Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2019

Комбинирана антиагрегантна терапия след остър коронарен синдром

виж като PDF
Текст A
д-р Пламен Кръстев, дм
Кардиологична клиника, УМБАЛ „Св. Екатерина“, гр. София


Двойна антитромботична терапия (DAPT), която представлява комбинация от аспирин и тромбоцити P2Y12 инхибитор, е край­ъгълен камък на фармакологичното лечение, насочено към предотвратяване на тромботични усложнения при пациенти с прояви на исхемична болест на сърцето (ИБС)[1]. При пациентите с ИБС е необходимо лечение с DAPT непосредствено по време и след осъществяването на миокардна реваскуларизация (перкутанна коронарна интервенция [PCI] или оперативна реваскуларизация на миокарда [CABG], след остър коронарен синдром [ACS]) (Остър коронарен синдром без ST-сегмент елевация [NSTE-ACS] или ОМИ с ST-елевация [STEMI]), или за вторична превенция при клинични прояви с висок риск (напр. ИБС при пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда)[2-4].

Лекуващият лекар е изправен пред редица предизвикателства при вземане на решението от вида DAPT и определяне на оптималната продължителност на лечението за минимизиране на риска от исхемични сърдечно-съдови усложнения и преценка на рис­ка, свързан с възможността от последващо кървене[5]. Настоящите препоръки за клинична практика са написани под егидата на национални или международни дружества, като Американския колеж по кардиология (ACC), Американската сърдечна асоциация (AHA) и Европейското кардиологично дружество (ESC), за да предоставят на лекарите практически препоръки за най-добрите стратегии за лечение на пациенти с горе­описаните състояния. Както в САЩ, така и в Европа, DAPT е кратко споменавана в ръководството за лечение на пациенти с NSTE-ACS, STEMI или стабилна ИБС, както и тези, подложени на миокардна реваскуларизация. Съвсем наскоро са публикувани актуални препоръки за актуализиране на „Продължителност на DAPT при пациенти с исхемична болест на сърцето” (ACC/AHA), публикувани през 2016 г., и „DAPT в CAD” (ESC в сътрудничество с Европейс­ката асоциация по сърдечно-съдова хирургия), публикувана през 2017 г.[6,7].

Необходимостта от актуализиране на лечението с двойна антиагрегантна терапия е обосновано от голямото количество информация и данни от клинични проучвания, генерирани през последните години.

Тромбоцитите вземат важна и същест­вена роля в процеса на патологична тромбоза на кръвоносните съдове чрез тяхната способност да прилепват и агрегират към местата на нарушена структура на съдо­вия епител[8].

Неконтролираният процес на вътресъдова тромбоза води до оклузия на кръвоносните съдо­ве, транзиторна исхемия или инфарциране на тъканта, кръвоснабдявана от съответната артерия. Наличните до този момент анти­агрегантни или антитромботични медикаменти влияят на няколко етапа в процесите на агрегация, адхезия и активация на тромбоцитите, като по този начин намаляват рис­ка от артериална тромбоза, което обаче е свързано в различна степен от риск за кървене[9]. Продължителността на живота на тромбоцитите е около 10 дни. Те се образуват чрез фрагментация от мегакариоцитната цитоплазма. Ежедневно се образуват около 1010-1011 тромбоцити. Човешкият организъм има способността при повишени нужди от тези формени елементи да повиши тяхното производство с 10 пъти над нормата. В тромбоцитите се намират различни класове хемокини, растежни фактори и цитокини. Активните тромбоцити могат да синтезират простаноиди (в най-големи количества тромбоксан А2) от арахидонова киселина.

При нарушаване на целостта на ендотела на кръвоносния съд (по повърхността и в дълбочина) се появява колаген.

Това води до нарушаване на нормалните условия (когато целостта не е нарушена) предотвратява адхезията на тромбоцитите чрез производството на антитромботични субстанции – азо­тен оксид и простациклин. По този начин се осъществява адхезията на тромбоцитите към субендотелното пространство както директно, така и с помощта на фактора на von Willebrand с последваща активация на тромбоцитите.

