Алгоритъм за лечение на пациенти с псориазис в България
Секция по дерматовенерология, МФ, Тракийски Университет, гр. Стара Загора; Клиника по кожни и венерически болести, УМБАЛ „Проф. д-р Стоян Киркович”, гр. Стара Загора
Изграждането на алгоритъм за лечение на системно заболяване като псориазис вулгарис изисква поставянето на правилна клинична и хистологична диагноза, определяне на тежестта и клиничния вариант на дерматозата и придружаващите заболявания. Изборът на терапия е индивидуален и цели да повиши качеството на живот на пациентите чрез постигане на ремисия и безопасен контрол на болестта. От 2013 г. в България има разработен и приет от Българското дерматологично дружество (БДД) консенсус за лечение на пациенти с псориазис, в който е представена цялата ширина от терапевтични възможности при това заболяване.
Въведение
Псориазис вулгарис е мултифакторно системно заболяване с генетична предиспозиция и хронично-рецидивиращ ход. Заболяването засяга 2.5-3% от населението на света, без разлика между двата пола[1]. Началото на симптомите може да бъде във всяка възраст, но съществуват два пика на първа проява: между 20 и 30 години и между 50 и 60 години[1].
Псориазисът принадлежи към групата на неинфекциозните инфламаторни заболявания. В патогенезата на псориазис важна роля играе имунната система. Под въздействието на разнообразни провокиращи фактори като физични и механични въздействия, инфекции, психичен стрес и медикаменти (системни кортикостероиди, β-блокери, ACE-инхибитори, НСПВС, литиеви препарати и др.)[3], се активират T-лимфоцитите.
Последва отключването на каскада от проинфламаторни цитокини, които водят до активация и на кератиноцитите[1,2]. Клинично този процес се проявява с типичен еритемопапулосквамозен екзантем с характерна хистологична картина. Освен кожните прояви, като израз на системното възпаление може да се наблюдават ставно и нокътно ангажиране, както и асоциация с други заболявания като метаболитен синдром, болести на сърдечно-съдовата система и др.
Тежестта на кожната форма на псориазис се определя чрез:
- Засегнатата обща кожна повърхност – Body Surface Area (BSA).
- Степента на изразеност на кожните прояви (еритем, инфилтрация и десквамация) и площта на засягане на кожата по формула на Psoriasis Area Severity Index (PASI).
- Оценка на качеството на живот – Dermatology Life Quality Index (DLQI)[4,5].
Според тези показатели тежестта се определя като:
- Лека степен: BSA≤10; PASI≤10; DLQI≤10 (Фиг. 1).
- Умерена до тежка степен: BSA>10; PASI>10; DLQI>10 (Фиг. 2).
Фигура 1: Лека степен на псориазис вулгарис
Фигура 2: Тежка степен на псориазис вулгарис
Изкуството на терапията на заболяването се крие в индивидуализиран подход към всеки пациент и е съобразен с тежестта и локализацията на заболяването, възрастта и личностните особености на пациента, придружаващите заболявания и свързаната с тях медикация. В допълнение, изборът на лечебен подход се основава на детайлно познаване на основните показания и противопоказания на различните терапевтични средства. Терапевтичният арсенал при псориазис включва локални, системни и физикални методи за лечение, които могат да се прилагат самостоятелно или в различни комбинации. Към конвенционалните средства непрекъснато се добавят нови съвременни биологични медикаменти, с изключително висока ефективност и добър профил на безопасност. Тяхното приложение обикновено е последна стъпка на своеобразна терапевтична пирамида[4]. Тя се налага да бъде изкачена докрай при относително малък процент от болни, при които лечебните цели не са постигнати чрез локални средства, фототерапия и конвенционални системни медикаменти като метотрексат, циклоспорин и ацитретин (Фиг. 3).
Фигура 3: Пирамида на лечението на псориазис (БЛ – биологични лекарства, МТХ –Метотрексат)[8]
Локална терапия
Локалната терапия на псориазис включва емолиенти и активно действащи локални средства. Тя може да се прилага самостоятелно при по-леките форми на псориазис, но е неизменна част от терапията и при по-тежка степен на кожно засягане, в комбинация с физикални или системни средства. Основно предимство на локалната терапия е ниският риск от системни странични ефекти при правилно приложение, а недостатъците са свързани с трудностите, които пациентите изпитват по отношение на зацапването на дрехите и спалното бельо, нуждата от честа апликация и свързаното с това финансово бреме[7].
- Емолиенти – група от локални средства, които овлажняват, омекотяват кожата и редуцират субективните оплаквания. Прилагат се от 1-3 пъти дневно с много висок профил на безопасност. Комбинират се с всички други видове терапия.
