Алгоритъм за лечение на пациенти с псориазис в България

Р. Делийска, Т. Ганчева, К. Мануелян, Е. Христакиева
Секция по дерматовенерология, МФ, Тракийски Университет, гр. Стара Загора; Клиника по кожни и венерически болести, УМБАЛ „Проф. д-р Стоян Киркович”, гр. Стара Загора

Изграждането на алгоритъм за лечение на системно заболяване като псориазис вулгарис изисква поставянето на правилна клинична и хистологична диагноза, определяне на тежестта и клиничния вариант на дерматозата и придружаващите заболявания. Изборът на терапия е индивидуален и цели да повиши качеството на живот на пациентите чрез постигане на ремисия и безопасен контрол на болестта. От 2013 г. в България има разработен и приет от Българското дерматологично дружество (БДД) консенсус за лечение на пациенти с псориазис, в който е представена цялата ширина от терапевтични възможности при това заболяване.

 
Въведение

Псориазис вулгарис е мултифакторно системно заболяване с генетична предиспозиция и хронично-рецидивиращ ход. Заболяването засяга 2.5-3% от населението на света, без разлика между двата пола^[1]. Началото на симптомите може да бъде във всяка възраст, но съществуват два пика на първа проява: между 20 и 30 години и между 50 и 60 години^[1].

Псориазисът принадлежи към групата на неинфекциозните инфламаторни заболявания. В патогенезата на псориазис важна роля играе имунната система. Под въздействието на разнообразни провокиращи фактори като физични и механични въздействия, инфекции, психичен стрес и медикаменти (системни кортикостероиди, β-блокери, ACE-инхибитори, НСПВС, литиеви препарати и др.)^[3], се активират T-лимфоцитите.

Последва отключването на каскада от проинфламаторни цитокини, които водят до активация и на кератиноцитите^[1,2]. Клинично този процес се проявява с типичен еритемопапулосквамозен екзантем с характерна хистологична картина. Освен кожните прояви, като израз на системното възпаление може да се наблюдават ставно и нокътно ангажиране, както и асоциация с други заболявания като метаболитен синдром, болести на сърдечно-съдовата система и др.

Тежестта на кожната форма на псориазис се определя чрез:

• Засегнатата обща кожна повърхност – Body Surface Area (BSA).
• Степента на изразеност на кожните прояви (еритем, инфилтрация и десквамация) и площта на засягане на кожата по формула на Psoriasis Area Severity Index (PASI).
• Оценка на качеството на живот – Der­matology Life Quality Index (DLQI)^[4,5].

Според тези показатели тежестта се определя като:

• Лека степен: BSA≤10; PASI≤10; DLQI≤10 (Фиг. 1).
• Умерена до тежка степен: BSA>10; PASI>10; DLQI>10 (Фиг. 2).

Фигура 1: Лека степен на псориазис вулгарис

 

Фигура 2: Тежка степен на псориазис вулгарис

 
Изкуството на терапията на заболяването се крие в индивидуализиран подход към всеки пациент и е съобразен с тежестта и локализацията на заболяването, възрастта и личностните особености на пациента, придружаващите заболявания и свързаната с тях медикация. В допълнение, изборът на лечебен подход се основава на детайлно познаване на основните показания и противопоказания на различните терапевтични средства. Терапевтичният арсенал при псориазис включва локални, системни и физикални методи за лечение, които могат да се прилагат самостоятелно или в различни комбинации. Към конвенционалните средства непрекъснато се добавят нови съвременни биологични медикаменти, с изключително висока ефективност и добър профил на безопасност. Тяхното приложение обикновено е последна стъпка на своеобразна терапевтична пирамида^[4]. Тя се налага да бъде изкачена докрай при относително малък процент от болни, при които лечебните цели не са постигнати чрез локални средства, фототерапия и конвенционални системни медикаменти като метотрексат, циклоспорин и ацитретин (Фиг. 3).

Фигура 3: Пирамида на лечението на псориазис (БЛ – биологични лекарства, МТХ –Метотрексат)^[8]

    

Локална терапия

Локалната терапия на псориа­зис включва емолиенти и активно действащи локални средства. Тя може да се прилага самостоятелно при по-леките форми на псориазис, но е неизменна част от терапията и при по-тежка степен на кожно засягане, в комбинация с физикални или системни средства. Основно предимство на локалната терапия е ниският риск от системни странични ефекти при правилно приложение, а недостатъците  са свързани с трудностите, които пациентите изпитват по отношение на зацапването на дрехите и спалното бельо, нуждата от честа апликация и свързаното с това финансово бреме^[7].

