Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2019

Роля на GLP1 агонистите в лечението на захарен диабет тип 2

виж като PDF
Текст A
Ц. Тотомирова, И. Даскалова, М. Арнаудова, М. Йончева
Клиника Ендокринология и болести на обмяната, ВМА, гр. София


Захарният диабет тип 2 се характеризира с инсулинова резистентност и нарушение на инсулиновата секреция, водеща до хипергликемия. При определяне на лечението на заболяването обаче освен редуциране на нивото на гликемиите, съществено предизвикателство е избягването на развитието на хипогликемични епизоди.

Последиците от хипогликемията включват загуба на съзнание, увреждане на мозъка и могат да доведат и до смърт, ако не бъдат взети навременни мерки. Друг неблагоприятен ефект, свързан с лечението, е увеличаване на телесното теглото, което се наблюдава при повечето антидиабетни средства. Разходите също са важен фактор при избора на антидиабетни средства.

По време на периоди на хипергликемия се наблюдава повишаване на транспорта на глюкоза в бета-клетките на панкреаса, което води до секреция на инсулин. Установено е, че продължителният лош контрол води до намаляване на функцията на бета-клетките, което вероятно е резултат от намалената експресия на инсулинови гени и намаленото производство на инсулин. Неконтролираният захарен диабет в крайна сметка би довел до усложнения, като микроваскуларни заболявания (ретинопатия, нефропатия и невропатия) и сърдечно-съдови събития и артериална хипертония.

Инсулиновата секреция се проявява в две фази. Първата фаза настъпва след хранене и се проявява като незабавно повишаване на инсулина с продължителност около 10 минути. Това е последвано от втора фаза, в която инсулинът се освобождава по-бавно за продължителен период от време. Пациентите със захарен диабет тип 2 имат значително намалена инсулинова секреция в първата фаза, което вероятно обяснява защо мнозинството от пациентите имат постоянно повишени постпрандиални концентрации на глюкоза въпреки относително нормалните нива на глюкоза на гладно. Продължителното стимулиране на секрецията на инсулина от персистираща хипергликемия води до токсичност на бета-клетките и в крайна сметка допринася за инсулиновата резистентност. Всяка интервенция, която лимитира нормалната първа фаза на инсулинова секреция, а не втората фаза, корелира с подобрен глюкозен толеранс.

GLP-1 е естествено секретиран инкретин, отговорен за освобождаване на повече инсулин при високите нива на глюкоза след хранене.

Пациентите с диабет тип 2 имат отслабен инкретинов ефект поради намалените нива на активен GLP-1. GLP-1 регулира експресията на бета-клетъчни гени чрез инхибиране на бета-клетъчната апоптоза, предотвратявайки бета-клетъчната глюколипотоксичност и подобрява функцията на бета-клетките. GLP-1 потиска освобождаването на глюкагон и чернодробната глюкозна продукция.

GLP-1 също така намалява скоростта на изпразване на стомаха и киселинна секреция, като по този начин намалява апетита и допринася за загуба на тегло. GLP-1 се разгражда от дипептидил пептидаза (DPP)-4, което води до по-кратък полуживот. Разработването на инхибитори на DPP-4 инхибира разграждането GLP-1 и води до осъществяване на терапевтичен ефект. С цел подобряване на инкретиновото действие са разработени GLP-1 рецепторни агонисти, които са структурно подобни на естествения хормон и способстват за постигане на благоприятни ефекти, но се различават структурно, за да се предотврати разграждането от DPP-4 ензима[1].

GLP-1 рецепторните агонисти са ценни варианти за лечение на диабет тип 2 като допълнителна терапия или като монотерапия. Съществуват сериозни доказателства в подкрепа на показанията за използване на агонисти на GLP-1 рецепторите, специално при пациенти с наднормено тегло или със затлъстяване, които имат кардиоваскуларно заболяване или нарушение в бъбречна функция или са изложени на висок риск от хипогликемия. Клиничните проучвания показват превъзходството на GLP-1 рецепторни агонисти спрямо други антидиабетни лекарства при намаляване на HbA1c, понижаване на кръвното налягане и загуба на тегло, без риск от хипо­гликемия. За разлика от метформин, няма противопоказания за използване на групата при пациенти с бъбречно заболяване. Въпреки че съществуват някои съществени разлики между агентите от този клас, ефикасността на отделните агенти е като цяло сравнима. Изборът между наличните GLP-1 рецепторни агонисти вероятно ще зависи от предпочитанията на пациента, реакцията към неблагоприятните ефекти и цената.

