Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2019

Съвременни подходи в лечението на синдрома на поликистозни яйчници

виж като PDF
Текст A
М. Йончева, И. Даскалова, Ц. Тотомирова, М. Арнаудова
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, ВМА, гр. София


Синдромът на поликистозните яйчници (СПЯ) е ендокринно заболяване, което засяга 6-15% от репродуктивните жени сред различните географски региони. СПЯ се характеризира с безплодие, менструална дисфункция и метаболитни нарушения, включително хиперандрогенизъм и инсулинова резистентност, които често са свързани със сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет тип 2, рак и артериална хипертония.

Синдромът на поликистозните яйчници е най-честата ендокринна находка при жени с олигоановулация. Интервалът между месечните цикли при тези жени обикновено е повече от 35 дни, като повечето пациенти имат клинични или лабораторни доказателства за хиперандрогенизъм. В резултат на рядката овулация, пациентките често са безплодни. В повечето случаи бременността може да бъде постигната чрез възстановяване на редовната овулация, но някои пациентки се нуждаят от по-напреднала асистирана репродуктивна технология. В такива случаи стимулирането не винаги е лесно. Пациентите могат да реагират бавно на стимулация, а рискът от синдром на овариална хиперстимулация е висок. Други имат експлозивна реакция от началото на стимулацията, което също ги поставя под висок риск за хиперстимулация.

Като адювантна терапия по време на асистирана репродуктивна технология за коригиране на основните метаболитни проблеми често се изписва метформин. Съществуват редица съобщения, че метформин може да подобри реакцията към стимулация[1,2]. Установено е, че също така намалява риска от хиперстимулация и следователно може да подобри резултатите при in vitro оплож­дане[3]. Въпреки това той може да преустанови отговора към гонадотропини, което е нежелан ефект за пациенти с нисък отговор.

В последните години се установи, че метформин подобрява редовността на менструалния цикъл и понижава индек­са на телесна маса (ИТМ), тестостерона и лутеинизиращия хормон (ЛХ) в рамките на 6 месеца от лечението при жени със СПЯ, които са с нормално или с наднормено тегло. Метформинът е инсулинов очувствител, а при жени със СПЯ е доказано, че оказва благоприятен ефект върху хиперинсулинемията, хиперандрогенемията, стероидогенезата в яйчниците, менструалния цикъл, кръвното налягане и постигането на бременност.

В последните няколко години в лечението на пациентки със СПЯ се прилагат нови инсулинови сенсибилизатори, съдържащи инозитол.

Няколко проучвания съобщават за благоприятни ефекти на мио-инозитол върху инсулиновата чувствителност, андрогените и маркерите на възпалението[4]. В допълнение, приемането на мио-инозитол подобрява функцията на репродуктивната ос при пациентките, намалявайки хиперинсулинемията. За разлика от метформин, не са съобщавани странични ефекти след лечение с мио-инозитол.

Мио-инозитолът произвежда втори посредник (инозитол трифосфат), който регулира някои хормони (като тиреоидстимулиращ хормон и фо­ликуло­стиму­лиращия хормон) и е отговорен за по­глъща­нето на глюкозата, което на свой ред увеличава инсулиновата чувствителност[5,6]. На този етап обаче данните, сравняващи мио-инозитол и метформин по клинични, метаболитни и генетични параметри при пациентки със СПЯ, са оскъдни, а малко проучвания оценяват ефектите от приема на мио-инозитол върху клинични признаци и метаболитни профили при пациентките със СПЯ[7]. Доказано е, че фоликулите, съдържащи качествени ооцити, имат по-високи стойности на мио-инозитол във фоликуларната течност. Подобрената функция на яйчниците е демонстрирана и от Artini и сътр., а в допълнение са наблюдавани и намаляване на тежестта на акнето и хирзутизма, подобрена инсулинова чувствителност и намалени концентрации на тестостерон след приемане на мио-инозитол[9]. В друго проучване комбинираното лечение с мио-инозитол и комбинирано противозачатъчно средство се оказа по-ефективно за контролиране на ендокринните, метаболитни и клинични профили при лица със СПЯ, отколкото само орални контрацептиви. Комбинираната терапия с мио-инозитол и D-хироинозитол в продължение на 6 месеца също е ефективна за подобряване на ендокринните и метаболитни параметри при млади жени със СПЯ. В скорошно проучване лечението с 1200 mg/дн. мио-инозитол за 12 седмици е ефективно за намаляване на хормоналните, метаболитни и оксидативни нарушения чрез подобряване на инсулиновата резистентност[10].

