Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2019

Първичен хиперпаратиреоидизъм

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Русанка Ковачева, дм
Катедра по ендокринология, Факултет по медицина, МУ-София


Първичният хиперпаратиреоидизъм (ПХПТ) e ендокринно нарушение, което се характеризира с повишено серумно ниво на калций, понижено ниво на неорганични фосфати и неадекватно висок на нивото на калция паратхормон (ПТХ). Засяга по-често жени, като отношението между двата пола е 3:1. Зачестява с напредване на възрастта, с пик през 5-6-то десетилетие. ю

Най-честата причина за ПХПТ е единичен доброкачествен паратиреоиден аденом (80-90% от случаите). По-рядко се среща засягане на повече от една паратиреоидна жлеза (ПТЖ) – хиперплазия или множествени аденоми, което е характерно за фамилните форми на ПХПТ (10% от случаите). Паратиреоидният карцином е отговорен за по-малко от 1% от всички случаи на ПХПТ.

Фамилният ПХПТ е част от различни синдроми, в това число множествена ендокринна неоплазия (МEN) тип 1, MEN тип 2A, хиперпаратиреоидизъм с тумори на челюстта (HPT-JT синдром), фамилен изолиран хиперпаратиреоидизъм (ФИХПТ), фамилна хипокалциурична хиперкалциемия (ФХХ), тежък неонатален хиперпаратиреоидизъм.

При повечето пациенти заболяването протича спорадично, без фамилна обремененост за ПХПТ или други ендокринни заболявания. Познати са малко рискови фактори, като външно облъчване в шийната област, особено в детската възраст. Паратиреоидните тумори възникват в резултат на генетични дефекти на различни растежни фактори, протоонкогени или тумор супресорни гени.

ПХПТ се развива в резултат на автономно разрастване на ПТЖ, което води до повишена секреция на ПТХ, или вследствие на клетъчна пролиферация при нормална секреция. При паратиреоидния аденом, паратиреоидните клетки показват по-малка чувствителност към инхибиращото действие на калция с последващо развитие на хиперкалциемия, за разлика от хиперплазиралите ПТЖ, където увеличеният брой паратиреоидни клетки запазват нормалната си чувствителност.

През последните десетилетия е установено нарастване в честотата на ПХПТ, дължащо се основно на въве­дените биохимични скринингови програми, включващи рутинно измерване на серумния калций. Като резултат се увеличава броят на диагностицираните асимптоматични форми на заболяването. Така например честотата на ПХПТ в САЩ преди започването на рутинно калциево проследяване е била 17.4/100 000 население, а след това – 84.1/100 000. В Европа асимптоматичният ПХПТ показва честота между 3.6% и 13.9% (Норвегия) сред постменопаузални жени в зависимост от използваните биохимични критерии. Редица други проучвания също показват значимо увеличаване на честотата на заболяването след въвеждане на биохимичния скрининг. В развитите страни над 80% от пациентите са с асимптоматична форма на заболяването, а около 20% – с бъбречни увреждания, скелетни усложнения или симптоматична хиперкалциемия.


Клинична изява

Клиничните прояви на ПХПТ се дължат на хроничната хиперкалциемия и включват полиурия, полидипсия, астено-адинамия, проксимална мускулна слабост, констипация, анорексия, гадене, дехидратация. Основните органи и системи, които се засягат, са бъбреци, кости, стомашно-чревен тракт и ЦНС. Типична проява е остеопороза със субпериостална костна резорбция и нарушена минерализацията на скелета, като се засяга предимно кортикалната кост. На места се разраства фиброзна тъкан в медуларните про­странства и се развива т.нар. osteitis fibrosa cystica, с характерните костни кисти и кафяви костни тумори. Костните лезии се изявяват клинично с болки, скелетни деформации и патологични фрактури. Хиперкалциемията уврежда бъбреците и води до развитие на нефролитиаза (двустранна, с отливъчни конкременти) и нефрокалциноза (с намаляване на бъбречната функция). Налице са и прояви от стомашно-чревния тракт – пептични язви и панкреатит, в резултат на стимулираната секреция на гастрин. Други характерни прояви на симптоматичния ПХПТ са нервнопсихични нарушения – лесна уморяемост, тревожност, намалена концентрация, нарушена когниция, както и кардиологични усложнения (скъсен QT интервал, риск от ритъмни нарушения).

При тежки форми на заболяването съществува опасност от развитие на хиперкалциемични кризи, характеризиращи се със засилване на нервнопсихичните прояви до сомнолентност и кома, задълбочаване на дехидратацията и развитие на остра бъбречна недостатъчност с олиго-/анурия. Високостепенната хиперкалциемия увеличава и риска от ритъмни нарушения.