Exenatide (Byetta) е синтетично производно на ексендин-4 (изолирано от слюнчен секрет на гущера Gila monster), с 53% аминокиселинна хомоложност по отношение на естествения GLP1. Като агонист на панкреатичните бета-клетки и резистентен към ефекта на DPP-4, екзенатид има по-голяма продължителност на действие от GLP-1 и в резултат значимо редуциране на повишените нива на кръвните захари. Екзенатид е показал, че стимулира производството на инсулин в отговор на повишените нива на кръвната глюкоза, инхибира освобождаването на глюкагон след приемане, забавя скоростта на изпразване на стомаха, забавя скоростта на усвояване на хранителните вещества и намалява апетита.

Установено е, че екзенатид промотира пролиферацията на бета-клетките и неогенезата на островни клетки от прекурсорни клетки. Екзенатид се използва като инжекция два пъти дневно от 5 mcg, последвано от 5 mcg или 10 mcg. Фармакокинетиката демонстрира плазмено ниво, достигащо пикови концентрации на 2 до 3 часа след прилагане, като нивата остават откриваеми за 6 часа след приложението.

Екзенатид е проучен във фаза 3 клинични проучвания AMIGO I, II и III. Групата на екзенатид демонстрира значително намаляване на концентрациите на постпрандиалната кръвна захар и HbA1c в сравнение с групата на плацебо. Гаденето е най-честият неблагоприятен ефект.

Степента на хипогликемия при AMIGO I (включва пациенти, които са получили метформин) е сравнима между екзенатид и плацебо групите. В проучването AMIGO III, включващо пациенти, които са получавали комбинирана терапия със сулфонилурея и метформин, пациентите, получаващи 10 mcg екзенатид, са с повишена честота на хипогликемиите (28% срещу 13% в групата на плацебо). Не са наблюдавани промени в сърдечната честота, кръвното налягане и електрокардиограмите. Отчетено е лекостепенно повишение на нивата на кортизол, като се отчита нормализиране до ден 28.

Buse и сътр. сравняват exenatide 5 μg два пъти дневно в продължение на 4 седмици и след това 10 μg два пъти дневно с плацебо при пациенти, получаващи инсулин гларжин. Проучването показва намаляване на HbA1c с 1.74% при екзенатид. Не се наблюдава значително повишаване на хипогликемията или повишаване на теглото. Подобно на проучванията AMIGO, екзенатид се свързва с повече случаи на гадене (41% спрямо 8%, съответно) и повръщане (съответно 18% срещу 4%) в сравнение с плацебо[2,3].

Различна формулировка на екзенатид (екзенатид с удължено освобождаване [ER; Bydureon] 2 mg веднъж седмично) е одобрена от FDA през 2012 г. като допълнителна терапия или монотерапия при пациенти с диабет тип 2. Exenatide ER достига терапевтични нива след 2-6 седмици, като лекарството достига максимална концентрация, по-висока от тази, постигната с еднократна инжекция екзенатид 10 mcg. Шест седмици след спиране на лечението серумната концентрация на екзенатид веднъж седмично намалява до незначителни нива.

Клиничните проучвания във фаза 3 на екзенатид ER включват серията DURATION. DURATION-1 и DURATION-5, сравняват exenatide два пъти дневно спрямо екзенатид ER, което показва, че екзенатид ER има по-голямо намаляване на HbA1c и по-добър контрол на глюкозата в сравнение с формулировката два пъти дневно. DURATION-2 и DURATION-4 сравняват екзенатид ER с други диабетични перорални лекарства, включително пиоглитазон, ситаглиптин и метформин, които показват съпоставима ефикасност при намаляване на HbA1c и значително намаляване на теглото. Екзенатид е свързан с увеличаване на стомашно-чревните нежелани ефекти, включително гадене, повръщане и диария. Гаденето е най-забележимо през първите няколко седмици от лечението и е сведено до минимум чрез постепенно титриране на дозата. При DURATION-2 и DURATION-4 не са докладвани значими разлики в честотата на хипогликемия между екзенатид ER и метформин, пиоглитазон или ситаглиптин. DURATION-3 сравнява exenatide ER с инсулин гларжин, показвайки 3 пъти по-малко хипогликемични събития с GLP-1 инхибитор, отколкото в групата на инсулин гларжин. Лек сърбеж на мястото на инжектиране се наблюдава по-често с екзенатид ER, но той намалява с продължаване на лечението. Въпреки опасенията за евентуална асоциация на екзенатид с повишен риск от панкреатит, това не е наблюдавано при изпитванията DURATION[4,5].