При нарушена цялост на съдовата стена тромбоцитите се свързват с колагена с помощта на гликопротеинови рецептори. Следва дегранулация на тромбоцитите, освобождавайки аденозиндифосфат (АДФ) и много други субстанции, сред които тромбоксан А2, адреналин, серотонин и др. Освободеният АДФ се свързва с два типа рецептори – нискоафинитетни тип 2 пуринергични рецептори (Р2Y12) и високоафинитетни пуринергични рецептори (Р2Y1). Тиенопиридините блокират свързването на тип 2 пуринергичните рецептори и предотвратяват активацията на GPIIb/IIIa-рецепторния комплекс и последващата агрегация на тромбоцитите. GPIIb/IIIa-рецепторните антагонисти предотвратяват тромбоцитната агрегация чрез блокиране на свързването на GPIIb/IIIa рецептора с фибриногена, като по този начин инхибират фибриноген-тромбоцитното свързване[9].

Редица проучвания през последните години доказват, че при пациенти, преживели остър коронарен синдром (ОКС) – инфаркт на миокарда или нестабилна ангина, рискът от рецидив на сърдечно-съдови събития остава повишен за дълъг период от време. В ретроспективния национален регистър на Швеция, HELICON, включващ 97 254 пациенти, дехоспитализирани след остър миокарден инфаркт, последващата смъртност от сърдечно-съдовите случаи, миокарден инфаркт и/или мозъчен инсулт през следващата година е била 18.3%[10]. Електронната база данни CALIBER, включваща 15 070 високорискови пациенти, които са преживели миокарден инфаркт и са останали стабилни през следващата година, смъртността от фатални сърдечно-съдови случаи, инфаркт на миокарда или инсулт през следващите 3 години е 17.7%[11]. При анализ на редица регистри от европейските страни – Швеция (77 976 пациенти), Великобритания (7 238 пациенти), Франция (1 757 пациенти) и САЩ (53 909 пациенти), броят на смъртните случаи, които са свързани с миокарден инфаркт или мозъчен инсулт, продължава да нараства през следващите 3 години и през този период възлиза на 16.7-21.3%. Въз основа на това може да са направи заключението, че честотата на нежеланите събития и фаталните инциденти е значително висока през следващите 3 години. Анализирайки регистъра GRACE в продължение на 5 години, няма особени разлики в смъртността между пациентите с инфаркт на миокарда с ST-Т елевация, миокарден инфаркт без ST-Т елевация или нестабилна ангина (съответно 19, 22 и 18%)[12]. Прекратяването на двойната антиагрегантна терапия през първата година след преживян ОКС крие риск от множество неблагоприятни клинични последици (главно на базата на комбинацията от ацетилсалицилова киселина и тикагрелор, празугрел или клопидогрел). В допълнение, има доказателства, че удължаването на двойната антитромботична терапия в някои случаи може да донесе допълнителни ползи.

Най-честата причина за развитие на остър миокарден инфаркт с ST-T елевация е руптура и/или разязвяване на атеросклеротичната плака в коронарната артерия, в резултат на което се образува тромб. В този процес важна и съществена роля играят формените елементи на кръвта – тромбоцитите. Агрегиращите се тромбоцити участват в изграждането на сърцевината (ядрото) на нарастващата тромботична материя.

По време на острия коронарен синдром трите процеса (адхезия, активация и агрегация на тромбоцитите) се стимулират. Тромбоцитната активация играе ключова роля при острия коронарен синдром. С поставянето на диагнозата е необходимо антиагрегантното лечение да започне възможно най-бързо. Тромбоцитната активация не се влияе само от острата руптура на атеросклеротичната плака, но тя участва и като основен фактор за последващи атеротромботични събития и възпаление в артериалната стена и системната циркулация. Поради този факт е необходимо започване на антитромбоцитната терапия по време на острия инцидент и да се продължи след това. Три основни класове медикаменти осигуряват антиагрегантната терапия:

  • Aspirin – циклооксигеназна инхибиция.
  • Ticlopidin, Clopidogrel, Ticagrelor и Prasugrel – инхибиция на АДФ меди­ираната тромбоцитна агрегация.
  • Tirofiban, Eptifibatide, Abciximab – GPIIb/IIIa-инхибиция.

Двойната антиагрегантна терапия при остър коронарен синдром се състои от Aspirin (ацетилсалицилова киселина) 150-300 mg per os или 250-500 mg интравенозен bolus, с последващо лечение със 75(81)-100 mg дневно и Prasugrel 60 mg натоварваща доза, последвана от поддържаща доза от 10 mg дневно или Ticagrelor 180 mg натоварваща доза и поддържаща доза от 90 mg два пъти дневно[13]. Clopidogrel в натоварваща доза от 600 mg, последвана от поддържаща доза от 75 mg дневно, може да се използва като медикамент на първи избор, само когато другите антиагрегантни медикаменти са противопоказани или не са налични. Няколко анализа на клинични проучвания показват, че повишената поддържаща доза на Clopidogrel 2х75 mg дневно за 10-14 дни може да бъде ефективна при пациенти с преживян остър миокарден инфаркт с ST-T елевация. Prasugrel в сравнение с Clopidogrel (60 mg натоварваща доза и 10 mg поддържаща доза) е по-добър по показател редукция на комбинираните исхемични крайни точки и на тромбоза на стента при тези пациенти, без да повишава значимо риска от тежко кървене[14].