Асимптоматичният ПХПТ протича без наличие на клинични прояви на хиперкалциемия, при типична биохимична констелация за ПХПТ. Друга форма на ПХПТ е т.нар. нормокалциемичен ПХПТ. Описан за първи път през 60-те години на миналия век, той се характеризира с нормални стойности на общия и йонизирания калций и повишени нива на ПТХ при липса на вторични причини за това (вит. Д дефицит, малабсорбционен синдром, бъбречна недостатъчност, метаболитни костни заболявания, антирезорбтивни препарати, литий, диуретици и др.). Може да протича както симптоматично, така и асимптоматично.


Диагноза и диференциална диагноза

Диагнозата се основава на съчетанието на хиперкалциемия с ниво на коригиран общ серумен калций над 2.62 mmol/l или йонизиран калций над 1.3 mmol/l и висок или високонормален серумен ПТХ при най-малко две изследвания през интервал от 3 месеца. Препоръчително е да се използват второ и трето поколение методи за измерване на ПТХ.

За оценка на пациенти с ПХПТ е задължително изследването на неорганични фосфати, които са ниски или долногранични, бъбречна функция с гломерулна филтрация, ниво на 25(OH)D и 24-часова калциева екс­креция. Допълнително могат да се изследват маркери на костен обмен и измерване на костна минерална плътност на дистален радиус или бедрена шийка за оценка състоянието на кортикалната кост. При анамнеза за нефролитиаза е уместно ехографско изследване на бъбреци с оглед наличието на нефролитиаза или нефрокалциноза, които са индикация за хирургично лечение.

Образни изследвания за локализиране на абнормни ПТЖ са необходими както за потвърждение на биохимичната диагноза, така и за насочване на евентуално хирургично лечение. Най-висока чувствителност има ехографското изследване на шийна област, 99 mTc–MIBI сцинтиграфия с компютърна томография (SPECT-CT), четириизмерна компютърна томография на шийна област и медиастинум.

При визуализиране на формация, суспектна за патологично променена ПТЖ, е възможно извършване на тънкоиглена биопсия под ехографски контрол, с цитологично изследване и/или биохимично изследване нивото на ПТХ. При млади пациенти с ПХПТ (<30 год.), при мултигландуларни форми, фамилна анамнеза за ПХПТ или случаи с паратиреоиден карцином е необходимо да се направят и генетични изследвания за изключване наследствени и фамилни форми на заболяването.

Диференциална диагноза на хиперкалциемията

При паратиреоиден карцином се срещат по-високи нива на серумния калций (>3 mmol/l), ПТХ (>40 pmol/l), алкална фосфатаза и креатинин, което е предпоставка за клинична изява на хиперкалциемични кризи. По-честа е костната форма (кафяви тумори) или едновременното засягане на кости и бъбреци, с прояви на бъбречна недостатъчност. Характерни за злокачествен процес са големи размери на туморната формация, локални лимфни метастази, инвазия в околните меки тъкани и щитовидната жлеза, съдова инвазия и данни за далечни метастази.

Свързана с вит. Д хиперкалциемия – наблюдава се при предозиране с вит. Д или негови метаболити, саркоидоза, туберкулоза, някои лимфоми.

Малигнена хиперкалциемия – характеризира се с повишени фосфати, алкална фосфатаза, нисък ПТХ. Налице е анамнеза за онкологично заболяване, данни за костни метастази при образните изследвания.

Интоксикация с вит. А – най-често се среща при лечение на акне с високи дози ретинол.

При други ендокринни заболявания, свързани с повишен костен метаболизъм – хипертиреоидизъм, хиперкортицизъм, акромегалия, феохромоцитом.

ФХХ – характеризира се с хиперкалциемия, умерено повишен ПТХ и ниски нива на калций в 24-часова диуреза, съотношение на калций към креатининов клирънс <0.01, млада възраст и фамилност.

Диференциална диагноза на повишения ПТХ

Вторичен хиперпаратиреоидизъм (ВХПТ)

  • ХБН – креатининов клирънс <60 ml/min.
  • Медикаменти (нормален или повишен калций) – тиазидни и бримкови диуретици, литий.
  • Медикаменти (нормален или понижен калций) – Foscarnet (Fоscavir), цитрат (кръвопреливане), EDTA, бифосфонати, denosumab, cisplatin.
  • Ренална хиперкалциурия – вследствие повишена загуба на калций през бъбреците.
  • Синдроми на малабсорбция – глу­те­нова ентеропатия, възпалителни чревни заболявания, резекция на сто­маха, кистична фиброза.
    Вит. D дефицит.
  • Нормокалцемичен ПХПТ – трябва да се изключат всички причини за ВХПТ, най-вече вит. Д дефицит. Има тенденция да еволюира в хиперкалциемичен ПХПТ. Нормокалциемичните форми също дават усложнения, от страна на бъбреците и костите, и налагат проследяване.