- Кератолитици – използват се за излющване на сквамите. Представители на тази група са салициловата киселина и уреята. Салициловата киселина се използва най-често в концентрация 3-5% за плаки по трункуса, крайниците и капилициума, или 10% за длани и стъпала. Не се прилага при повече от 20% засягане на кожната повърхност, особено при пациенти с нарушена чернодробна или бъбречна функция[6]. При деца не се препоръчва приложението ú, тъй като съществува опасност от токсични прояви, поради повишената резорбция през детския епидермис.
Уреята се използва в концентрация 10-30% в зависимост от локализацията и клиничната картина.
- Локални кортикостероиди – съвременното приложение е ограничено поради риска от настъпване на рецидиви на заболяването след спирането им, с характерно влошаване и промяна типа на псориазиса до пустулозен и еритродермичен. Странични ефекти при продължителното им приложение са атрофия на кожата, стероидно акне, стрии, дерматопороза и др.[4]. При липса на адекватен план за дългосрочно лечение често се предписва от лекари, предлага се в аптеки и се използва като самолечение от пациентите.
- Дитранол – локален цитостатик, който се прилага в два режима: при хоспитализирани пациенти с начална концентрация на унгвентна форма 0.1-0.2% с увеличаване до 1%, двукратно приложение в денонощието или в амбулаторни условия по петминутното правило (еднократно дневно за 5 мин. нанасяне на 5% унгвент, с последващо измиване). Поради иритиращите си свойства и риска от дерматит не се прилага в областта на лицето и големите гънки. Основният недостатък на медикамента е последващата трайна хиперпигментация на кожата и зацапване на бельото.
- Катрани – за лечението на псориазис се използват: каменовъглен катран (Pix lithanthracis) с най-широко приложение и растителни катрани (Pix liquida Pini – боров, Pix Juniperi – хвойнов, и Pix betulina – брезов). В ниски концентрации до 10% имат редуциращ лечебен ефект (намаляване на инфилтрата на плаките). Поради фотосенсибилизиращото и канцерогенно действие, тяхното използване е ограничено само при силно инфилтрирани лезии. Имат силна, неприятна миризма и могат да действат иритиращо.
- Аналози на Витамин Д (калципотриол) – прилагат се един до два пъти дневно върху лезии, заемащи не повече от 30% от общата кожна повърхност[6]. Може да се комбинират с фототерапия.
- Калциневринови инхибитори (такролимус и пимекролимус) – използват се при инвертен и пустулозен тип псориазис за ингвинални, аксиларни зони и длани, както и в областта на лицето. Индикацията за лечение на псориазис не е регистрирана в характеристиката на продуктите.
Фототерапия
Фототерапията заема основна роля в лечението на псориазис[4]. Използва се предимно при дисеминирани кожни промени, както и при палмо-плантарни форми.
Тя се осъществява чрез апарати излъчващи утравиолетовата светлина, А и В лъчи (UVB, UVA).
Лъчите с дължина на вълната 311 nm (NBUVB – 311 nm) се считат за най-ефективни при лечението на заболяването. PUVA (psoralen + UVA) представлява приложението на псорален, който е фотосенсибилизатор от групата на фурокумарините. Той може да бъде приложен системно, локално или като bath-PUVA[7]. Преди започване на фототерапия пациентите е необходимо да подпишат информирано съгласие, което е общоприета практика в Европа и САЩ[6]. Пациентът трябва да бъде запознат с по-високия риск от развитието на меланоцитни и немаланоцитни тумори.
Таласотерапия e алтернативен метод за лечение на псориазис, като българската школа е пионер в приложението на естествената слънчева радиация и морската вода на Черно море. Този метод успешно се прилага и в лечебните центрове на Мъртво море с подобрение на състоянието на пациентите и изчистване на кожата на 79.6% за 4-седмичен курс на лечение при добър профил на безопасност както по време, така и след лечението[4].
Балнеотерапия се прилага успешно при болни с псориазис и псориатичен артрит. Препоръчват се вод с високо съдържание на сероводород, сяра, флуор (с. Ягода – Стара Загора, Кюстендил, Хасково). Добър терапевтичен ефект се отчита и от калолечението (Поморие, Тузлата)[4].
Системна терапия
При липсата на ефект от локална терапия, фототерапия, както и при тежки форми на псориазис, средство на избор са системните средства – Метотрексат, Ацитретин, Циклоспорин А, Рифампицин и др.