Въз основа на проведеното проучване PLATO, което включва голям брой пациенти с остър коронарен синдром с ST-T елевация и нестабилна ангина пекторис, при които е осъществена перкутанна коронарна интервенция, се наблюдава значителна полза от лечението с Ticagrelor в сравнение с лечението с Clopidogrel, при статистически сходен риск от кървене[15].

DAPT, съчетаваща аспирин и P2Y12 инхибитор (т.е. Prasugrel, Ticagrelor или Clopidogrel) се препоръчва при пациенти със STEMI, които са подложени на първична PCI (за срок до 12 мес.)[16,17]. Clopidogrel се препоръчва за 1 мес. при пациенти, лекувани с фибринолиза без последваща PCI[18,19]. При тези пациенти трябва да се има предвид увеличаване на продължителността на DAPT до 12 мес.

При пациенти, подложени на фибринолиза и последваща PCI, се препоръчва DAPT за 12 мес. Клопидогрел е P2Y12 инхибиторът на избор, който да бъде добавен и след фибринолиза. Мощните P2Y12 инхибитори не са достатъчно изследвани при пациенти, подложени на фибринолиза, а безопасността им (т.е. хеморагични усложнения) не е добре установена. Все пак, при пациенти, които са претърпели PCI след фибринолиза, след период на безопасност (приет като 48 часа), няма биологични основания да се счита, че мощните P2Y12 инхибитори биха добавили риск и не биха донесли полза спрямо клопидогрел, както е при първична PCI. Въпреки че при пациенти с висок хеморагичен риск не са правени специфични проучвания върху оптималната продължителност на DAPT, множество проучвания са показали, че съкращаването на DAPT до 6 мес., в сравнение с 12 или повече месеца, намалява риска от големи хеморагични усложнения, без това да е за сметка на видимо нарастване на исхемичните събития[20,21].

Две важни проучвания са показали полза в посока редукция на нефаталните исхемични събития при пациенти, получаващи DAPT за повече от 12 месеца[22,23]. Проучването DAPT Study включва само около 10% пациенти със STEMI и за момента няма информация дали в тази група пациенти има полза от прием на клопидогрел или прасугрел, удължен от 12 на 30 месеца. По тази причина не са възможни официални препоръки върху употребата на клопидогрел или прасугрел след първата година[23].

В съвременното проучване PEGASUS­-­TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Pla­cebo on a Background of Aspirin-Throm­bo­lysis in Myocardial Infarction 54) са изследвани две дози Ticagrelor (60 mg и 90 mg два пъти дневно) спрямо плацебо при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт преди 1-3 години и с високорискови характеристики; проучването е показало намаляване на MACE с 90 mg тикагрелор[22]. Не е настъпило понижение на общата смъртност, но има тенденция с гранична сигнификантност за намалена сърдечно-съдова смъртност (при обединяване на двете дози) съвместима с понижението на нефаталните събития[22]. Режимът с 60 mg (но не и с 90 mg) тикагрелор (плюс аспирин) освен това е намалил сигнификантно риска от инсулт в сравнение с монотерапията с аспирин. Терапията с Ticagrelor е била свързана със значимо повишаване на хеморагичния риск. Пациентите с предшестващ STEMI съставляват 50% от цялата популация на PEGASUS-TIMI 54, а подгруповият анализ е показал сравними резултати при пациенти с предшестващ STEMI и NSTEMI[22]. Съгласно получените данни, удължаването на DAPT над 1 година (до 3 години) с аспирин плюс Ticagrelor 60 mg два пъти дневно може да се обсъжда при пациенти, които са понесли DAPT без хеморагични усложнения и имат един допълнителен рисков фактор за исхемични събития. При пациенти с анамнеза за гастроинтестинална хеморагия се препоръчва стомашна протекция с PPI и тя е подходяща при пациенти с повече рискови фактори за хеморагия, като напреднала възраст, едновременна употреба на антикоагуланти, стероиди или нестероидни противовъзпалителни лекарства, включително висока доза аспирин, и инфекция с Helicobacter pylori[24–26].