Лираглутид (Victoza) е аналог на GLP-1, който има 97% идентичност на аминокиселинната последователност с ендогенния GLP-1 аналог.

Лираглутидът е дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист, който се прилага веднъж дневно като подкожна инжекция. Съобщава се, че лираглутидът увеличава бета-клетъчната маса при животински модели чрез повишена репликация на бета-клетките и намалена апоптоза. В проучване с плъхове с нормално тегло и затлъстяване, лираглутид се свързва с намаляване на приема на храна, което води до загуба на тегло с около 15%. Предклиничните проучвания показват подобрение на първата и втората фаза на инсулинова секреция, което предполага, че лираглутид води до подобрена двуфазна секреция на инсулин в отговор на хипергликемия. Програмата LEAD се състои от 6 клинични проучвания от фаза 3, изследващи безопасността и ефективността на лираглутид. Лираглутид, прилаган като допълнителна терапия и като монотерапия, е свързан със значително намаляване на нивата на HbA1c, кръвното налягане, кръвните захари на гладно и след нахранване[6,7].

Лираглутидът превъзхожда инсулин гларжин и екзенатид два пъти дневно при намаляване на HbA1c. Загубата на тегло е сходна между liraglutide и exenatide групите, но по-голяма загуба на тегло е наблюдавана при liraglutide в сравнение с инсулин гларжин. Както екзенатид, така и лираглутид се свързва с повишени странични ефекти от гастроинтестиналния тракт, включително гадене и повръщане, които обикновено са леки и преходни. Общо 3.4% от пациентите, получаващи лираглутид във фаза 3, са спрели лечението заради гадене. Лираглутидът се свързва с по-ниско образуване на антитела от екзенатид, вероятно поради по-голямата (97%) идентичност на аминокиселинната последователност с човешкия GLP-1. Екзенатид има по-ниска идентичност на последователността от лира­глутид, което може да обясни честотата на образуване на анти-екзенатидни антитела при до 43% от пациентите, лекувани с екзенатид.

Има няколко случая на панкреатит, свързан с лираглутид, но не е потвърдено категорично каузалната връзка. Проучвания при гризачи са показали, че лираглутид индуцира С-клетъчна пролиферация и медуларни тиреоидни аденоми и карциноми чрез GLP-1 рецепторна агонистична активация и освобождаване на калцитонин, но този модел не е наблюдаван при хора. Последващите проучвания са неубедителни за окончателното определяне на причинно-следствена връзка между лираглутид и панкреатит, тъй като пациентите с диабет тип 2 вече имат трикратно повишен риск от панкреатит. В проучването LEADER лираглутид, приеман за 3.5 години, се свързва с 23% намаление на кардиоваскуларните събития, 22% намаление на кардиоваскуларната смъртност и 15% намаление на смъртността от всички причини[8].

Албиглутид (Tanzeum) е GLP-1 агонист, който е одобрен от FDA през 2014 г. като допълнение за лечение на захарен диабет. Той се прилага като седмична инжекция. Албиглутидът има 97% хомоложност с аминокиселинната последователност на GLP-1. Едно аминокиселинно заместване (аланин с глицин) прави албиглутид устойчив на разграждане от DPP-4 ензима, което води до по-дълъг полуживот. След подкожно инжектиране на единична доза от 30 mg, пациентите със захарен диабет тип 2 достигат средна максимална плазмена концентрация 3 до 5 дни след приложението. Плазмените концентрации достигат стабилно състояние в рамките на 3 до 5 седмици от повтарящи се еднократни седмични прилагания. Албиглутид е наличен под формата на 30 mg и 50 mg веднъж седмично инжекция. Albiglutide е тестван в клинични проучвания на HARMONY фаза 3, който включва 8 проучвания. HARMONY-2 демонстрира превъзходството на монотерапия с албиглутид към диетата и упражненията за гликемичен контрол. В HARMONY-3 терапията с алби­глутид веднъж седмично е била по-ниска от ситаглиптин веднъж дневно и глимепирид веднъж дневно при намаляване на нивата на HbA1c при пациенти, които не са контролирани достатъчно с метформин, докато HARMONY-4 и HARMONY-6 са показали, че албиглутид е със сравним по отношение на инсулин ефект при пациенти с недостатъчно контрол на заболяването. Въпреки това при HARMONY-5 е установено, че алби­глутид води до по-малка редукция на HbA1c от пиоглитазон. HARMONY-8 разкрива, че албиглутид е по-добър от ситаглиптин при пациенти със и без бъбречно увреждане. Albiglutide демонстрира по-голяма загуба на тегло във всички проучвания в сравнение със ситаглиптин, глимепирид, пиоглитазон и инсулинова терапия, въпреки че са докладвани повече нежелани реакции с албиглутид в сравнение с други агенти[9,10].