Метотрексат е цитостатик, антагонист на фолиевата киселина. Лечението започва с еднократна седмична доза от 5 mg и се увеличава до 7.5-25 mg седмично. При лечение на псориазис се прилага в таблетна форма и в инжекционна за подкожно аплициране.
Преди започването на лечение с МТХ се правят хематологични (ПКК, ДКК), биохимични (чернодробни ензими, ГГТ, албумин, билирубин и ЛДХ), инструментални (абдоминална ехография, рентгенография на бял дроб) изследвания, седимент на урина, тест за бременност, тип III проколаген, скрининг за хепатит B, хепатит C и HIV. Кръвните показатели и седиментът на урина се проследяват по време на лечението: през първия месец веднъж седмично, през втория и третия месец – на две седмици, а след стабилизиране на дозата от четвъртия месец – на около 3 месеца[6].
Страничните и токсични ефекти са гадене, повръщане, тромбоцитопении, анемия, спад на имунната система, алопеция, чернодробна и пулмонална фиброза и др.[4]. Приемът на фолиева киселина, но в дните без прием на МТХ, може да намали някои от страничните ефекти.
Противопоказания за стартиране на системна терапия с метотрексат са бременност, алкохолизъм, чернодробни увреждания, бъбречна недостатъчност, имунодефицит и др.
Ацитретин (Neotigason) е препарат от групата на системните ретиноиди. Основно предимство на медикамента е липсата на имуносупресия при прилагането му. Дозирането на ацитретин е в зависимост от теглото на пациента и терапевтичния отговор. Отчитат се много добри резултати от комбинираното лечение с фототерапия. Преди началото на терапията се изследват СУЕ, ПКК, чернодробни трансаминази, креатинин, липиден профил. Контролират се същите показатели и алкална фосфатаза веднъж месечно през първите два месеца и веднъж на три месеца след това. Поради тератогенността на медикамента той не е подходящ за жени в детеродна възраст[5]. Наблюдават се странични явления като сухота в устата, хейлит, рагади на устните ъгли, дефлувиум. При продължителен курс на лечение се наблюдава хиперостоза на телата на прешлените и калцификати в меки тъкани и лигаменти.
Циклоспорин А е медикамент с имуносупресивно действие и има най-бърз ефект от конвенционалните средства. Играе важна роля при терапията на псориатична еритродермия. Продължителността на лечение е до две години, с начална доза от 2 mg/kg до максимум 5 mg/kg дневно. Преди стартиране на лечението е необходим контрол на ПКК, АСАТ, АЛАТ, ГГТ, АФ, билирубин, натрий и калий; креатининов клирънс; креатинин; урея; анализ на урината със седимент, пикочна киселина; липиден профил; тест за бременност; магнезий (при наличие на мускулни крампи), хепатитни маркери и скрининг за HIV[6]. Лабораторните изследвания се контролират два пъти месечно за първите два месеца от лечението и веднъж месечно след това. Странични явления са артериална хипертония, бъбречна увреда, оплаквания от гастроинтестиналния тракт, парестезии, тремор и др. Контраиндикации за започване на лечението с медикамента са бъбречна недостатъчност, артериална хипертония, неоплазми, тежки бактериални инфекции, бременност, кърмене и др.
Рифампицин – приложението на полусинтетичния антибиотик при лечение на еруптивен псориазис, с предполагаемо имуносупресивно действие е принос на българската дерматологична школа. Приложен в доза от 600 mg, разпределена в два приема за 60-дневен период, значително подобрява дерматологичния статус[4].
Терапия с биологични средства (БС)
Последната и най-нова линия в лечението на псориазис са биологичните средства. Техният механизъм на действие е да блокират патогенетичните процеси на различни нива. От 2014 г. в България лечението с тях се реимбурсира от Националната здравна каса (НЗОК). Към настоящия момент за нашата страна са одобрени няколко медикамента, a от 2018 г. НЗОК въведе разходно-ефективен план, като определи препарати на първи и втори избор (Табл. 1).
Таблица 1: Биологични средства, разрешени за употреба в България
Инфликсимаб | Блокер на TNF-α | Първи избор |
Етанерцепт | Блокер на TNF-α | Първи избор |
Адалимумаб | Блокер на TNF-α | Първи избор |
Устекинумаб | Антагонист на интерлевкин 12, 23 | Първи избор |
Секукинумаб | Антагонист на интерлевкин 17А | Втори избор |
Иксекузимаб | Антагонист на интерлевкин 17А | Втори избор |
Предстои включването на още една нова молекула за лечение на пациенти с псориазис в България (Гюзелкумаб), който е антагонист на интерлевкин 23.