• Емолиенти – група от локални средства, които овлажняват, оме­котяват кожата и редуцират субективните оплаквания. Прилагат се от 1-3 пъти дневно с много висок профил на безопасност. Комбинират се с всички други видове терапия.
• Кератолитици – използват се за излющване на сквамите. Представители на тази група са салициловата киселина и уреята. Салициловата киселина се използва най-често в концентрация 3-5% за плаки по трункуса, крайниците и капилициума, или 10% за длани и стъпала. Не се прилага при повече от 20% засягане на кожната повърхност, особено при пациенти с нарушена чернодробна или бъбречна функция^[6]. При деца не се препоръчва приложението ú, тъй като съществува опасност от токсични прояви, поради повишената резорбция през детския епидермис.

Уреята се използва в концентрация 10-30% в зависимост от локализацията и клиничната картина.

• Локални кортикостероиди – съвре­менното приложение е ограничено поради риска от настъпване на рецидиви на заболяването след спирането им, с характерно влошаване и промяна типа на псориазиса до пустулозен и еритродермичен. Странични ефекти при продължителното им приложение са атрофия на кожата, стероидно акне, стрии, дерматопороза и др.^[4]. При липса на адекватен план за дългосрочно лечение често се предписва от лекари, предлага се в аптеки и се използва като самолечение от пациентите.
• Дитранол – локален цитостатик, който се прилага в два режима: при хоспитализирани пациенти с начална концентрация на унгвентна форма 0.1-0.2% с увеличаване до 1%, двукратно приложение в денонощието или в амбулаторни условия по петминутното правило (еднократно дневно за 5 мин. нанасяне на 5% унгвент, с последващо измиване). Поради иритиращите си свойства и риска от дерматит не се прилага в областта на лицето и големите гънки. Основният недостатък на медикамента е последващата трайна хиперпигментация на кожата и зацапване на бельото.
• Катрани – за лечението на псориазис се използват: каменовъглен катран (Pix lithanthracis) с най-широко приложение и растителни катрани (Pix liquida Pini – боров, Pix Juniperi – хвойнов, и Pix betulina – брезов). В ниски концентрации до 10% имат редуциращ лечебен ефект (намаляване на инфилтрата на плаките). Поради фотосенсибилизиращото и канцерогенно действие, тяхното използване е ограничено само при силно инфилтрирани лезии. Имат силна, неприятна миризма и могат да действат иритиращо.
• Аналози на Витамин Д (калципотриол) – прилагат се един до два пъти дневно върху лезии, заемащи не повече от 30% от общата кожна повърхност[6]. Може да се комбинират с фототерапия.
• Калциневринови инхибитори (так­ро­лимус и пимекролимус)  – използват се при инвертен и пустулозен тип псориазис за ингвинални, аксиларни зони и длани, както и в областта на лицето. Индикацията за лечение на псориазис не е регистрирана в характеристиката на продуктите.

 
Фототерапия

Фототерапията заема основна роля в лечението на псориазис[4]. Използва се предимно при дисеминирани кожни промени, както и при палмо-плантарни форми.

Тя се осъществява чрез апарати излъчващи утравиолетовата светлина, А и В лъчи (UVB, UVA).

Лъчите с дължина на вълната 311 nm (NBUVB – 311 nm) се считат за най-ефективни при лечението на заболяването. PUVA (psoralen + UVA)  представлява приложението на псорален, който е фотосенсибилизатор от групата на фурокумарините. Той може да бъде приложен системно, локално или като bath-PUVA^[7]. Преди започване на фототерапия пациентите е необходимо да подпишат информирано съгласие, което е общоприета практика в Европа и САЩ^[6]. Пациентът трябва да бъде запознат с по-високия риск от развитието на меланоцитни и немаланоцитни тумори.

Таласотерапия e алтернативен метод за лечение на псориазис, като българската школа е пионер в приложението на естествената слънчева радиация и морската вода на Черно море. Този метод успешно се прилага и в лечебните центрове на Мъртво море с подобрение на състоянието на пациентите и изчистване на кожата на 79.6% за 4-седмичен курс на лечение при добър профил на безопасност както по време, така и след лечението^[4].

Балнеотерапия се прилага успешно при болни с псориазис и псориатичен артрит. Препоръчват се вод с високо съдържание на сероводород, сяра, флуор (с. Ягода – Стара Загора, Кюстендил, Хасково). Добър терапевтичен ефект се отчита и от калолечението (Поморие, Тузлата)^[4].

  
Системна терапия

При липсата на ефект от локална терапия, фототерапия, както и при тежки форми на псориазис, средство на избор са системните средства – Метотрексат, Ацитретин, Циклоспорин А, Рифампицин и др.