Дулаглутид (Trulicity) е подкожно прилаган GLP-1 рецепторен агонист веднъж седмично, одобрен от FDA през 2014 г. за лечение при пациенти с диабет тип 2. Първоначалната доза е 0.75 mg, прилагана подкожно веднъж седмично, което може да се увеличи до 1.5 mg веднъж седмично.

Дулаглутидът се състои от два идентични GLP-1 аналогови пептидни вериги (приблизително 90% хомоложни на естествен човешки GLP-1), свързани с тежка верига на имуноглобулин (Ig) G4. Промяната на GLP-1 аналога осигурява защита срещу разграждане от DPP-4, подобрена разтворимост и намалена имуногенност. Добавянето на IgG4 увеличава размера на протеина, което спомага за намаляване на скоростта на бъбречния клирънс и Fc фрагментът на IgG4 предотвратява образуването на антитела за допълнително намаляване на потенциала за имунологична цитотоксичност.

Dulaglutide е проучен в сравнение с други антидиабетни агенти и с плацебо във фаза 3 проучвания AWARD. Пациентите в тези проучвания са имали по-голяма загуба с 1.5 mg и 0.75 mg дозиране на dulaglutide в сравнение с други средства, по отношение на телесното тегло и намалението на HbA1c. При пациенти, приемащи едновременно дулаглутид и инсулин, е налице или намаляване на наддаването на тегло, или обща загуба на тегло в сравнение с пациентите, получаващи плацебо[11].

Подобно на други агонисти на GLP-1 рецепторите, най-често съобщаваните нежелани събития с dulaglutide са от гастроинтестиналния тракт, вкл. гадене, повръщане и диария. Тези събития обикновено са леки до умерени, достигат пик на 2 седмици и бързо намаляват при следващите 4 седмици. Най-често нежеланите събития са съобщени през първите 2 до 3 дни след получаване на началната доза и намаляват с последващи дози. Хипогликемични събития не са били чести при пациенти, приемащи дулаглутид, и са наблюдавани по-рядко в сравнение с пациентите, получаващи инсулинова терапия, както е показано при AWARD-2 и AWARD-4. Съобщава се обаче за значително повече хипогликемични събития със сулфонилурея като фонова терапия в сравнение с плацебо (AWARD-8)[12].

Като се има предвид неговият механизъм на действие, dulaglutide се оценява като безопасност на панкреаса. По време на проучванията AWARD са докладвани четири такива събития при пациенти, приемащи dulaglutide (трима пациенти – получаващи 1.5 mg dulaglutide, и един – приемащ доза от 0.75 mg). Лабораторните изследвания на панкреатична амилаза и липаза в тези проучвания показват средно 14% до 20% увеличение на нивата на амилаза и липаза при пациенти, получаващи дулаглутид; тези събития обаче не са били свързани с остър панкреатит.

Като се има предвид асоциацията на GLP-1 аналози с медуларен тиреоиден карцином, безопасността на щитовидната жлеза е била също оценена. В проучванията AWARD е докладван само един случай на медуларен карцином на щитовидната жлеза в AWARD-5, въпреки че е установено, че този случай е предшестващ.

Ликсисенатид (Lyxumia) е подкожен GLP-1 рецепторен агонист, прилаган веднъж дневно, одобрен от FDA през юли 2016 г. за лечение на диабет тип 2 при възрастни. Ликсизенатид е проектиран като С-терминална модификация с 6 лизинови остатъци и заличаване на 1 пролин, позволявайки му да издържи физиологично разграждане от DPP-4. Lixisenatide се екскретира през бъбреците с полуживот от 2 до 4 часа.

Въпреки краткия си полуживот ликсисенатид е предназначен за дозиране веднъж дневно като резултат от силния афинитет на свързване към GLP-1 рецептора. Не е установена клинично значима разлика в скоростта на абсорбция, ако ликсисенатид се инжектира в корема, бедрото или рамото. В зависимост от дозата, ликсисенатид, тестван при 5 mcg, 10 mcg и 20 mcg дози, достига пикови концентрации между 1 и 2 часа.

Предклиничните проучвания показват също, че добавянето на агонист на рецептор GLP-1 към инсулин аналог (като гларжин) демонстрира протективен ефект върху бета-клетките, което предполага, че комбинацията от тези лекарства може да запази бета-клетъчната маса при пациенти с диабет тип 2.