Лечението на СПЯ обикновено се основава на симптомите, докато идеалното лечение трябва да е адресирано както към репродуктивните, така и към метаболитните нарушения. Хормоналните контрацептиви (самостоятелно или в комбинация с антиандрогени) са крайъгълен камък в управлението на нарушенията в менструалния цикъл и клиничната или биохимична хиперандрогенемия обаче някои хормонални контрацептиви могат да повлияят неблагоприятно на липидния профил при СПЯ и да повишат риска от тромбоза и сърдечно-съдови инциденти в общата популация[11]. Показано е, че средствата за понижаване на глюкозата (вкл. метформин и тиазолидиндион) са ефективни за управление на метаболитни нарушения (т.е. инсулинова резистентност, хиперинсулинемия и захарен диабет) и хронична ановулация.

Емпаглифлозин, инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2), е нова възможност за лечение на възрастни с диабет тип 2, обаче ефектите му при СПЯ не са били изследвани по-рано. Основното му действие включва инхибиране на реабсорбцията на глюкоза от бъб­реците и следователно глюкозна екскреция с урината. По-специално, този механизъм на действие е инсулино-независим, като такъв той не увеличава риска от хипогликемия, което го прави привлекателен за употреба при нормогликемични индивиди. Редица скорошни проучвания показват, че лечението с емпаглифлозин води до загуба на тегло и оказва положителни ефекти върху съдовата резистентност и кръвното налягане, и намалява относителния риск от сърдечно-съдова и обща смъртност при пациенти с диабет тип 2[12]. При хората сърдечно-съдовите ползи могат също да бъдат медиирани от намаляване на HbA1c, инсулиновата резистентност, плазмения обем, тегло/мастна тъкан и възпаление[13].

Като се има предвид, че тези патологични особености също са често срещани при СПЯ, емпаглифлозин може да бъде от полза за тази популация. Скорошно проучване в Обединеното Кралство сравнява ефекта на емпаглифлозин спрямо метформин върху метаболитните, хормоналните и антропометричните параметри при пациентки със СПЯ[15]. Жените са рандомизирани в съотношение 1:1, получавайки или емпаглифлозин 25 mg (Jardiance) или метформин SR (с бавно освобождаване) 1500 mg ежедневно в продължение на 12 седмици. Дозировката на емпаглифлозин (25 mg) е избрана за получаване на максимален метаболитен отговор със сравнима продължителност в групата за лечение с метформин. Метформин SR е бил предпочетен пред метформин с незабавно освобождаване с оглед на по-добра стомашно-чревна поносимост[14]. Всички участници са били посъветвани да запазят обичайните си хранителни навици и начина на живот по време на проучването. Това първо проучване, сравняващо ефекта на SGLT2 инхибиторите (емпаглифлозин) и метформин при жени със СПЯ, доказва, че лечението с емпаглифлозин за период от 12 седмици води до значително намаляване на теглото, ИТМ, обиколката на талия и ханша, и общата телесна мастна тъкан в сравнение с лечението с метформин, но не води до повлияване на хормоналните или метаболитните параметри[14].

GLP-1 също е изследван за регулиране на репродуктивната система в животински модели. При някои наблюдения е намерено, че той директно регулира експресията на киспептин и GnRH, както и че яйчниците експресират GLP-1 мРНК. В проспективно рандомизирано открито проучване с 28 безплодни пациентки със затлъстяване със СПЯ, е оценено влиянието на лираглутид в ниска доза, в комбинация с метформин, в сравнение с метформин самостоятелно върху честотата на бременност при in-vitro фертилизация и кумулативната (in-vitro фертилизация и спонтанна)[16]. Пациентките, които са включени по-рано, са имали лош отговор на намаляване на теглото с промяна в начин на живот и са били устойчиви на репродук­тивно лечение от първа линия. Пациентките са били разделени в две групи: на метформин 1000 mg два пъти дневно или на комбинирана терапия – метформин 1000 mg 2/дн. и лираглутид в ниска доза 1.2 mg s.c. за 12 седмици. И в двете групи лечебните интервенции са довели до значително намаляване на висцералната мастна тъкан, оценено чрез DXA и намаляване на HOMA-IR, без значима разлика по отношение на прилаганото лечение. След интервенцията честотата на бременност е значително по-висока при комбинираната терапия (85.7%) в сравнение с монотерапия с метформин (28.6%). Освен това, кумулативната честота на бременност за период от 12 месеца в групата на комбинирана терапия е 69.2% в сравнение с 35.7% в групата с метформин. Това проучване, макар включени малка група пациентки показва, че краткосрочната предконцептивна интервенция с ниска доза лираглутид като добавка към метформин превъзхожда само метформина при повишаване на честотата на бременност при безплодни затлъстели пациентки със СПЯ. Потенциалната директна връзка между GLP-1 и репродуктивната система се нуждае от допълнително проучване[16].

