Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Ендоскопична синусна хирургия при еозинофилен хроничен риносинуит и последващо следоперативно медикаментозно лечение

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Румен Бенчев, дмн
УМБАЛ „Софиямед”, гр. София


Еозинофилният хроничен риносинуит (ЕХРС) е възпалително патологично състояние на носа и околоносните кухини, което се отличава с гъста мукоидна секреция, липса на обоняние, тежка носна обструкция, остри екзацербации с вторични бактериални инфекции, които водят до влошено качество на живот на пациентите[1]. ЕХРС е подтип на ХРС, за който се счита, че възниква вторично поради еозинофилна дерегулация[2]. ЕХРС се характеризира с носна полипоза, която трудно се повлиява от медикаментозна терапия и е с изразена тенденция към рецидивиране след хирургично отстраняване.

Хистологично, в носните полипи при тези пациенти, се установява масивна еозинофилна инфилтрация[3]. Ето защо, ЕХРС се счита за трудно поддаващо се на лечение заболяване[4]. Патогенезата на ЕХРС е все още не напълно изяснена, поради което се приемат много причини, които довеждат до еозинофилна дисрегулация, като фунги, стафилококов суперантиген, бактерии, алергени и др. Счита се, че имунната система определя антигени, отделяни от различни външни фактори като „чужди“. Те са пусковият механизъм за променената имунна реакция.

Имунната система привлича еозинофилите за защита и атакува чуждите фактори чрез освобождаване на токсични протеини. В резултат на някои от тези стимули се получава засилена продукция на цитокини IL-3, IL-5, IL-13 и GM-CSF и други, които са от голямо значение за регулацията и развитието на еозинофилите[5]. IL-5 е важен цитокин за узряването на еозинофилите в костния мозък, тяхното активиране и повишена преживяемост, и последващото им навлизане в циркулацията. От циркулацията еозинофилите мигрират в тъканите[6]. В тъканите те отделят синтезирани в тях липидни медиатори, които причиняват оток, бронхоспазъм и хемотаксис. Еозинофилите отделят също и ензими като MBP (Major Basic Protein). Чуждите фактори се разрушават от токсичните протеини. Токсичните протеини причиняват сериозни увреждания на мукозата и собствените тъкани и предизвикват Th2 медииран възпалителен процес. Това обяснява вторичните бактериални инфекции[7].

Подобни имунни реакции не се наблюдават при здрави контроли. Повишените нива на еозинофилите в кръвта корелират и с повишението на IL-31, който се счита отговорен и засилената продукция на мукус[8].
ЕХРС често се комбинира с астма. В този аспект, на базата на концепцията за единния дихателен път, ХРС и астмата се приемат като манифестация на един и същи патологичен процес в две области на дихателните пътища[9,10]. MBP се открива в лумена на бронхите при пациенти с астма и липсва при здрави контроли. Установена е директна връзка между концентрацията на MBP и тежестта на хиперреактивност при астма. MBP намалява при лечение със стероиди[11]. MBP индуцира преходна бронхоконстрикция и хиперреактивност веднага след прилагането му в белите дробове на примати[12].

От една страна, наличието на ЕХРС се свързва с неблагоприятно протичане на бронхиалната астма. От друга, наличието на астма се счита за лош прогностичен белег за успеха на хирургичното и медикаментозно лечение на ХРС[13-16]. Тази зависимост е още по-изразена при пациенти с аспирин зависима астма и носна полипоза (AERD или т.нар. синдром на Samter)[17,18].

Наличието на връзка между астмата и ЕХРС и взаимното им влияние върху изхода от лечението, правят проблема за хирургичното и медикаментозно лечение на ЕХРС особено актуален. Установено е, че трудно лечимият ХРС се съчетава с по-висок процент на възникване на астма, както и че по-късното оперативно лечение на ЕХРС се свързва с по-голяма потенциална възможност от развитие на астма[19,20]. Тази взаимовръзка между навременното лечение на ЕХРС и развитието и протичането на бронхиалната астма изискват близко сътрудничество между оториноларинголози, пулмолози, алерголози и общопрактикуващи специалис­ти, тъй като според някои автори, aстмата и ХРС трябва да се считат и лекуват като общо заболяване на дихателните пътища[21].

