Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2019

Метаболитни промени и цитокини при неалкохолната стеатозна болест

виж като PDF
Текст A
д-р Вера Карамфилова
Клиника по ендокринология, УМБАЛ "Александровска", Катедра по вът­решни болести, Медицински факултет, МУ-София


Неалкохолната стеатозна болест (НАСБ) е най-честото черно­дробно заболяване в световен мащаб, като честотата й нараства успоредно с увеличаването на затлъстяването и метаболитния синдром (МС)[1]. Включва широк спектър от различни по тежест чернодробни промени: неалкохолна стеатоза, неалкохолен стеатозен хепатит (НАСХ) със или без фиброза, цироза и хепатоцелуларен карцином, както и редица метаболитни отклонения като МС, захарен диабет тип 2 (ЗД2) и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ).

Честотата на НАСБ е между 20-40% от възрастното население в западния свят и между 10-20% в азиатските държави, като тенденцията е този процент да нараства в световен мащаб. Лицата с НАСБ са с намалена преживяемост, като повишената смъртност е свързана както с усложненията на чернодробната цироза и хепатоцелуларния карцином, така и със ССЗ[2,3].

Клиничната изява, тежестта и естествената еволюция на НАСБ са различни и зависят от редица фактори от околната среда и генетичната предиспозиция (Фиг. 1). НАСБ се счита за чернодробна изява на МС, като инсулиновата резистентност играе централна роля в патогенезата и на двете заболявания.

Фигура 1: Основни фактори за развитие на НАСБ

 
Метаболитните рискови фактори за НАСБ включват компонентите на МС[4]:

  • Централен тип затлъстяване (обиколка на талия ≥94 cm за мъже, ≥80 cm за жени от европеидната раса).
  • Глюкоза на гладно ≥5.6 mmol/l или лечение за ЗД2.
  • Триглицериди >1.7 mmol/l.
  • HDL холестерол <1.30 mmol/l за жените и <1.03 mmol/l за мъжете.
  • Артериално налягане ≥135/80 mmHg или лечение за артериална хипертония.

Приблизително около 90% от пациентите с НАСБ имат повече от един компонент на МС и около 33% са с пълната му изява[5].

От друга страна, НАСБ обхваща 57% от пациентите с наднормено тегло и до 98% от пациентите със затлъстяване[6]. Обиколката на талията, като маркер за висцерално затлъстяване, е независим рисков фактор, който свързва НАСБ с МС[7]. Висцералната мастна тъкан произвежда свободни мастни киселини (СМК) и адипокини, които са тясно свързани с патогенезата на НАСБ. Секрецията на адипокини от хипертрофиралите адипоцити подпомага акумулирането на макрофаги в мастната тъкан. Те, от своя страна, произвеждат цитокини с последващо нискостепенно възпаление, което усилва ИР. Връзката между НАСБ и ИР е описана за първи път чрез двустъпковата хипотеза „two hit hypothesis”[8]. В нея „първият удар“ е повишеното натрупване на три­глицериди в резултат на инсулиновата резистентност и повишеното постъпване на СМК в черния дроб, което се последва от „втория удар“, а именно оксидативния стрес в черния дроб в резултат на повишената липидна пероксидация. Тези два процеса неизбежно водят до хепатоцелуларно увреждане, възпаление и фиброза и потенциална прогресия на черно­дробното увреждане. В последствие тази теория се доразви, като се възприе хипотезата за „multiple parallel hits”, при която в чернодробното възпаление се въвличат редица други фактори като цитокини и адипокини от екстрахепатални тъкани (като чревния тракт и мастната тъкан)[9].

Затлъстяването заема централно място както в началните процеси, водещи до обикновена стеатоза, така и в по-късните етапи на прогресия до НАСХ, цироза и ХЦК. Когато капацитетът на мастната тъкан за съхранение на излишната енергия се понижи, както е при затлъстяване или състояния, при които няма мастна тъкан (липодистрофия), функцията на адипоцитите се поема от чернодробните клетки. Хепатоцитите складират излишните мазнини главно под формата на триглицериди, което води до развитие на чернодробна стеатоза. Наличието на излишък от циркулиращи СМК в резултат на ускорена липолиза и намаленото им отлагане в подкожната мастна тъкан може да доведе до ектопично натрупване на мазнини не само в черния дроб, но и в скелетната мускулатура с развитие на мултиорганна ИР[10]. Основният субстрат за чернодробните триглицериди се получава главно от хранителния прием (приблизително 15%), липолизата на мастната тъкан (приблизително 60%) и от de novo липогенеза в хепатоцитите от други източници, най-вече въглехидрати (приблизително 25%)[11].

