Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2019

Рискови фактори за исхемичен инсулт при млади пациенти. Атеросклероза, фактор V Leiden, мутация PAI 4G/5G, хиперхомоцистеинемия

виж като PDF
Текст A
М. Чолакова, Ив. Стайков
Клиника по неврология и медицина на съня, „Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда”, гр. София


Мозъчният инсулт (МИ) е социално-значимо заболяване, което засяга годишно 15 милиона души в световен мащаб, водейки до смърт при около една трета от пациентите и тежка инвалидизация при две трети от оцелелите[1]. Приблизително 80% от всички инсулти са исхемични, от които 10% са пациенти на възраст под 50 години, т.нар. „инсулт при млади пациенти“. Рисковите фактори за мозъчен инсулт и атеротромбоза се различават при пациентите в млада възраст. Стенозите на вътрешната сънна артерия и предсърдното мъждене са едни от най-сериозните рискови фактори. Мерките за превенция на каротидната атеросклероза включват търсенето на нови фактори за това. Трябва да се насочи вниманието към факторите за тромбофилия и тяхното отражение върху този процес.

Ключови думи: мозъчен инсулт, тромбофилия, атеросклероза, каротидна стеноза

Въведение

Рисковите фактори за възникване на атеросклероза на мозъчните съдо­ве са свързани с начина на живот на индивида и неговата възраст, наличието на артериална хипертония, тютюнопушене, захарен диабет, дислипидемия (повишени нива на нископлътния липопротеин Apo-b и триглицериди), затлъстяване и хипервискозитет. Хипертоничната болест е самостоятелен рисков фактор, който утежнява протичането на атеросклерозата. Тя е най-честа причина за възникването на ограничени по размер инфаркти (лакунарни), в съчетание с липохиалиноза[1].

Приблизително 7-10% от мъжете и 5-7% от жените на възраст над 65 години имат асимптоматична каротидна стеноза >50%. Епидемиологичните проучвания показват, че процентът на неразпознатия мозъчен инсулт (ипсилатерален на стенозата) е около 1-2% годишно[17]. В допълнение към лечението на утвърдените изменяеми рискови фактори, непрекъснатите мерки за превенция на атеросклерозата включват намирането на нови биохимични и генетични фактори, които увеличават риска от каротидна атеросклероза. Факторите за тромбофилия (като протромбиновата мутация G20210A, мутацията на гена за фактор V G1691A и фактор V Leiden) са установени рискови фактори за венозен тромбоемболизъм. Тяхната роля в атеросклерозата е все още спорна. Повишеното разпространение на протромбиновата мутация G20210A е установена при пациенти с миокарден инфаркт и мозъчна съдова болест[4,7,8], но други изследвания не са в състояние да потвърдят тези данни[14,27]. Тези противоречиви резултати показват, че значението на тези полиморфизми като рискови фактори, може да бъде различно при различните групи пациенти и популации. Не съществуват данни за асоциирането на полиморфизмите на факторите за тромбофилия и каротидната атеросклероза. Установено е, че повишените плазмени нива на хомоцистеин, са свързани с дебелината на каротидната интима и образуването на атеросклеротични плаки[29,30].


Атеросклероза на каротидните артерии

Атеросклеротичното заболяване на каротидните артерии е честа причина за исхемични мозъчно-съдови събития. В повечето случаи исхемичните събития са по-често в лявото полукълбо, отколкото в дясното[16]. Инфарктите в лявата хемисфера са по-често разпознаваеми, защото това е доминантната хемисфера при повечето хора, с центъра на речта. За разлика от това, инфарктите в дясната хемисфера по-често се пропускат поради клиничната картина, свързана с когнитивно нарушение или апраксия[15,16]. Алтернативна хипотеза, обясняваща по-голямата честота на МИ в лявата хемисфера, е във връзка с по-честите атеросклеротични промени на лявата каротидна артерия.