Лечение

Целта на лечението е постигане на нормални показатели на калциево-фосфорната обмяна, отстраняване на симптомите и предотвратяване на късните усложнения на заболяването.

Хирургично лечение

Паратиреоидектомията е най-ефективният метод за радикално лечение с 95% вероятност за пълно нормализиране на показателите на калциево-фосфорната обмяна и подобряване на костната минерална плътност (КМП). Показана е при всички случаи на симптоматичен ПХПТ и паратиреоиден карцином. При асимптоматичния ПХПТ се препоръчват следните критерии за оперативно лечение на Американската асоциация на ендокринните хирурзи:

  • Серумен калций с 0.25 mmol/l над горна референтна граница.
  • КМП чрез двойно-енергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) на лумбални прешлени, проксимален фемур или дистална 1/3 на радиус ≤–2.5.
  • Вертебрална фрактура, визуализирана чрез рентгенография, CT или MRТ.
  • Креатининов клирънс <60 ml/min; 24-часова калциурия >10 mmol.
  • Нефролитиаза или нефрокалциноза.
  • Възраст <50 години.

Паратиреоидектомията не е противопоказана при пациенти, които не отговарят на горепосочените критерии, при условие че липсват контраиндикации за хирургична интервенция. Случаите, при които не е предприето оперативно лечение, подлежат на проследяване.

Критерии за определяне на постоперативния терапевтичен ефект:

Пълно излекуване е постигнато при нормализиране на показателите на калциево-фосфорната обмяна до 6 месеца след паратиреоидектомията.

При пациентите с нормокалциемичен ПХПТ, при които персистират повишени нива на ПТХ след паратиреоидектомия, трябва да се търсят и лекуват причини за вторичен хиперпаратиреоидизъм. При липса на такива – да се преоцени възможността за персистиране на заболяването.

Нормокалциемичният ПХПТ се смята за напълно излекуван при запазване на калций и ПТХ в референтни граници повече от 6 месеца след операция.

Медикаментозно лечение

Медикаментозното лечение се прилага се при противопоказания за хирургично лечение, неуспешна паратиреоидектомия, персистиращо или рецидивиращо заболяване при паратиреоиден карцином. Целта е потискане на повишената секреция на ПТХ и понижаване нивото на калция.

Бифосфонати (Алендронат, Золедронат, Ризедронат). Постигат задържане или повишаване на КМП, като не повлияват нивата на серумния ПТХ. При по-високи дози могат да понижат серумните нива на калция. По време на лечението се проследяват серумен калций, неорганични фосфати, ПТХ, креатинин, калциурия, КМП на 12 месеца. Лечението продължава около 5 години, като след този период се прави преоценка на съотношението полза/риск и се обсъжда по-нататъшното поведение.

Калцимиметици (Синакалцет). Намаляват или нормализират нивата на серумния калций, намаляват нивата на серумния ПТХ и повишават нивата на серумните фосфати. Синакалцет не повлиява костната минерална плътност при ПХПТ. По време на лечението се проследяват серумен калций, неорганични фосфати, ПТХ, креатинин, калциурия, КМП на 12 месеца. Лечението продължава до поява на възможност за радикално лечение или неограничено.

Витамин Д. Дефицитът на вит. Д е често срещан при ПХПТ и води до задълбочаване на риска от костно увреждане и сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Редица проучвания доказват, че заместителното лечение с вит. Д при ПХПТ води до намаляване на серумния ПТХ и подобряване на костната маса, без да повишава нивото на калция в кръвта и урината. За целта е препоръчително достигане на концентрация 30 ng/ml 25(OH)D (75 nmol/l).

Калций. Не е необходимо ограничаване на прима на калций при пациенти с ПХПТ. Препоръчва се общ дневен прием около 1000-1200 mg.

Алтернативни миниинвазивни методи

Целта е разрушаване на хиперфункциониращата паратиреоидна тъкан, което води до нормализиране на серумния калций, фосфор и ПТХ.

  • Перкутанно склерозиране с абсолютен алкохол под ехографски контрол.
  • Перкутанна радиофреквентна, лазерна или микровълнова термоаблация.
  • Перкутанна термоаблация с високоенергиен фокусиран ултразвук.

Лечение на остра хиперкалциемия

Високостепенната остра хиперкалциемия (серумен калций >3.5 mmol/l) е животозастрашаващо състояние и налага спешни терапевтични мерки, включващи:

  • Бърза рехидратация с венозни инфузии на физиологичен разтвор (200-300 ml на час), последвана от приложение на бримкови диуретици – Furosemid (20-40 mg) за усилване на калциевата екскреция.
  • Антирезорбтивни препарати – Калцитонин (4-8 UI/kg на всеки 6 часа i.v) и венозни бифосфонати – Золедронат (4 mg i.v. за 15 мин.) или
  • Памидронат (60-90 mg за 2 часа).
  • Спешна паратиреоидектомия.