Липотоксичността и глюкотоксичността са два процеса, стартиращи в хепатоцитите в условията на повишени нива както на липидите, така и на въглехидратите и заемат централна роля не само в развитието на обикновената стеатоза, но и в по-късната  прогресия до НАСХ.

Патофизиологичните механизми, свързващи глюко- и липотоксичността с НАСБ включват увреждане на митохондриите, стрес на ендоплазматичния ретикулум, както и оксидативен стрес. Нещо повече, освобождаването на СМК от дисфункционални и инсулин-резистентни адипоцити води до липотоксичност, индуцирана от ектопичното натрупване на токсични метаболити, в резултат на активиране на редица възпалителни пътища, клетъчна дисфункция и липоапоптоза.

Липсата на хепатоцитен потенциал за освобождаване на излишните СМК води до липоапоптоза, което е съществена характеристика на НАСХ[12].

В бялата мастна тъкан се произвеждат повече от 50 цитокина, както и други молекули с ендокринно, паракринно и автокринно действие, участващи в редица физиологични процеси, в това число възпаление, имунни реакции, атеросклеротични процеси, инсулинова чувствителност и др. Проучванията показват, че адипокините са тясно свързани с развитието на чернодробната стеатоза и нейната прогресия до НАСХ и цироза. Редица адипокини и цитокини са въвлечени в патогенезата на НАСБ, включително адипонектин, лептин, резистин, висфатин, тумор некротизиращ фактор–α (TNF-α), интерлевкин (IL)-6 и др.[13].

Адипонектинът основно се синтезира в мастната тъкан, като участва активно в глюкозния и липидния метаболизъм. Той модулира функцията на инсулиновия рецептор, както и метаболизма на СМК в хепатоцитите, като циркулиращите му нива са отрицателно свързани с ИР, ЗД2 и дислипидемията[14]. Адипонектинът се счита за биомаркер, свързан с прогресията на НАСБ до НАСХ, нещо повече, серумните му нива са значително по-ниски при пациенти с НАСБ в сравнение с пациенти с други хронични чернодробни заболявания[15]. Хипоадипонектинемията при НАСБ е част от метаболитните нарушения, свързани с МС, с установена сигнификантна връзка между понижените нива на адипонектина и мастното съдържание в черния дроб. Антиинфламаторното действие на адипонектина е една от основните му функции, което е свързано с влиянието му върху продукцията на проинфламаторни цитокини като TNF-α и IL-6. Неговият антистеатозен ефект се дължи основно на благоприятното му влияние върху липидния и въглехидратния метаболизъм, в това число на повишеното окисление на СМК, понижената глюконеогенеза и инфлукса на СМК, както и понижение на de novo липогенезата в черния дроб. По този начин адипонектинът протектира хепатоцитите от апоптоза, което е от ключово значение за НАСБ.

Лептинът е пептиден хормон, експресиран главно от мастната тъкан, но също така и от скелетната мускулатура, стомаха, плацентата и яйчниците. Неговата основна роля е свързана с регулиране на енергийната хомеостаза и метаболизма, както и репродуктивната и невроендокринната функция[16]. Секрецията на лептин е пропорционална на мастната тъкан, като една от основните му функции е свързана с антиобезни сигнали чрез активиране на определени отдели от хипоталамуса. Той намалява приема на храна и повишава енергийния разход, като регулира симпатикусовия тонус в условията на енергиен ексцес, индуцирайки редица анорексигенни фактори[17]. Серумните нива на лептина са значително увеличени при обезни пациенти с НАСБ, което е свързано с резистентност към неговото действие. Лептинът допринася за развитието на ИР чрез дефосфорилиране на инсулин-рецепторния субстрат (IRS)-1 и намаляване на индуцираната от глюконеогенезата чернодробна стеатоза. Нещо повече, лептинът има и проинфламаторно действие, като е способен да повиши секрецията на TNF-α, IL-6 и IL-12, с последващо усилване на възпалението и развитие на черно­дробна фиброза[18]. Съотношението лептин/адипонектин е предложено като потенциален сурогатен биомаркер, много по-информативен в сравнение със самостоятелното им измерване в диагностиката на ССЗ и за появата на МС[19].

TNF-α е основен цитокин, който се характеризира с метаболитно, инфламаторно, пролиферативно и некротично действие с висока експресия в мастната тъкан и черния дроб, което го прави основен играч в развитието на НАСБ[20]. TNF-α се произвежда от макрофагите в мастната тъкан, хепатоцитите и Купферовите клетки като медиира ИР чрез влияние върху IRS-1 и инсулин-рецепторната киназа. Тези процеси са свързани с нарушение на инсулиновия сигнал и повишаване на периферната липолиза, които водят до каскада от патологични реакции като възпаление, некроза, апоптоза и фиброза.