Въпреки че атеросклерозата се възприема като системно заболяване, то не е равномерно разпространено в съдовете, най-вече поради геометрията им[25,26]. Освен това, не само тежестта, но и съставът на плаката варира в зависимост от местоположението  в съда[26]. Някои компоненти на плаката (като напр. кръвоизлив в нея) увеличават нейната ранимост, докато калцифицирането  я прави стабилна[30].

Асиметричността по отношение на характеристиките на плаките за лявата и дясната каротидни артерии, все още не е добре проучена, най-вече по отношение на нестабилните компоненти на плаките. Разликата в дебелината на плаките и техният състав между каротидните артерии може да се обясни с ъгъла на бифуркацията, разположението на лявата каротидна артерия спрямо аортната дъга или поради директното свързване на каротидната артерия с аортната дъга, противоположно на това дясната каротидна артерия се отделя от трункус брахиоцефаликус[26].

Анатомията на съдовете е важна, от гледна точка на хемодинамичните сили, на които са изложени. Така лявата каротидна артерия е изложена на по-високо артериално налягане[26]. Модели на кръвотока в съдовете показват, че плаките се образуват в зони, където съдовата стена е по-слабо устойчива на налягането, каквито са бифуркациите и извивките на съда[25].


Тромбофилия

Тромбофилията се определя от редица автори като предразположение за неправилно образуване на съсиреци. Тя е полигенно разстройст­во с променлива експресивност. Предразположението към тромбобразуване може да е резултат от генетични фактори, придобити промени в механизма на кръвосъсирването или по-често – от взаимодействие между двете. Хомозиготното носителство или комбинацията от два или повече хетерозиготни анормални фактора може да доведе до тромботични нарушения в ранна възраст. От началото на миналия век се провеждат задълбочени изследвания, насочени към генетичните и придобитите причини за тромбофилия, като се обръща особено внимание на нарушенията в кръвосъсирването във венозното кръвообращение. Доказана е ролята на най-често срещаните тромбофилии: фактор V Leiden, протромбиновата мутация, ниското ниво на антитромбин, протеин С и S при дълбоки венозни тромбози. По-малко изследвания са проведени относно ролята на мутацията PAI 4G/5G.

Фактор V Leiden е най-честата форма на наследствена тромбофилия, представляваща 40-50% от случаите. Честотата  варира в зависимост от расата и националността. Хетерозиготното носителство се среща в 3-8% от общите популации в САЩ и Европа. Високото разпространение на фактор V Leiden сред бялата раса предполага балансиран полиморфизъм, свързан с хетерозиготно носителство и по-голяма преживяемост.

Някои изследователи предполагат, че лекото протромботично състояние, предизвикано от мутацията, би могло да намали смъртността от кървене, свързано с раждане или травма[9]. В няколко проучвания е доказано, че хетерозиготните носители на фактор V Leiden имат значително по-малко загуба на кръв по време на менструация, раждане и хирургична интервенция[10,23]. Клинична изява на фактор V Leiden се влияе от наличието на придружаващи генетични и придобити фактори на тромбофилия. Хетерозиготното носителство за фактор V Leiden, в комбинация с други придобити и наследствени фактори за тромбофилия, води до взаимното им потенциране и увеличен риск от тромбози.

Фактор V Leiden превалира сред симптоматични пациенти с недостиг на протеин С, S, антитромбин, протромбиновата мутация G202010A.

Индивидите, носители единствено на фактор V Leiden или протромбиновата мутация G202010A, имат 4-5 пъти по-висок риск от тромбози[11].

Така например, индивидите, които са хетерозиготни носители едновременно и за двете мутации, имат 20 пъти по-висок риск от тромбози[11].