Пациентите с ПХПТ подлежат на проследяване с цел контрол на концентрацията на серумния калций, значимо понижаване на минeралната костна плътност, поява на патологични фрактури или бъбречни изменения. При тези на поддържащо медикаментозно лечение се препоръчва:

  • Изследване на нивото на общия серумен калций 1-2 пъти годишно.
  • Измерване на КМП чрез DXA веднъж на 1-2 години. При съмнение за вертебрална фрактура (намаляване на ръста, болки в гърба) се препоръчва рентгенографско изследване.
  • Изследване на серумен креатинин и бъбречна функция чрез определяне на гломерулна филтрация веднъж годишно. При съмнение за нефролитиаза се препоръчва 24-часов уринен анализ, абдоминална ехография, рентгенография или КТ.

  
 
Използвани съкращения
ПХПТ – първичен хиперпаратиреоидизъм
ПТХ – паратхормон
ПТЖ – паратиреоидна жлеза
HPT-JT синдром – хиперпаратиреоидизъм с тумори на челюстта
ФИХПТ – фамилен изолиран хиперпаратиреоидизъм
ФХХ – фамилна хипокалциурична хиперкалциемия
MEN – множествена ендокринна неоплазия
SPECT-CT – еднофотонна компютърна томография
MIBI – метокси изобутил изонитрил
КМП – костна минерална плътност
DXA – двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия
25(OH)D – 25-хидрокси витамин Д
ХБН – хронична бъбречна недостатъчност
ВХПТ – вторичен хиперпаратиреоидизъм
CT – компютърна томография
MRТ – магнитно-резонансна томография
  

книгопис:
1.    Khan AA, Hanley DA, Rizzoli R, Bollerslev J, Young JE, Rejnmark L, Thakker R, D'Amour P, Paul T, Van Uum S, Shrayyef MZ, Goltzman D, Kaiser S, Cusano NE, Bouillon R, Mosekilde L, Kung AW, Rao SD, Bhadada SK, Clarke BL, Liu J, Duh Q, Lewiecki EM, Bandeira F, Eastell R, Marcocci C, Silverberg SJ, Udelsman R, Davison KS, Potts JT Jr, Brandi ML, Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism: review and recommendations on evaluation, diagnosis, and management. A Canadian and international consensus. Osteoporos Int. 2017; 28(1):1-19. doi: 10.1007/s00198-016-3716-2.
2.    Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, Lee JA, Asa SL, Duh QY, Doherty GM, Herrera MF, Pasieka JL, Perrier ND, Silverberg SJ, Solórzano CC, Sturgeon C, Tublin ME, Udelsman R, Carty SE. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg. 2016; 151(10):959-968. doi: 10.1001/jamasurg.2016.2310.
3.    Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg SJ, Udelsman R, Marcocci C, Potts JT Jr. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(10):3561-9. doi: 10.1210/jc.2014-1413.
4.    Syed H, Khan A. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in 2017. Pol Arch Intern Med. 2017; 127(6):438-441. doi: 10.20452/pamw.4029.
5.    AACE/AAES Task Force on Primary Hyperparathyroidism. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocr Pract. 2005; 11(1):49-54.
6.    Rao SD. Epidemiology of parathyroid disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018; 32(6):773-780. doi: 10.1016/j.beem.2018.12.003.
7.    Silva BC, Cusano NE, Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018; 32(5):593-607. doi: 10.1016/j.beem.2018.09.004.
8.    Mihai R, Sitges-Serra A. Multigland primary hyperparathyroidism—frequently considered, seldom encountered. Langenbecks Arch Surg. 2015; 400(8):863-6. doi: 10.1007/s00423-016-1373-8.
9.    Tachibana S, Yokoi T, Sato S, Yanase T, Yamashita H. Surgically proven normocalcemic primary hyperparathyroidism: speculation of the possible role of estrogen in the etiology of this disease in premenopausal women. Intern Med. 2013; 52(7):781-5.
10.    Bilezikian JP, Bandeira L, Khan A, Cusano NE. Hyperparathyroidism. Lancet. 2018; 391(10116):168-178. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31430-7.
11.    Macfarlane DP, Yu N, Leese GP. Asymptomatic and mild primary hyperparathyroidism. Ann Endocrinol (Paris). 2015; 76(2):120-7. doi: 10.1016/j.ando.2015.03.001.
12.    Kovatcheva R, Vlahov J, Stoinov J, Lacoste F, Ortuno C, Zaletel K.US-guided high-intensity focused ultrasound as a promising non-invasive method for treatment of primary hyperparathyroidism. European Radiology. 2014; 24(9): 2052-2058.