Наличието на изразено еозинофилно възпаление прави лечението на ЕХРС особено трудно и то представлява истинско предизвикателство пред оториноларинголозите. Обикновено се засягат всички групи синуси, включително и задната група – задни етмоидални клетки и сфеноидални синуси. Това изисква извършване на двустранна ендо­скопична пансинусотомия, операция, за която е необходима много добра хирургическа подготовка в тази насока на оператора и наличие на съответната апаратура. Отделно, обхващането на задната група синуси затруднява следоперативната локална терапия, тъй като локалните кортикостероиди достигат предимно предните отдели на носа.

Консенсусно становище е, че лечението на ХРС е преди всичко медикаментозно, а оперативното лечение се запазва за случаите, които не могат да се овладеят с максимална медикаментозна терапия. Целта на хирургичното лечение е да подобри носното дишане, да възстанови вентилацията на синусите, да създаде възможност за по-добър достъп на локалните лекарствени средства до лигавицата на синусите, да намали възпалителния товар в синусите. Оперативното лечение се последва отново от медикаментозно. Максималната медикаментозна терапия включва:

  • Антибактериална терапия – 3 седмици след антибиограма.
  • Деконгестанти – 3-5 дни.
  • Кортикостероиди – ИНС – двойна дозировка, системни КС. При полипоза се започва от 60 mg преднизон с намаляване на дозата до 3 седмици.
  • Муколитици – 3 седмици.
  • Антихистамини – само при алергия.
  • Промивки на носа.
  • Антилевкотриени.
  • Антифунгиална терапия.
  • Имунотерапия – алергия, триада на Samter[22-24].

Ендоскопичната хирургия на синусите (ЕSS, FESS) е утвърдена хирургична методика за лечение на ХРС. Хирургията на синусите, сама по себе си, не може да спре напълно естествения ход на заболяването. Тя цели да направи такива промени в синусите, които да доведат до подобряване на симптомите и благоприятно повлияване на протичането на самото заболяване, както и да осигури отново възможност за ефикасно медикаментозно лечение. Това налага прецизиране на хирургичните интервенции в зависимост от тежестта на патологичния процес.

Традиционните хирургични подходи са базирани на широко отваряне на синусите и цялостно премахване на възпалената лигавица. За разлика от тях, FESS e подход, който цели възстановяване на цилиарния транспорт и запазване на подлежащата лигавица чрез минимално инвазивна хирургия на остио-меаталния комплекс.

Различията в хирургичните подходи на различните автори се свеждат в основни линии до:

  • Степен на радикализъм, изразяваща се в премахване или запазване на анатомо-физиологичните структури в носа и ликвидиране или запазване функцията на синусите, както и тотално отстраняване или частично запазване лигавицата на околоносните кухини.
  • Хирургичния достъп – екстраназален или ендоназален[25].

И докато по въпроса с хирургичния достъп напоследък доминира становището за ендоназалния подход, то по отношение на степента на радикализма в отстраняването на лигавицата на синусите, все още продължава дискусия. Дискусията се заражда още от миналия век с дефинирането на основните принципи на FESS и продължава и до днес.

Някои от основоположниците на FESS (H. Stammberger, D. Kennedy, D. Rice, S. Kaluskar и др.)[26-30] считат, че обемът на интервенцията се определя от разпространението на заболяването и целта е да се премахне само носната полипоза, да се разширят отворите на синусите с оглед подобряване на вентилацията и да се запази максимално останалата лигавица и средната носна конха, дори при тотална сфеноидектомия. Те изхождат от концепцията за функционалност на ендоскопичната синусна хирургия – термин, въведен от D. Kennedy през 1985 г. Според тях основна роля в патогенезата на синуита играе запушването на отворите на синусите от патологичен процес.

Възстановяването на вентилацията и мукоцилиарния транспорт се считат за ключа към лечението на хроничния синуит. След като носната полипоза е краен стадий на хроничния риносинуит, оперативното  лечение трябва да почива на същия принцип[31]. Те дори считат, че полипите в максиларните синуси не трябва да се отстраняват, а е достатъчно да се направи широка антростомия през средния носов ход[26-30].