Lixisenatide е проучен в 10-те фаза 3 GETGOAL клинични проучвания, при които са оценени неговата ефикасност и профил на безопасност.

Изследванията във фаза 3 оценяват ликсизенатид в едноетапно титриране – като доза от 10 mcg за 2 седмици, след това доза от 20 mcg веднъж дневно подкожно и в двустепенно титриране – като доза от 10 mcg за 1 седмица, 15 mcg доза за 1 седмица, а след това като доза от 20 mcg.

Ликсизенатид показва превъзходство по отношение на намаляване на HbA1c, пре- и постпрандиалната глюкоза в сравнение с монотерапия с плацебо или допълнителна терапия. При GETGOAL-X, ликсизенатид показва не по-лошо намаляване на HbA1c в сравнение с екзенатид 10 mcg два пъти дневно.

Както и при другите аналози на GLP-1, има увеличение на неблагоприятните ефекти на гастроинтестиналния тракт, включително гадене и повръщане. Във всички проучвания, при които ликсизенатид не е комбиниран с инсулин, пиоглитазон или сулфонилурея, не е наблюдавано повишаване на хипогликемичните събития в сравнение с плацебо. Ако се комбинират с тези агенти, ликси­зенатидните групи проявяват повече хипогликемични събития. В сравнение с екзенатид са докладвани по-малко хипогликемични събития при пациентите, приемащи ликсисенатид.

Кардиоваскуларните резултати са изследвани с ликсизенатид в отделна фаза 3 ELIXA проучване и доказва нонинфериорност[13,14].

Семаглутидът (Ozеmpic) е средство, което е разработено като подкожна формулировка веднъж седмично, както и първата орална GLP-1 аналогова формулировка. Ефикасността и безопасността на медикамента са изследвани в проучванията SUSTAIN. След SUSTAIN-6 са доказани и кардиоваскуларни ползи на медикамента.

 
 

 
книгопис:
1.    Vilsboll T, Agerso H, Krarup T, Holst JJ. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220-224
2.    Jose B, Tahrani AA, Piya MK, Barnett AH. Exenatide once weekly: clinical outcomes and patient satisfaction. Patient Prefer Adherence. 2010;4:313-324.
3.    Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC, et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2011;154:103-112.
4.    Wysham C, Bergenstal R, Malloy J, et al. DURATION-2: efficacy and safety of switching from maximum daily sitagliptin or pioglitazone to once-weekly exenatide. Diabet Med. 2011;28:705-714.
5.    Diamant M, Van Gaal L, Guerci B, et al. Exenatide once weekly versus insulin glargine for type 2 diabetes (DURATION-3): 3-year results of an open-label randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:464-473. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:e13.
6.    Garber A, Henry R, Ratner R, et al; for the LEAD-3 (Mono) Study Group. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. 2009;373:473-481.
7.     Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al; for the LEAD-4 Study Investigators. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care. 2009;32:1224-1230. Diabetes Care. 2010;33:692.
8.    Thompson PL, Davis TM. Cardiovascular effects of glucose-lowering therapies for type 2 diabetes: new drugs in perspective. Clin Ther. 2017;39:1012-1025.
9.    Reusch J, Stewart MW, Perkins CM, et al. Efficacy and safety of once-weekly glucagon-like peptide 1 receptor agonist albiglutide (HARMONY 1 trial): 52-week primary endpoint results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes mellitus not controlled on pioglitazone, with or without metformin. Diabetes Obes Metab. 2014;16:1257-1264.
10.     Nauck MA, Stewart MW, Perkins C, et al. Efficacy and safety of once-weekly GLP-1 receptor agonist albiglutide (HARMONY 2): 52 week primary endpoint results from a randomised, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetologia. 2016;59:266-274.
11.    Dungan KM, Povedano ST, Forst T, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet.2014;384:1349-1357. Erratum in: Lancet. 2014;384:1348.
12.    Dungan KM, Weitgasser R, Perez Manghi F, et al. A 24-week study to evaluate the efficacy and safety of once-weekly dulaglutide added on to glimepiride in type 2 diabetes (AWARD-8). Diabetes Obes Metab. 2016;18:475-482.
13.    Yu Pan C, Han P, Liu X, et al. Lixisenatide treatment improves glycaemic control in Asian patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin with or without sulfonylurea: a randomized, double-blind, placebo-controlled, 24-week trial (GetGoal-M-Asia). Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:726-735.
14.    Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al; for the ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373:2247-2257.