Изискванията на НЗОК за започване на терапия с БС са хистологична диагноза с давност не повече от 5 години; оценка на тежестта с PASI>20, като индексът трябва да бъде потвърден двукратно в 12-седмичен период; неповлияване от класическа системна терапия и фототерапевтични курсове или наличие на контраиндикации за приложението им. В другите европейски държави, критериите са клинична диагноза и стойности на PASI>10, с влошено качество на живот на пациента (DLQI).
Преди началото на лечението се извършва скрининг за хронични инфекции като туберкулоза (квантиферонов тест, рентгенография на бял дроб), хепатитни маркери (HbsAg, Anti-HCV), HIV и параклинични изследвания (ПКК, ДКК, чернодробни трансаминази, креатинин, СУЕ, CRP).
Противопоказания за провеждане на лечение са: сърдечна недостатъчност III и IV клас по NYHA, неопластични заболявания, латентни или тежкопротичащи инфекции (туберкулоза, хронични хепатити, сепсис, СПИН) и еритродермични форми на псориазис. Пациентите се насочват към специализирана дерматологична комисия от дерматолози, работещи амбулаторно в доболнична специализирана помощ с договор с НЗОК. Въз основа на клиничен преглед, документация за основното и придружаващите заболявания и лабораторните показатели, комисията издава решение и протокол за започване лечение с БС с давност шест месеца, които се одобряват от НЗОК.
След започване на биологичната терапия, на 3-ти месец лекуващият дерматолог в доболнична помощ прави оценка на състоянието на болния, а на всеки 6 месеца освен това – и контрол на лабораторните показатели (ПКК, ДКК, чернодробни трансаминази, креатинин, СУЕ, CRP). Всичко това изисква добра колаборация между личния лекар на пациента и личния дерматолог за да бъде насочван в срок с необходимата документация.
Заключение
Основната цел при лечението на псориазис вулгарис е да се постигне трайна ремисия с максимален профил на безопасност за пациента.
Изборът на правилната стратегия при всеки отделен пациент, съобразен със социално-икономическия статус на населението в България е най-важният фактор за решаване на проблема псориазис.
книгопис:
1. Цанков Н., Псоризис В: Дерматология и венерология. Под редакция на Н.Б.Златков и Н.К. Цанков, Медицина и физкултура, 2011, 79-84.
2. Henseler T, Christophers E.Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris.J Am Acad Dermatol.1985 Sep;13(3):450-6.
3. J. G. Krueger and A. Bowcock, Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis, Ann Rheum Dis 2005;64;30-36.
4. Христакиева Е., Лечение на псориазис с биологични продукти. Медикарт, София, 2016, 25-27.
5. Pathirana, D., Ormerod, A. D., Saiag, P., Smith, C., Spuls, P. I., Nast, A., et al. European S3 guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol., 2009, Oct; 23 Suppl 2: 1–70.
6. Богданов И., Гроздев И., Ботев И., Василева С., Господинов Д., Грозева Д., Грозева Л., Демерджиева З., Димитрова Л., Добрев Х., Дреновска К и съавт. Актуализиран консенсус за лечение на псориазис на Българското дерматологичнo дружество – 2016; Дерматология и венерология, 2016, брой 1.
7. Burgdorf W.H.C., Plewig G. et al. Braun-Falco`s Dermatology. 3 Thrd Edition: Springer 2009, 506-526.
8. Ганчева Т., Мануелян К., Лавчева Р., Ганева М., Делийска Р., Христакиева Е. Адалимумаб в терапията на псориазис и гноен хидраденит, Медикарт, София, 2018, брой 2 , 37-40.
9. Ганчева Т., Мануелян К., Ганева М., Дърленски Р., Делийска Р., Христакиева Е. Дерматопороза, Медикарт, София, 2018, брой 8, 34-36.
10. CM van de Kerkhof P., Nestlé F., Chapter: Psoriasis. In: Dermatology. Ed by Bolognia J, JarizzoJ, Schaffer J, 3rd Edition, Elsevier, 2012, 135-156.
11. Hristakieva E. Climatotherapy in Dermatology: Why, how and when?, Trakia Journal of Sciences, 2005, Vol. 3, No. 4, pp 27-31.
12. Златков Н. Псориазис. Медицина и физкултура, София, 1987, 119.
13. Тодоров Д., Ламбев И., Противотуморни препарати В Терапия на кожните и половопредавани болести. Под редакцията на Н. Златков и Е. Петранов, Арсо, 2000, 327-366.
14. Tsankov, N. Et al., Old drug – new indication. Rifampicin in psoriasis, Journal of Dermatological Treatment. 2006; 17: 18–23.