В проучването ATLAS ACS 2–TIMI 51 (Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction 51) (n=15 526, 50% STEMI), ниска доза ривароксабан (2.5 mg два пъти дневно), в допълнение към аспирин плюс клопидогрел, е намалила съчетания първичен краен показател сърдечно-съдова смърт, MI или инсулт, но и общата смъртност при среден период на проследяване 13 месеца[27]. Стент тромбозата е намаляла с една трета. Все пак, това е било свързано с трикратно увеличение на несвързаните с CABG значими хеморагии и интракраниалните хеморагии. На базата на проучването ATLAS ACS 2–TIMI 51 при избрани пациенти с нисък хеморагичен риск, дозата от 2.5 mg ривароксабан може да се вземе предвид при пациенти, получаващи аспирин и клопидогрел след STEMI.

Въз основа на настоящите препоръки за лечение с двойна антиагрегантна терапия след миокарден инфаркт с ST-елевация, схематично могат да се изобразят по следния начин (Табл. 1).

Таблица 1:

Препоръки

Клас

Ниво

Показана е антитромбоцитна терапия с ниска доза аспирин (75-100 mg)

I

A

DAPT под формата на аспирин плюс тикагрелор или прасугрел (или клопидогрел, ако тикагрелор или прасугрел не са налични или са противопоказани) се препоръчва за 12 месеца след PCI, освен когато има противопоказания, като прекомерен хеморагичен риск.

I

A

При пациенти с висок риск от гастроинтестинална хеморагия в комбинация с DAPT се препоръчва PPI.

I

B

При пациенти с показание за перорална антикоагулация има показания към антитромбоцитната терапия да се добави антикоагулант.

I

C

При пациенти с висок риск от тежки хеморагични усложнения трябва да се има предвид спиране на терапията с P2Y12 инхибитор след 6 месеца.

IIa

B

При пациенти със STEMI, имплантация на стент и показания за перорална антикоагулация трябва да се има предвид тройна терапия за 1-6 месеца (в зависимост от баланса между изчисления риск от рекурентни коронарни събития и хеморагичния риск).

IIa

C

При пациенти, които не са били подложени на PCI, трябва да се вземе предвид DAPT за 12 месеца, освен когато има противопоказания, като прекомерен хеморагичен риск.

IIa

C

При пациенти с LV тромбоза трябва да бъде приложена антикоагулация за срок до 6 месеца, съобразно резултатите от контролната образна диагностика.

IIa

C

При пациенти с висок исхемичен риск, които са понесли DAPT без хеморагични усложнения, може да се има предвид лечение с DAPT под формата на тикагрелор 60 mg два пъти дневно на фона на аспирин за повече от 12 месеца и до 3 години.

IIb

B

При пациенти с нисък хеморагичен риск, които получават аспирин и клопидогрел, може да се има предвид ниска доза ривароксабан (2.5 mg два пъти дневно).

IIb

B

Употребата на тикагрелор или прасугрел не се препоръчва като част от тройната антитромбозна терапия с аспирин и перорална антикоагулация.

III

C

 

 
 

 
  