IL-6 е проинфламаторен цитокин, секретиран от адипоцитите, имунните и ендотелните клетки. Циркулиращите нива на IL-6 са повишени при затлъстяване и ИР, като се счита за предиктивен фактор за развитие на ЗД2[21]. Нивата му са повишени при пациенти с НАСБ, като се асоциира с тежестта на хистологичните промени. IL-6 се определя като полезен, неинвазивен биомаркер за разграничаване на НАСХ от обикновената стеатоза[22].


Чревна дисбиоза

Чревният микробиот е интегрирана екосистема, която съдържа над 1013-1014 микробни клетки (10 пъти повече от клетките в човешкото тяло), характерни за четири главни типа бактерии – Firmicutes (65%), Bacteroidetes (16%), Proteobacteria (9%) и Actinobacteria (5%). Общият геном на чревния микробиот, наречен микробиом, съдържа над 100 пъти повече гени в сравнение с човешкия геном[23]. През последните години все по-голямо внимание се обръща на влиянието на чревно-чернодробната ос, като част от патогенетичните компоненти, които участват в затлъстяването, ИР и други метаболитни рискови фактори. В тази връзка се подчертава и значението на повишената консумация на обезогенни храни и по-специално на фруктоза и мазнини, които могат да доведат до дисбаланс в чревния микробиот и да нарушат чревната бариера с развитие на метаболитна ендотоксинемия и субклинично възпаление[24]. Чревният микробиот участва в развитието и прогресията на НАСБ чрез няколко механизма:

  • Чрез повишаване на чревния пермеабилитет и развитие на ендотоксинемия.
  • Повишено енергийно съдържание и покачване на теглото.
  • Причиняване на холинов дефицит и понижена секреция на VLDL.
  • Производство на ендогенен етанол.
  • Понижаване на вторичното производство на жлъчни киселини с повишаване концентрацията на първичните жлъчни киселини, които повлияват емулгирането, храносмилането и абсорбцията на липидите от храната[25].

При затлъстяване настъпват редица промени в разпределението на чревния микробиот в сравнение с индивидите с нормално телесно тегло.

Обезогенната диета променя съотношението между Грам-позитивните и Грам-негативните бактерии, в резултат на което се повишава синтезът на липополизахаридите с висока чернодробна експозиция на ендотоксини през порталната вена с последващо чернодробно възпаление[26].

В рамките на този метаболитен контекст затлъстелите пациенти имат повишена способност да получават повече енергия от храната. Това става възможно чрез ензимите на бактериите, които могат да извличат калориите от иначе несмилаеми полизахариди, приети с храната.

Чревните бактерии потискат синтезата и секрецията на тънкочревния адипоцитен фактор, което води до активиране на липопротеинлипазата и повишаване натрупването на триглицериди в хепатоцитите[27].

В заключение, неалкохолната стеатозна болест е най-честото черно­дробно заболяване, като прогресията от обикновена стеатоза до стеатохепатит и цироза представлява сериозен здравен проблем, засягащ голяма част от човечеството. Най-важната черта на НАСБ е връзката  с метаболитния синдром, с ключов патогенетичен механизъм инсулиновата резистентност.

Превенцията на затлъстяването и МС са основна предпоставка за предотвратяване на развитието и усложненията на НАСБ.

  
 

 
  