Други от основоположниците на FESS (M. Wigand, W. Draf), изхождайки от многобройните рецидиви на носната полипоза считат, че оперативното лечение трябва да е радикално. То трябва да включва премахване на полипите в носа, пълно отваряне на синусите и цялостно отстраняване на лигавицата в тях[33-35]. Те смятат, че премахването на лигавицата ще забави рецидивирането на полипозата и че оперативната интервенция трябва да бъде по-агресивна при случаите, съчетани с бронхиална астма и аспиринова интолерантност, където рецидивите са най-чести. Пример за такъв радикализъм в настоящия момент е т.нар. „назализация” на Jankowski, която той извършва ендоназално при всички случаи на носна полипоза, независимо от нейния стадий на разпространение. Тя включва радикална етмоидектомия с резекция на средната носна конха, антростомия, сфеноидотомия, разширяване на отвора на фронталния синус с цялостно премахване на лигавицата на етмоидалните, максиларните, сфеноидалните синуси, с изключение на областта на ductus nasofrontalis. Целта на назализацията е етмоидалният лабиринт да се трансформира в една голяма кухина, отворена към носа. Отстраняването на лигавицата на синусите действа по начина, по който действат и системните кортикостероиди – премахва се резервоарът на еозинофили и така се подпомага контролът на болестта, по-точно като осигурява по-добра пенетрация на локалните стероиди за превенция на реколонизация с еозинофили[36,37]. Подобни наблюдения в нашата страна при пациенти с полипоза и бронхиална астма имат и К. Джамбазов и съавтори[38].

В последните години поради многото рецидиви на носната полипоза след хирургично отстраняване се засилва тенденцията към по-радикален обем на оперативните интервенции. Нещо повече, счита се, че нерадикалната хирургия е в основата на по-бързото рецидивиране на възпалителния процес. A. Chiu и W. Vaughan установяват резидуални клетки на agger nasi или bulla ethmoidalis при 79% от случаите и неотворени супраорбитални или други клетки на фронталния рецесус при 11.9% от пациентите с ревизия на FESS[39]. Според КТ изследване на пациенти, постъпващи за повторна оперативна интервенция, се установяват данни за непълно отваряне на клетките на синусите: остатъчни клетки на фронталния рецесус  (96%); остатъчни предни етмоидални клетки (93%); остатъчни задни етмоидални клетки (96%); неотворен сфеноидален синус (65.9%); остатъчен proc. uncinatus (57.1%); остатъчни клетки на Haller (23%)[40]. Изследване на A. DeConde et al. върху 363 пациенти, оперирани с FESS, по повод ЕХРС установява рецидив на процеса в рамките на 6 месеца (35%), 12 месеца (38%) и 18 месеца (40%)[41].

Честите рецидиви на носната полипоза доведоха дори до становища за връщане към отворени радикални методики (операция на Denker) в случаи на пациенти с рецидивираща полипоза при AERD или астма[42]. Все пак преобладаващото мнение е за водеща роля на ендоскопичната синусна хирургия, но в по-радикален вариант. Според J. Palmer[43] разбирането, че само цялостната хирургия може да осигури добър изход от заболяването е най-важната корекция в концепцията на FESS. Частичната хирургия, която включва недостатъчно премахване на променените тъкани и костни частици, недостатъчно отваряне на синусите, може да доведе до лоши резултати. Хипотезата за т.нар. „възпалителен товар“ се основава на изследвания, според които в случаите с по-често рецидивиране на носната полипоза се установява високостепенно еозинофилно възпаление. Високата степен на еозинофилното възпаление се счита за лош прогностичен белег за рецидив на полипозата. Авторите предлагат в тези случаи хирургията да бъде по-радикална и да премахва и „възпалителния товар“, като полипозата се отстранява с шейвър до lamina propria на лигавицата, запазвайки до известна степен мукозата на синусите[24].

Следоперативното медикаментозно лечение на ЕХРС е също от огромно значение. Непосредствено след операцията мукоцилиарният транспорт е увреден – резултати от захариновия тест показват значително удължаване на времето, независимо че са по-добри от тези преди операцията[44,45], но не достигат до резултатите на здрави контроли един месец след хирургията[46]. Това създава условия за задържане на секрецията и възможност за персистиране на еозинофилното възпаление и следоперативна инфекция.

Ролята на постоперативната терапия след FESS е да намали възпалението, да премахне инфекцията, да редуцира заболеваемостта, да предпази от усложнения[47]. Преглед на литературата върху локално лечение в следоперативния период след FESS показва, че изхождайки от критериите на медицината на доказателствата, синуназалните промивки и локалните кортикостероиди се препоръчват за продължителна пост­оперативна местна терапия[48].