Фамилната анамнеза има допълнителна прогностична стойност при определяне на риска независимо от генотипа на фактор V, което предполага наличието на неизвестни генетични рискови фактори[6]. Все още не е убедително доказана връзката на фактор V Leiden с артериалните тромбози. Резултатите от различните клинични проучвания са противоречиви. Наличните до момента доказателства показват, че фактор V Leiden не е главен рисков фактор за артериални тромбози. Повечето инсулти и миокардни инфаркти се дължат на утвърдените рискови фактори като артериална хипертония, дислипидемия, захарен диабет, тютюнопушене. Възможно е фактор V Leiden да взаимодейства с други генетични и придобити рискови фактори. Повечето проучвания са с неселектирани популации и не показват убедителна връзка между носителството на фактор V Leiden (миокарден инфаркт и инсулт)[8]. Хетерозиготните носители на фактор V Leiden с първи исхемичен инсулт имат значително по-вероятно атеросклеротично съдово засягане на бялото мозъчно вещест­во и лакунарни инфаркти в сравнение с пациенти с инсулт без мутация[19]. Широко разпространение на фактор V Leiden или протромбин мутацията G20210А е установено при пациенти с криптогенен инсулт и персистиращ форамен (ПФО), което предполага вероятността и за парадоксална емболия[22].

Все още е неясна ролята на мутацията PAI-4G/5G като рисков фактор за тромботични събития. Инхибиторът на плазминогенния активатор-1 (PAI-1) е основният инхибитор на тъканния тип плазминогенен активатор (tPA). Намаленият фибринолитичен капацитет, дължащ се на повишените плазмени нива на PAI-1, играе важна роля в патогенезата на тромботичните инциденти[12]. Лица, които са хомозиготни за 4G алела, имат увеличени плазмени PAI-1 концентрации в сравнение с тези с 5G алела[12]. Този полиморфизъм е изследван широко и в някои проучвания е установено, че разпространението на 4G алела е по-голямо при заболявания на коронарните артерии, менингококов септичен шок, остеонекроза, тежка прееклампсия, диабетна нефропатия тип 2, белодробен тромбоемболизъм (ПТЕ) и артериална тромбоза, свързана с дефицит на наследствен протеин S[18,20]. Понижената фибринолитична функция вследствие на повишената активност на PAI-1 е свързана с коронарна болест[18]. Хора, хомозиготни за 4G алела, имат най-високи нива на PAI-1 и 5G хомозиготни имат най-ниските нива на PAI-1[13,20].

Връзката между 4G/5G полиморфизма на PAI-1 гена и исхемичния инсулт е все още неясна. В някои проучвания се съобщава, че 4G/5G генотипът води до повишен риск от инсулт[4]. Високите нива на PAI-1 са свързани със синдрома на инсулинова резистентност, най-вече с хипертриглицеридемията[20]. Хомоцистеинът е междинна аминокиселина, образувана чрез превръщането на метионин в цистеин.

Хиперхомоцистеинемията може да възникне поради генетични дефекти в ензимите, участващи в метаболизма на хомоцистеина, дефицити на витамините кофактори или други фактори, лекарства[21]. Някои лекарства, използвани при лечението на хиперхолестеролемия (като фибрати и никотинова киселина), могат да повишат хомоцистеиновите нива с около 30%. Тютюнопушенето също може да повиши нивата на хомоцистеина, както и хроничната бъбречна недостатъчност поради намалена бъбречна екскреция и нарушен метаболизъм[5]. Умерената хиперхомоцистенемия е независим рисков фактор за атеросклеротично съдово заболяване и за рецидивиращ венозен тромбоемболизъм[28,29].


Заключение

Необходимо е скриниране на пациентите не само за най-често срещаните рискови фактори за исхемичен мозъчен инсулт, но и за факторите за тромбофилия.

Правилното определяне на придобитите рискови фактори за мозъчно-съдови инциденти, в комбинация с генетична оценка на факторите за тромбофилия позволява ефективна вторична профилактика на нови тромботични инциденти при млади пациенти, преживяли ИМИ, както и намаляване на инвалидизацията им.
 