книгопис:
1.    European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO), 2016. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology, 64, 1388-402., 2016.
2.    Masarone M, Federico A, Abenavoli L, Loguercio C, Persico M. Non alcoholic fatty liver: epidemiology and natural history. Rev Recent Clin Trials 2014; 9: 126-133 [PMID: 25514916 DOI: 10.217 4/1574887109666141216111143].
3.    Sayiner M, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clin Liver Dis 2016; 20: 205-214 [PMID: 27063264 DOI: 10.1016/j.cld.2015.10.001].
4.    Alberti, K.G., et al, 2009. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation, 120, 1640-5.
5.    Masarone M, Federico A, Abenavoli L, Loguercio C, Persico M. Non alcoholic fatty liver: epidemiology and natural history. Rev Recent Clin Trials 2014; 9: 126-133 [PMID: 25514916 DOI: 10.217 4/1574887109666141216111143.
6.    Almeda-Valdes P, Aguilar-Olivos N, Uribe M, Méndez-Sánchez N. Common features of the metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Rev Recent Clin Trials 2014; 9: 148-158 [PMID: 25514910 DOI: 10.2174/1574887109666141216103908].
7.    Bugianesi E, McCullough AJ, Marchesini G. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology 2005; 42: 987-1000 [PMID: 16250043 DOI: 10.1002/hep.20920].
8.    Day, C.P.; James, O.F. Steatohepatitis: A tale of two “hits”? Gastroenterology 1998, 114, 842–845. [CrossRef].
9.    Tilg, H.; Moschen, A.R. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: The multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010, 52, 1836–1846. [CrossRef] [PubMed].
10.    Polyzos, S.A., Kountouras, J., and Mantzoros, C.S. Adipose tissue, obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Minerva Endocrinol. 2017; 42: 92–108.
11.    Donnelly, K.L., Smith, C.I., Schwarzenberg, S.J., Jessurun, J., Boldt, M.D., and Parks, E.J. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest. 2005; 115: 1343–1351.
12.    Mendez-Sanchez, N., Cruz-Ramon, V.C., Ramirez-Perez, O.L., Hwang, J.P., Barranco-Fragoso, B., and Cordova-Gallardo, J. New aspects of lipotoxicity in nonalcoholic steatohepatitis. Int J Mol Sci. 2018; 13:19(7). pii: E2034. doi: 10.3390/ijms19072034.
13.    Armutcu F, Akyol S, Ucar F, Erdogan S, Akyol O. Markers in nonalcoholic steatohepatitis. Adv Clin Chem 2013;61:67-125.
14.    Bełtowski J. Adiponectin and resistin – new hormones of white adipose tissue. Med Sci Monit 2003;9:RA55-61. 57.
15.     Polyzos SA, Toulis KA, Goulis DG, Zavos C, Kountouras J. Serum total adiponectin in nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Metabolism 2011;60:313-26.
16.    Coppari R, Bjørbæk C. Leptin revisited: its mechanism of action and potential for treating diabetes. Nat Rev Drug Discov 2012; 11: 692-708 [PMID: 22935803 DOI: 10.1038/nrd3757].
17.    Meek TH, Morton GJ. The role of leptin in diabetes: metabolic effects. Diabetologia 2016; 59: 928-932 [PMID: 26969486 DOI: 10.1007/s00125-016-3898-3].
18.    Polyzos SA, Aronis KN, Kountouras J, Raptis DD, Vasiloglou MF, Mantzoros CS. Circulating leptin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2016; 59: 30-43 [PMID: 26407715 DOI: 10.1007/s00125-015-3769-3].
19.    López-Jaramillo P, Gómez-Arbeláez D, López-López J, LópezLópez C, Martínez-Ortega J, Gómez-Rodríguez A, Triana-Cubillos S. The role of leptin/adiponectin ratio in metabolic syndrome and diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig 2014; 18: 37-45 [PMID: 25389999 DOI: 10.1515/hmbci-2013-0053].
20.    Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P, Santorelli G, Branchi A, Taioli E, Fiorelli G, Fargion S. Tumor necrosis factor alpha promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 122: 274-280 [PMID: 11832442 DOI: 10.1053/gast.2002.31065].
21.    Wolf J, Rose-John S, Garbers C. Interleukin-6 and its receptors: a highly regulated and dynamic system. Cytokine 2014; 70: 11-20 [PMID: 24986424 DOI: 10.1016/j.cyto.2014.05.024].
22.    Grigorescu M, Crisan D, Radu C, Grigorescu MD, Sparchez Z, Serban A. A novel pathophysiological-based panel of biomarkers for the diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis. J Physiol Pharmacol 2012; 63: 347-353 [PMID: 23070083].
23.    Abdou RM, Zhu L, Baker RD, Baker SS. Gut Microbiota of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Dig Dis Sci 2016; 61: 1268-1281 [PMID: 26898658 DOI: 10.1007/s10620-016-4045-1].
24.    Machado MV, Cortez-Pinto H. Diet, Microbiota, Obesity, and NAFLD: A Dangerous Quartet. Int J Mol Sci 2016; 17: 481 [PMID: 27043550 DOI: 10.3390/ijms17040481].
25.    Abdou RM, Zhu L, Baker RD, Baker SS. Gut Microbiota of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Dig Dis Sci 2016; 61: 1268-1281 [PMID: 26898658 DOI: 10.1007/s10620-016-4045-1].
26.    Croci I, Byrne NM, Choquette S, Hills AP, Chachay VS, Clouston AD, O’Moore-Sullivan TM, Macdonald GA, Prins JB, Hickman IJ. Whole-body substrate metabolism is associated with disease severity in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2013; 62: 1625-1633 [PMID: 23077135 DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302789].
27.    Wieland A, Frank DN, Harnke B, Bambha K. Systematic review: microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1051-1063 [PMID: 26304302 DOI: 10.1111/apt.13376].