Синуназалните промивки се започват още от първите дни след операцията. Изследвания са показали, че промивките с хипертоничен разтвор, извършени с апликатори с обем над 150 ml, имат по-добър ефект, отколкото небулизацията или спрей на нормотоничен разтвор с обем 5 ml, но като цяло, нивото на доказателствата е ниско[49].

Използването на интраназалните кортикостероиди (ИКС) се препоръчва от EPOS за следоперативен контрол на еозинофилното възпаление[22].

Много пациенти обаче не се повлияват от КС лечение, описано в консенсусните препоръки, тъй като те не отчитат индивидуални фактори и придружаващи заболявания. При еозинофилно възпаление е установена намалена кортикостероидна сензитивност поради активиране от Ео на изоформа бета на глюкокортикоидния рецептор (инхибитор на действието на стероидите) – намалява ефекта от лечението с кортикостероиди. Само 30% от ИНКС остават да действат върху лигавицата. Останалите 70% се отмиват с МЦТ[2]. ИНКС достигат само до предната трета на носната кухина, а основните патологични промени са зад тази линия[50-52].

Проучвания, базирани на мета анализи, показват статистически значима разлика в полза на ИКС в сравнение с плацебо през първата година след операцията по отношение на намаляване на размера на полипите, тяхното рецидивиране и симптомите на риносинуита[53]. Различните типове на ИКС, както и начинът на тяхното приложение (като аерозол или спрей), не показват статистически значими различия по отношение на ефективността на контрола на носната полипоза[54]. Друго изследване сравнява разпределението на ИКС върху носната лигавица чрез впръскване със спрей и пулсираща небулизация. Авторите установяват, че при приложението на спрей, КС се разпределят само в предната половина на носната кухина, докато при небулизация разпределението е и в задните отдели на носа[55]. Поради това редица изследователи препоръчват използването на будезонид чрез небулизация вместо спрей с ИКС[56,57].

Какво е новото в следоперативната терапия на ЕХРС? Напоследък в САЩ започват използване на резорбируеми капсули, поставени в синусите по време или след операцията, които отделят дозирано кортико­стероиди, както и импланти, излъчващи кортикостероиди, поставени в носа при наличие на носна полипоза[58,59]. Недостатък на тези нововъве­дения е високата им цена. Използването на лекарствени средства за лечение на астма при терапията на ХРС в момента подлежи на изследвания и проучвания. Такива са:

  • Антилевкотриени – Montelukast, Zafirlukast, които инхибират само CysLT1 рецептор, Zileuton – инхибира CysLTis и LTB4 рецептори, следователно се очаква да бъде по-ефективен.
  • IgE моноклонално антитяло – Omalizumab,
  • IL-5 моноклонално антитяло – Mepolizumab и др.

През 2017 г. на Европейския ринологичен изследователски форум бе прието решение за индивидуализиране на лечението на ХРС в зависимост от ендотипа в случаи, при които то, според консенсусните концепции, е неуспешно именно с тези средства[60]. Това показва, че около ЕХРС все още има много неизвестни и все още сме в процес на търсене на ефикасно медикаментозно лечение на еозинофилното възпаление на синусите.


Изводи

  • Ео възпалението е в основата и на ЕХРС и бронхиалната астма.
  • Тежестта на ЕХРС кореспондира с тежестта на астмата.
  • Лечението на ЕХРС подобрява контрола на астмата.
  • Ранното оперативно лечение на ЕХРС води до намалено възникване на бронхиална астма.
  • Еозинофилното възпаление изиск­ва по-радикална хирургия на синусите и постоянно следоперативно лечение.
  • Необходимо е индивидуализиране на лечението на ЕХРС.
  • Все още сме в процес на търсене на ефикасно медикаментозно лечение на еозинофилното възпаление.
     