Метотрексат е цитостатик, антагонист на фолиевата киселина. Лечението започва с еднократна седмична доза от 5 mg и се увеличава до 7.5-25 mg седмично. При лечение на псориазис се прилага в таблетна форма и в инжекционна за подкожно аплициране.

Преди започването на лечение с МТХ се правят хематологични (ПКК, ДКК), биохимични (чернодробни ензими, ГГТ, албумин, билирубин и ЛДХ), инструментални (абдоминална ехография, рентгенография на бял дроб) изследвания, седимент на урина, тест за бременност, тип III проколаген, скрининг за хепатит B, хепатит C и HIV. Кръвните показатели и седиментът на урина се проследяват по време на лечението: през първия месец веднъж седмично, през втория и третия месец – на две седмици, а след стабилизиране на дозата от четвъртия месец – на около 3 месеца^[6].

Страничните и токсични ефекти са гадене, повръщане, тромбоцитопении, анемия, спад на имунната система, алопеция, чернодробна и пулмонална фиброза и др.^[4]. Приемът на фолиева киселина, но в дните без прием на МТХ, може да намали някои от страничните ефекти.

Противопоказания за стартиране на системна терапия с метотрексат са бременност, алкохолизъм, черно­дробни увреждания, бъбречна недо­статъчност, имунодефицит и др.

Ацитретин (Neotigason) е препарат от групата на системните ретиноиди. Основно предимство на медикамента е липсата на имуносупресия при прилагането му. Дозирането на ацитретин е в зависимост от теглото на пациента и терапевтичния отговор. Отчитат се много добри резултати от комбинираното лечение с фототерапия. Преди началото на терапията се изследват СУЕ, ПКК, чернодробни трансаминази, креатинин, липиден профил. Контролират се същите показатели и алкална фосфатаза веднъж месечно през първите два месеца и веднъж на три месеца след това. Поради тератогенността на медикамента той не е подходящ за жени в детеродна възраст^[5]. Наблюдават се странични явления като сухота в устата, хейлит, рагади на устните ъгли, дефлувиум. При продължителен курс на лечение се наблюдава хиперостоза на телата на прешлените и калцификати в меки тъкани и лигаменти.

Циклоспорин А е медикамент с имуносупресивно действие и има най-бърз ефект от конвенционалните средства. Играе важна роля при терапията на псориатична еритродермия. Продължителността на лечение е до две години, с начална доза от 2 mg/kg до максимум 5 mg/kg дневно. Преди стартиране на лечението е необходим контрол на ПКК, АСАТ, АЛАТ, ГГТ, АФ, билирубин, натрий и калий; креатининов клирънс; креатинин; урея; анализ на урината със седимент, пикочна киселина; липиден профил; тест за бременност; магнезий (при наличие на мускулни крампи), хепатитни маркери и скрининг за HIV^[6]. Лабораторните изследвания се контролират два пъти месечно за първите два месеца от лечението и веднъж месечно след това. Странични явления са артериална хипертония, бъбречна увреда, оплаквания от гастроинтестиналния тракт, парестезии, тремор и др. Контраиндикации за започване на лечението с медикамента са бъб­речна недостатъчност, артериална хипертония, неоплазми, тежки бактериални инфекции, бременност, кърмене и др.

Рифампицин – приложението на полусинтетичния антибиотик при лечение на еруптивен псориазис, с предполагаемо имуносупресивно действие е принос на българската дерматологична школа. Приложен в доза от 600 mg, разпределена в два приема за 60-дневен период, значително подобрява дерматологичния статус^[4].

 
Терапия с биологични средства (БС)

Последната и най-нова линия в лечението на псориазис са биологичните средства. Техният механизъм на действие е да блокират патогенетичните процеси на различни нива. От 2014 г. в България лечението с тях се реимбурсира от Националната здравна каса (НЗОК). Към настоящия момент за нашата страна са одобрени няколко медикамента, a от 2018 г. НЗОК въведе разходно-ефективен план, като определи препарати на първи и втори избор (Табл. 1).

Таблица 1: Биологични средства, разрешени за употреба в България

Инфликсимаб	Блокер на TNF-α	Първи избор
Етанерцепт	Блокер на TNF-α	Първи избор
Адалимумаб	Блокер на TNF-α	Първи избор
Устекинумаб	Антагонист на интерлевкин 12, 23	Първи избор
Секукинумаб	Антагонист на интерлевкин 17А	Втори избор
Иксекузимаб	Антагонист на интерлевкин 17А	Втори избор

   

Предстои включването на още една нова молекула за лечение на пациенти с псориазис в България (Гюзелкумаб), който е антагонист на интерлевкин 23.