 
  

 

  
книгопис:
1.    Adams and Victor's Principles of Neurology, Eigth Edition, 2009, 660-663.
2.    Adamson, J., Beswick, A., Ebrahim, S. Is stroke the most common cause of disability, J. Stroke Cerebrovasc,2004,13, 171–177, Johnston, S., Mendis, S., Mathers, C. D. Global variation in stroke burden and mortality: estimates from monitoring, surveillance, and modelling. Lancet Neurol,2009, 8, 345-354.
3.    Arruda V., Annichino-Bizzacchi J., Goncalves M., Prevalence of the prothrombin gene variant (nt20210A) in venous thrombosis and arterial disease. Thromb Haemost 1997, 78, 1430–1433.
4.    Longstreth W., Rosendaal F., Siscovick D., et al. Risk of stroke in young women and two prothrombotic mutations: factor V Leiden and prothrombin gene variant (G20210A). Stroke, 1998, 29, 577–580.
5.    Bang, C., Park, H., Ahn, M. 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene and insertion/deletion polymorphism of the tissue-type plasminogen activator gene in atherothrombotic stroke. Cerebrovasc Dis, 2001, 11, 294-299.
6.    Bazzano, L., He, J., Muntner, P. et al. Relationship between cigarette smoking and novel risk factors for cardiovascular disease in the United States, Ann Intern Med, 2003, 138-891.
7.    Bezemer, I., Bare, L., Doggen, C. et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis, JAMA, 2008, 200, 299, 1306-1314.
8.    Croft S., Daly M., Steeds R. Et al, The prothrombin 20210A allele and its association with myocardial infarction. Thromb Haemost 1999,81, 861–4.
9.    Cushman, M., Rosendaal, F., Psaty, B. et al. Factor V Leiden is not a risk factor for arterial vascular disease in the elderly: results from the Cardiovascular Health Study. Thromb Haemost, 1998, 79, 912-915.
10.    Dahlba¨ck, B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. Blood 2008,112,19-27.
11.    Dudding, T., Attia, J. The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype: a meta-analysis. Thromb Haemost, 2004, 91, 700-711.
12.    Ehrenforth, S., Nemes, L., Mannhalter, C. et al. Impact of environmental and hereditary risk factors on the clinical manifestation of thrombophilia in homozygous carriers of factor V:G1691A. J Thromb Haemost, 2004, 2, 430-436.
13.    Eriksson, P., Kallin, B., Båvenholm, P. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995, 92, 1851-1855.
14.    Fay, W., Parker, A., Condrey, L. Human plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) deficiency: characterization of a large kindred with a null mutation in the PAI-1 gene. Blood, 1997, 07, 1, 90, 204-208.
15.    Ferraresi P., Marchetti G., Legnani C.et al. The heterozygous 20210 G/A prothrombin genotype is associated with early venous thrombosis in inherited thrombophilias and is not increased in frequency in artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17, 2418-2422.
16.    Fink, J. Underdiagnosis of right-brain stroke. Lancet, 2005, 366, 349-351, Foerch, C., Misselwitz, B., Sitzer, M. Arbeitsgruppe Schlaganfall Hessen. Difference in recognition of right and left hemispheric stroke. Lancet, 2005, 366, 392-393.
17.    Foerch, C., Misselwitz, B., Sitzer, M. Arbeitsgruppe Schlaganfall Hessen. Difference in recognition of right and left hemispheric stroke. Lancet, 2005, 366, 392-393.
18.    Goldsteine L., Adams R., Becker K. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke, 2001, 32, 280–299.
19.    Grossmann, R., Geisen, U., Merati, G. et al. Genetic risk factors in young-adults with 'cryptogenic' ischemic cerebrovascular disease. Blood Coagul Fibrinolysis, 2002,13, 583-90.
20.    Haapaniemi, E., Helenius, J., Jakovljevic, D. et al. Ischaemic stroke patients with heterozygous factor V Leiden present with multiple brain infarctions and widespread atherothrombotic disease. Thromb Haemost, 2009, 101, 145-150.