     
     
      

 
книгопис:
1.    Shah et al. Journal of inflammation 2016;13:11.
2.    Ferguson BJ. Endoscopic mucin rhinosinusitis: a clinicopathological entity. Laryngoscope 2000;110: 799-13.
3.    Fokkens W, Lund V, Mullol J. et al. EPOS 2007. Rhinology Suppl 2-:1-136.
4.    Ishinaga H, Shah SA, Sakaida H, Takeuchi K. The role of TGF-alfa on mucin overproduction in endoscopic chronic rhinosinusitis. Pharmacology. 2011; 88: 302-8.
5.    Lopez AF et al. Murine eosinofilic differentiation factor. An eosinophilspecific colony-stimulating factor with activity for human cell. J Exp Med. 1986; 163: 1085-99.
6.    Resnick MB, Weller PF. Mechanisms of eosinophil recruitment. AmJ Respir Cell Mol Biol. 1993; 8: 349-55.
7.    Du J, Stankiewicz MJ et al. Novel combinatorial interaction of GATA-1, PU.1, and C/EBP epsilon isoforms regulate transcription of the gene encoding epsinophil granule MBP. J Biol Chem. 2002; 277:43481-94.
8.    Shah SA et al. Effects of IL-31 on MUC5AC gene expression in nasal allergic inflammation. Pharmacology. 2013; 91:158-64.
9.    Dixon AE. Et al. Allergic rhinitis and sinusitis in asthma: differential effects on symptoms and pulmonary function. Chest 2006; 130:429-35.
10.    Akidis CA. et al. Endotypes and phenotypes of chronic rhinosinusitis. Allergy Clin. Immunol 2013; 131: 1479-90.
11.    Wardlaw AJ, Dunnette S, Gleich GJ, Collins JV, Kay AB. Eosinophils and mast cells in bronchoalveolar lavage in subjects with mild asthma: relationship to bronchial hyperreactivity.Am. Rev.Respir. Dis. 1988, 137:62-69.
12.    Gundel RH, Letts LG, Gleich GJ. Human eosinophil major basic protein induces airway constriction and airway hyperesponsiveness in primates.J. Clin. Invest 1991, 87: 1470-73.
13.    Rosati MG, Peters AT. Relationships among allergic rhinitis, asthma and chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy 2016; 30: 44-7.
14.    Dixon AE. Rhinosinusitis and asthma: the missing link. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 19-24.
15.    Habib AR, Javer AR, Buxton JA. A population based investigating chronic rhinosinusitis and the incidence of asthma. Laryngoscope 2016; 126:1296-302.
16.    Tint D, Kubala S, Toskala E. Risk factors and comorbidities in chronic rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep 2016; 16:16.
17.    Loehrl TA, Ferre RM, Toohill RJ et al. Lomg term outcomes after endoscopic sinus surgery in aspirin triad patients. Am J Otolaryngol 2006; 27:154-60.
18.    ChenFH et al. Long term results of endoscopic sinus surgery-oriented treatment for chronic rhinosinusitis with asthma. Laryngoscope 2014; 124:24-8.
19.    Benninger MS, Sindwani R, Hopkins C. Impact of medically recalcitrant chronic rhinosinusitis on incidence of asthma. Allergy and Rhinology Vol 6; 2016:124-129.
20.    Hopkins C, Andrews P, Holy CE. Does time to endoscopic sinus surgery impact outcomes in chronic rhinosinusitis? Retrospective analysis using the UK clinical practice research data Rhinology. 2015; 53(1):18-24.
21.    Chien–Chia Huang et al. The link between chronic rhinosinusitis and asthma. Medicine 2016; 95:31.
22.    Fokkens WJ., Lund V, Mullol J. et al. EPOS 2012. Rhinology 2012; 50:1-12.
23.    Orlandi RR. et al. International Consensus Statement on Allergy and Rhinology –Rhinosinusitis. Intern. Forum of Allergy and Rhinology. 2016; 50: №S1.
24.    Bassiouni A, Naydoo Y, Warmald PJ. When FESS fails. Laryngoscope 2012; 122:460-466.
25.    Деспотов О., К. Джамбазов. Ендоназална хирургия 2002.
26.    Stammberger H. Endoscopic endonasal surgery. Concepts in treatment of recurring rhinosinusitis. Part I. Anatomic and pathophysiologic considerations. Otolaryngol Head Neck Surg 1985; 94: 143-147.
27.    Stammberger H. Endoscopic endonasal surgery. Concept in treatment of recurrent rhinosinusitis. Part II. Surgical technique. Otolaryngol Head Neck Surg 1985; 94: 1479156.
28.    Kennedy D. et al. Functional endoscopic sinus surgery. Arch Otolaryngol 1985; 111: 576-649.
