвиква невроваскуларни дефекти, ендоневрална хипоксия и невронна дисфункция.

Имуномедиирана исхемична увреда

Имуномедиираната исхемична увреда[16], водеща до несистемен микроваскулит, е една от водещите причини за развитието на асиметричната проксимална невропатия, с данни за периваскулит и васкулит на малките епиневрални и периневрални кръвоносни съдове, с депозиране на ИгМ, комплемент, периваскуларна мононуклерна инфилтрация[1,5].

 
Клинична картина

Клиничната картина е различна при отделните форми на диабетната невропатия в зависимост от засягането на моторните, сетивни и автономни влакна на периферните нерви. Налице са позитивни и негативни симптоми. Сетивните разстройства се срещат в около 86% от бол­ните с диабетна полиневропатия, като обикновено заболяването дебютира с тях[1]. Могат да включват болка, хиперестезия, парестезии, нощна алодиния, засилващи се при допир и нощно време. Пациентите се оплакват от изтръпване, парене, боцкане, изгаряща болка и изстиване, предимно в дисталните части на долните крайници. При прогресиране на заболяването могат да се обхванат и проксималните части на долните крайници, дистални и проксимални части на горни крайници. При неврологичен преглед се открива дистална хипестезия за допир, болка и температура. Установяват се понижение или пълна загуба на вибрационния усет, нарушения на дискриминационната сетивност и ставно-мускулния усет, с поява на сетивна атаксия (псевдотабетичен тип) и нестабилна походка. Липсват Ахиловите и при по-тежките случаи и коленни сухожилни рефлекси. Засягането на усета за болка и температура преобладава и доминира над засягането на проприорецепцията. По този начин потиснатата протективна информация води до чести наранявания, инфекции, кожни язви, трофични и дегенеративни ставни изменения.

Двигателните нарушения са тежко усложнение, с дистална и проксимална амиотрофия и мускулна слабост. Могат да се съчетаят с невропатна болка в бедрата, кръста или глутеал­ната област. Оплакванията могат да варират от слабост при ставане от стола и увисване на стъпалата до диабетна параплегия.

Могат да се засегнат и краниалните нерви, с развитие на краниална невропатия, която е с честота 1%. Засяга предимно лицевия и очедвигателните нерви. При развитие на остра офталмоплегия се засяга по-често III-тият краниален нерв и с по-малка честота VI-тият от една и съща страна[9].

Засягането на автономните влакна е често усложнение, водещо до симпатикова и парасимпатикова денервация на различни органи.

Характерни са кардиоваскуларна, гастроинтестинална, генитоуринарна и терморегулаторна дисфункция. Сърдечно-съдовите нарушения се проявяват с ускорена сърдечна честота в покой[17], отсъствие на вариации в сърдечната честота при различни въздействия, ортостатична хипотония. Наблюдава се безболкови форми на миокардния инфаркт и синдром на внезапна нощна смърт (сърдечна аритмия).

Гастроинтестиналната невропатия се характеризира с гастропареза, забавена перисталтика и изпразване на хранопровода и стомаха.

Атонията на стомаха води до ретенция на стомашно съдържимо, гадене, оригване и бързо насищане. Характерна е и диабетната диария – профузна и предимно нощем[1].

Често диабетната полиневропатия се придружава от нарушения в инервацията на пикочния мехур под форма на диабетна цистопатия с атония на пикочния мехур, импотенция (засягаща 50% от мъжете), ретроградна еякулация с нарушение на болковата сетивност на тестисите.

Нарушенията на потната секреция и терморегулацията са ранна клинична проява. Пациентите трудно понасят висока температура, водеща до профузно изпотяване, особено нощем и по време на хранене.

При диабетната невропатия може да се наблюдава и абнормна зенична реакция.

Загубата на телесна маса е част от симптомите на дисталната невропатия със загуба на тегло, описана от Ellenberg през 1973 г. За разлика от останалите субтипове ДН, тя е обратима в рамките от седмици до месеци. Повечето описани клинични случаи са мъже (60-70-годишни), със загуба на телесна маса повече от 60%, симетрична сетивна невропатия и болезнени дизестезии[18].


Диагноза

При добре снета анамнеза с данни за захарен диабет, с данни за типа и давността, поставянето на диаг­нозата се улеснява и насочва към по-подробно клинично изследване и допълнителни методи и консултации. Електромиографията е задължителен елемент за поставянето на диагнозата и се е наложил като скринингов метод. Трябва да се изключат други причини за невропатия, като наследствени и придобити полиневропатии, интоксикации, дефицит на витамин В12, малигнени заболявания, амилоидоза, васкулити и др. Разработени са различни скали за клинична оценка на невропатията, предимно за изследване на функцията на дебелите миелинизирани нервни влакна[5]. Използваната скала (Utah Early Neuropathy Scale) е чувствителен клиничен метод, фокусиран върху сетивните симптоми и функцията на тънките миелинизирани и немиелинизирани нервни влакна[13].