Изискванията на НЗОК за започване на терапия с БС са хистологична диагноза с давност не повече от 5 години; оценка на тежестта с PASI>20, като индексът трябва да бъде потвърден двукратно в 12-седмичен период; неповлияване от класическа системна терапия и фототерапевтични курсове или наличие на контраиндикации за приложението им. В другите европейски държави, критериите са клинична диагноза и стойности на PASI>10, с влошено качество на живот на пациента (DLQI).

Преди началото на лечението се извършва скрининг за хронични инфекции като туберкулоза (квантиферонов тест, рентгенография на бял дроб), хепатитни маркери (HbsAg, Anti-HCV), HIV и параклинични изследвания (ПКК, ДКК, чернодробни транс­аминази, креатинин, СУЕ, CRP).

Противопоказания за провеждане на лечение са: сърдечна недостатъчност III и IV клас по NYHA, нео­пластични заболявания, латентни или тежкопротичащи инфекции (туберкулоза, хронични хепатити, сепсис, СПИН) и еритродермични форми на псориазис. Пациентите се насочват към специализирана дерматологична комисия от дерматолози, работещи амбулаторно в доболнична специализирана помощ с договор с НЗОК. Въз основа на клиничен преглед, документация за основното и придружаващите заболявания и лабораторните показатели, комисията издава решение и протокол за започване лечение с БС с давност шест месеца, които се одобряват от НЗОК.

След започване на биологичната терапия, на 3-ти месец лекуващият дерматолог в доболнична помощ прави оценка на състоянието на болния, а на всеки 6 месеца освен това – и контрол на лабораторните показатели (ПКК, ДКК, чернодробни трансаминази, креатинин, СУЕ, CRP). Всичко това изисква добра колаборация между личния лекар на пациента и личния дерматолог за да бъде насочван в срок с необходимата документация.

Заключение

Основната цел при лечението на псориазис вулгарис е да се постигне трайна ремисия с максимален профил на безопасност за пациента.

Изборът на правилната стратегия при всеки отделен пациент, съобразен със социално-икономическия статус на населението в България е най-важният фактор за решаване на проблема псориазис.

 
  

   
книгопис:
1.    Цанков Н., Псоризис В: Дерматология и венерология. Под редакция на Н.Б.Златков и Н.К. Цанков, Медицина и физкултура, 2011, 79-84.
2.    Henseler T, Christophers E.Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris.J Am Acad Dermatol.1985 Sep;13(3):450-6.
3.    J. G. Krueger and A. Bowcock, Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis, Ann Rheum Dis 2005;64;30-36.
4.    Христакиева Е., Лечение на псориазис с биологични продукти. Медикарт, София, 2016, 25-27.
5.    Pathirana, D., Ormerod, A. D., Saiag, P., Smith, C., Spuls, P. I., Nast, A., et al. European S3 guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol., 2009, Oct; 23 Suppl 2: 1–70.
6.    Богданов И., Гроздев И., Ботев И., Василева С., Господинов Д., Грозева Д., Грозева Л., Демерджиева З., Димитрова Л., Добрев Х., Дреновска К и съавт. Актуализиран консенсус за лечение на псориазис на Българското дерматологичнo дружество – 2016; Дерматология и венерология, 2016, брой 1.
7.    Burgdorf W.H.C., Plewig G. et al. Braun-Falco`s Dermatology. 3 Thrd Edition: Springer 2009, 506-526.
8.    Ганчева Т., Мануелян К., Лавчева Р., Ганева М., Делийска Р., Христакиева Е. Адалимумаб в терапията на псориазис и гноен хидраденит, Медикарт, София, 2018, брой 2 , 37-40.
9.    Ганчева Т., Мануелян К., Ганева М., Дърленски Р., Делийска Р., Христакиева Е. Дерматопороза, Медикарт, София, 2018, брой 8, 34-36.
10.    CM van de Kerkhof P., Nestlé F., Chapter: Psoriasis. In: Dermatology. Ed by Bolognia J, JarizzoJ, Schaffer J, 3rd Edition, Elsevier, 2012, 135-156.
11.    Hristakieva E. Climatotherapy in Dermatology: Why, how and when?, Trakia Journal of Sciences, 2005, Vol. 3, No. 4, pp 27-31.
12.    Златков Н. Псориазис. Медицина и физкултура, София, 1987, 119.
13.    Тодоров Д., Ламбев И., Противотуморни препарати В Терапия на кожните и половопредавани болести. Под редакцията на Н. Златков и Е. Петранов, Арсо, 2000, 327-366.
14.    Tsankov, N. Et al., Old drug – new indication. Rifampicin in psoriasis, Journal of Dermatological Treatment. 2006; 17: 18–23.