книгопис:
1.    Angiolillo DJ. The evolution of antiplatelet therapy in the treatment of acute coronary syndromes. Drugs 2012;72:2087–116.
2.    Franchi F, Angiolillo DJ. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol 2015;12:30–47.
3.    Franchi F, Rollini F, Angiolillo DJ. Antithrombotic therapy for patients with STEMI undergoing primary PCI. Nat Rev Cardiol 2017;14: 361–79.
4.     Moon JY, Franchi F, Rollini F, Angiolillo DJ. Evolution of coronary stent technology and implications for duration of dual antiplatelet therapy. Prog Cardiovasc Dis 2018;60:478–90.
5.    Moon JY, Franchi F, Rollini F, Angiolillo DJ. The quest for safer antithrombotic treatment regimens in patients with coronary artery disease: new strategies and paradigm shifts. Expert Rev Hematol 2018;11:5–12.
6.    Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/ AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2016;68:1082–115.
7.    Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2018;39:213–60.
8.    Knoll M., R. Sullivan. Mechanism of antiplatelet activation. Thrombosis and Hemorrhage, 1998, 261-291.
9.    Sharis P., C. Cannon, J. Loscalzo. The antiplatelet effects of ticlopidine and clopidogrel. Annals of Internal Medicine, 1998; 129:394-405.
10.    Jernberg T, Hjelm H, Hasvold P et al. Continued high CVD risk in myocardial infarction survivors: comparison of risk first and second year after MI -results from a Swedish nationwide study. Eur Heart J, 2014, 35(suppl. 1): 363.
11.    Rapsomaniki E, Stogiannis D, Emmas C et al, on behalf of PEGASUS-TIMI-54. Health outcomes in patients with stable coronary artery disease following myocardial infarction; construction of a PEGASUS-TIMI-54 like population in UK linked electronic health records. Eur Heart J, 2014, 35(suppl. 1): 363.
12.    Fox KAA, Carruthers KF, Dunbar DR et al. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study). Eur Heart J, 2010, 31: 27552764.
13.    Ibanez B., St. James, St.Agewall, M. Antunes et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) 2017 European Heart Journal, Volume 39, Issue 2.
14.    Montalescot G, S. Wiviott, E. Braunwald et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet; 373(9665):723-31.
15.    Cannon C., R. Harrington, S. James et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet; 375(9711):283-93.
16.    Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357(20):2001–2015.
17.    Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361(11):1045–1057.
18.    Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366(9497):1607–1621.
19.    Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352(12):1179–1189.
20.    Valgimigli M, Ariotti S, Costa F. Duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: will we ever reach a consensus? Eur Heart J 2015;36(20):1219–1222.
21.    Costa F, Tijssen JG, Ariotti S, et al. Incremental value of the CRUSADE, ACUITY, and HAS-BLED risk scores for the prediction of hemorrhagic events after coronary stent implantation in patients undergoing long or short duration of dual antiplatelet therapy. J Am Heart Assoc 2015;4(12):e002524.
22.    Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al.Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372(19):1791–1800.
23.    Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014;371(23):2155–2166.
24.    Agewall S, Cattaneo M, Collet JP, et al. Expert position paper on the use of proton pump inhibitors in patients with cardiovascular disease and antithrombotic therapy. Eur Heart J 2013;34(23):1708–1713,1713a–1713b.
25.    Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363(20):1909–1917.
26.    Gargiulo G, Costa F, Ariotti S, et al. Impact of proton pump inhibitors on clinical outcomes in patients treated with a 6-or 24-month dual-antiplatelet therapy duration: Insights from the PROlonging Dual-antiplatelet treatment after Grading stent-induced Intimal hyperplasia studY trial. Am Heart J 2016;174:95–102.
27.    Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366(1):9–19.

Препоръки

Клас

Ниво

Показана е антитромбоцитна терапия с ниска доза аспирин (75-100 mg)

I

A

DAPT под формата на аспирин плюс тикагрелор или прасугрел (или клопидогрел, ако тикагрелор или прасугрел не са налични или са противопоказани) се препоръчва за 12 месеца след PCI, освен когато има противопоказания, като прекомерен хеморагичен риск.

I

A

При пациенти с висок риск от гастроинтестинална хеморагия в комбинация с DAPT се препоръчва PPI.

I

B

При пациенти с показание за перорална антикоагулация има показания към антитромбоцитната терапия да се добави антикоагулант.

I

C

При пациенти с висок риск от тежки хеморагични усложнения трябва да се има предвид спиране на терапията с P2Y12 инхибитор след 6 месеца.

IIa

B

При пациенти със STEMI, имплантация на стент и показания за перорална антикоагулация трябва да се има предвид тройна терапия за 1-6 месеца (в зависимост от баланса между изчисления риск от рекурентни коронарни събития и хеморагичния риск).

IIa

C

При пациенти, които не са били подложени на PCI, трябва да се вземе предвид DAPT за 12 месеца, освен когато има противопоказания, като прекомерен хеморагичен риск.

IIa

C

При пациенти с LV тромбоза трябва да бъде приложена антикоагулация за срок до 6 месеца, съобразно резултатите от контролната образна диагностика.

IIa

C

При пациенти с висок исхемичен риск, които са понесли DAPT без хеморагични усложнения, може да се има предвид лечение с DAPT под формата на тикагрелор 60 mg два пъти дневно на фона на аспирин за повече от 12 месеца и до 3 години.

IIb

B

При пациенти с нисък хеморагичен риск, които получават аспирин и клопидогрел, може да се има предвид ниска доза ривароксабан (2.5 mg два пъти дневно).

IIb

B

Употребата на тикагрелор или прасугрел не се препоръчва като част от тройната антитромбозна терапия с аспирин и перорална антикоагулация.

III

C