Тиазолидиндионите са PPAR-γ-агонисти, чиито основни механизми на действие са повишаване на чувствителността към инсулин в скелетната мускулатура и намаляване на производство на глюкоза в черния дроб. Проведени са проследявания и сравнения между ефекта на метформин и пиоглитазон. В едно двойно-сляпо, рандомизирано сравнително проучване, проведено в правителствената болница Nizamabad и болницата CKM, Warangal, 150 пациенти със СПЯ във възрастовата група 18-35 год. са били включени и са разпределени в две групи за период от 8 месеца[17]. В първата група са пациентки на лечение с метформин 500 mg 2 пъти дневно, втората група на лечение с пиоглитазон 15 mg дневно.

Включени са пациентки с олиго или ановулация, хиперандрогенизъм, поликистозни яйчници. В I група всички 68 пациентки са имали нередовни менструални цикли в началото на проучването, а в края на изследването 47% са имали редовни менструални цикли. Във II група 67 пациентки са имали нередовни менструални цикли в началото на изследването, а в края на проучването 56% са имали редовни менструални цикли. И в двете групи е имало статистически значимо увеличение спрямо изходното ниво на нивата на HDL – повече в група II, отколкото в група I. Наблюдавана е и тенденция на понижение на нивата на VLDL и в двете групи, като намалението е повече в група II (48%), отколкото в група I (26%). И в двете групи се е наблюдавало увеличение на SHBG (статистически значимо спрямо изходното ниво). В група I средното увеличение на SHBG е с 22%, но във II група, средното повишение на SHBG е било повече (72.7%). И двете групи показват намаляване на съотношението LH/FSH, като спадът e по-голям в групата с пио­глитазон, отколкото в групата с метформин. В заключение може да се каже, че пио­глитазон може да възстанови менструалния цикъл, постига се по-добра овулаторна честота, подобрява клиничните признаци на хиперандрогенизма и предотвратява или забавя развитието на диабет тип 2.

 

 
 

 
книгопис:
1.    Palomba S, Falbo A, Zullo S, Orio F Jr. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocr Rev. 2009;30:1-50. Abstract
2.    Thessaloniki ESHRE/ ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008;23:462-477. Abstract
3.    Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Freitas V. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009;2:CD006105.
4.    Genazzani AD, Prati A, Santagni S, et al. Differential insulin response to myo-inositol administration in obese polycystic ovary syndrome patients. Gynecol Endocrinol. 2012;28:969–973.
5.    Thomas RM, Nechamen CA, Mazurkiewicz JE, et al. The adapter protein APPL1 links FSH receptor to inositol 1,4,5-trisphosphate production and is implicated in intracellular Ca(2+) mobilization. Endocrinology. 2011;152:1691–1701.
6.    Ijuin T, Takenawa T. Regulation of insulin signaling and glucose transporter 4 (GLUT4) exocytosis by phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3) phosphatase, skeletal muscle, and kidney enriched inositol polyphosphate phosphatase (SKIP). J Biol Chem. 2012;287:6991–6999.
7.    Fruzzetti F, Perini D, Russo M, et al. Comparison of two insulin sensitizers, metformin and myo-inositol, in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Gynecol Endocrinol. 2017;33:39–42
8.    Mehri Jamilian; Pegah Farhat; Fatemeh Foroozanfard; Faraneh Afshar Ebrahimi; Esmat Aghadavod; Fereshteh Bahmani; Bita Badehnoosh; Hamidreza Jamilian; Zatollah Asemi,Comparison of Myo-inositol and Metformin on Clinical, Metabolic and Genetic Parameters in Polycystic Ovary Syndrome, Clin Endocrinol. 2017;87(2):194-200.
9.    Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, et al. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2009;13:105–110.
10.    Legro, RS, Arslanian, SA, Ehrmann, DA, et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4565–4565.
11.    Bastos, M, Stegeman, BH, Rosendaal, FR, et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;3:CD010813.
12.    Zinman, B, Wanner, C, Lachin, JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–2117.
13.    Inzucchi, SE, Zinman, B, Fitchett, D, et al. How does empagliflozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial. Diabetes Care. 2018;41:356–356.
14.    Blonde, L, Dailey, GE, Jabbour, SA, Reasner, CA, Mills, DJ. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2004;20:565–565.
15.    Zeeshan Javed; Maria Papageorgiou; Harshal Deshmukh; Alan S. Rigby; Unaiza Qamar; Jehangir Abbas; Amer Y. Khan; Eric S. Kilpatrick; Stephen L. Atkin; Thozhukat Sathyapalan, Effects of Empagliflozin on Metabolic Parameters in Polycystic Ovary Syndrome, Clin Endocrinol. 2019;90(6):805-813.
16.    ANEZ A, JENSTERLE M. (2018). GLP-1 Receptor Agonist Liraglutide Increased IVF Pregnancy Rates in Obese Women with PCOS and Previous Poor Response to First-Line Reproductive Treatments. Diabetes, 67(Supplement 1), 1465-P.
17.    Devi AS, Anuradha J. Metfornim and Pioglitazone in polycystic ovarian syndrome: A comparative study. IAIM, 2017; 4(7): 39-44.