Лечение

От основно значение е профилактиката за развитието на невропатиите и се свързва с интензивния контрол на кръвната захар и предот­вратяване на флуктуации към хипер- или хипогликемия. Добрият контрол намалява риска от развитие, но не може да предотврати развитието на полиневропатия. Данни от The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1995), проучване на 1 441 пациенти с инсулинозависим тип диабет в продължение на 6.5 години след осигуряване на стандартно инсулиново лечение или интензивно лечение, режим и контрол върху гликемията, сочат, че след 5 години има с 64% по-малко доказано засягане на периферната нервна система, 44% по-малко абнормно провеждане по соматичните влакна, доказано с електрофизиологични методи и 53% по-малко засягане на автономните нервни влакна в групата с интензивно лечение и контрол на гликемията[10]. Терапевтичният подход включва ограничаване до минимум на рисковите фактори, използване на антиоксиданти (алфа-липоева киселина), витаминотерапия (вит. B, C, E и А), както и комбинирани препарати, вазодилататори и антиагреганти. Патогенетичното лечение с инхибитори на алдозоредуктазата не дава убедителни резултати[1,11]. В проучване на Krentz и колектив при пациенти с ДН, на лечение с алдозоредуктазен инхибитор и плацебо за 52 седмици, не регистрират сигнификантна разлика в двете групи по отношение на електрофизиологичните, клинични и автономни симптоми[12]. Правени са различни проучвания за ефекта на рекомбинантния човешки нервен растежен фактор (rhNGF), които не дават убедителни резултати за ефекта му спрямо плацебо[6]. Болезнените форми на диабетната невропатия имат добро повлияване от антидепресанти, антиконвулсанти и обезболяващи кремове. Като първа линия медикаменти, използвани за лечение на невропатна болка, се прилагат Габапентин, Прегабалини, трициклични антидепресанти, инхибитори на обратния захват на серотонин-норадреналин. Втората линия медикаменти са опиоиди и локални средства (гелове и пластири). Трета линия лекарства са представени от силни опиоиди (морфин, оксикодон) и невротоксин (Botulinum toxin type A)[14]. От голямо значение при диабетиците е грижата за кожата, особено при загуба на чувствителността на долните крайници.

 

 

 
книгопис:
1.    Миланов И., Придобити невропатии; 2013
2.    American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
3.    James W. Russell, Diabetic neuropathies
4.    Picart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. Diabetes Care.
5.    Mamatha Pasnoor, Mazen Dimachkie, Patricia Kluding, Richard J. Barohn. Diabetic neuropathy part 1: overview and symmetric phenotypes.
6.    Jennifer A. Tracy, P. James, B. Dyck. The Spectrum of Diabetic Neuropathies.
7.    Tracy J.A, James P, Dyck B. Diabetic neuropathy. Textbook of peripheral neuropathy. Demos medical Publishing, 2012, 57-68.
8.    Llewelyn J.G, Tomlinson D.B, Thomas P.K. Diabetic neuropathies. Peripheral Neuropathy. Philadelphia Elsevier Inc.
9.    Аdams and Victor’s principles of neurology. Diabetic neuropathies
10.    The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med. 1995.
11.    Greene D.A, Arezzo J.C, Brown M.B, Zenarestat Study Group. Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction and morphometry in diabetic neuropathy. Neurology; 1999.
12.    Krentz AJ, Honigsberger L, Ellis SH, et al. A 12-month randomized controlled study of the aldose reductase inhibitor ponalrestat in patients with chronic symptomatic diabetic neuropathy. Diabet Med. 1992.
13.    Singleton JR, Bixby B, Russell JW, Feldman EL, Peltier A, Goldstein J, Howard J, Smith AG. The Utah Early Neuropathy Scale: a sensitive clinical scale for early sensory predominant neuropathy. Journal of the Peripheral Nervous System. 2008;13:218–227.
14.    Илиев Д, Димитрова М. Лечение на невропатна болка. Мединфо; 2019.
15.    Herskowitz S, Scelsa S.N, Schaumburg.H.H.Peripheral neuropathies in clinical practice. Oxford University Press,2010.
16.    Younger D.S, Rosoklija G, Hays A.P. Diabetic peripheral neuropathy: а clinicopathologic and immunohistochemical analysis of sural nerve biopsies. Muscle Nerve, 1996.
17.    Freeman R. Autonomic peripheral neuropathy. Textbook of peripheral neuropathy. Demos Medical Publishing, 2012.
18.    Ellenberg M. Diabetic neuropathic cachexia. Diabetes. 1974.