29.    Kennedy D., S.J. Zinreich. The functional endoscopic approach to inflammatory sinus disease: Current perspectives and technique modification. Am J Rhinology 1988; 2: 89-96.
30.    Rice D., S. Schaefer. Endoscopic paranasal sinus surgery. Raven press. Second edition. 1993.
31.    Kaluskar S. Endoscopic sinus surgery. A practical approach. Springer 1997.
32.    Lanza D., D. Kennedy. Current concepts in the surgical management of nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 1992;90: 543-546.
33.    Wigand M., W. Steiner, M. Jaumann. Endonasal sinus surgery with endoscopic control: from radical operation to rehabilitation of mucosa. Endoscopy 1978; 10: 255-260.
34.    Wigand M. Transnasal ethmoidectomy under endoscopical control. Rhinology 1981; 19: 7.
35.    Draf W. Endoscopy of the paranasal sinuses. Springer – Verlag, New York 1983.
36.    Jankowski R., C. Bodino. Evolution of symptoms associated with nasal polyposis following oral steroid treatment and nasalization of the ethmoid – radical ethmoidectomy is functional surgery for NPS. Rhinology 2003; 41: 211-219.
37.    Jankowski R., C. Bodino. Olfaction in patients with nasal polyposis: effects of systemic steroid and radical ethmoidectomy with middle turbinate resection /nasalisation/. Rhinology 2003; 41: 220-230.
38.    Джамбазов К. и сътр. Влияние на микрохирургичната пансинусотомия при болни с бронхиална астма и синуназална полипоза. Оториноларингология 2001; бр. 4: 49-53.
39.    Chiu AG, Vaughan WC. Revision endoscopic frontal sinus surgery with surgical navigation. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130(3):312–318
40.    Khallil H., Ewaiss A., Clinton N. Radiological findings in patients undergoing revision endoscopic sinus surgery. BMC Ear, Nose and Throat Disorders 2011
41.    DeConde A, et al. Prevalence of Polyp Recurrence After Endoscopic Sinus Surgery for Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyposis. The Laryngoscope 2016;127:580.
42.    Viedeler W, et al. Repetetive endoscopic surgery failure. The role for radical surgery. Otolaryngology Head Neck Surg 2006; 134: 586-91.
43.    Palmer J. 2008; Patient Selection, Counseling Can Prevent FESS Failures, Disappointments – Internet.
44.    Myller J. et al. Rhinology 2006; 44:193-196.
45.    Toshaka E., Rautiainen M. Eur. Arch. ORL 2005; 262: 236-240.
46.     Inali IS. Et al. Rhinology 2000; 38: 120-123.
47.    Brook I, Hinthorn DR. Chronic sinusitis medication. Emedicine December 2016.
48.    Rudmik L, Hoy M, Schlosser RJ, Harvey RJ, Welch KC, Lund V, Smith TL. Topical therapies in the management of chronic rhinosinusitis: an evidence-based review with recommendations. Int Forum Allergy Rhinol. 2013 Apr;3(4):281-98. doi: 10.1002/alr.21096. Epub 2012 Oct 8.
49.    Chong LY, Head K, Hopkins C, Philpott C, Glew S, Scadding G, Burton MJ, Schilder AG. Saline irrigation for chronic rhinosinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 26;4:CD011995. doi: 10.1002/14651858.CD011995.pub2.
50.    Takeda K. et al. Auris Nasus Larynx 2010; 37:700-707.
51.    Lipworth B., Jackson C. Drug safety. 2000; 23: 11-33; 3. Saijo R, Majima Y, Hyo N, Takano H. Particle deposition of therapeutic aerosols in the nose and paranasal sinuses after transnasal sinus surgery: a cast model study. Am J Rhinol. 2004 Jan-Feb;18(1):1–7;4.
52.    Moller W, Lubbers C, Munzing W, Canis M. Pulsating airflow and drug delivery to paranasal sinuses. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 Feb;19(1):48–53.
53.    Fandiño M; Macdonald K.; Lee J; Witterick I. The use of postoperative topical corticosteroids in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: A systematic review and meta-analysis. American Journal of Rhinology & Allergy, Volume 27, Number 5, September/October 2013, pp. e146-e157(12).
54.    Yoon HY, et al. Post-operative corticosteroid irrigation for chronic rhinosinusitis after endoscopic sinus surgery: A meta-analysis. Clin Otolaryngol. 2017 Oct 20. doi: 10.1111/coa.13015. [Epub ahead of print]
55.    Möller W, et al. Topical Drug Delivery in Chronic Rhinosinusitis before and after Sinus Surgery Using Pulsating Aerosols. PLoS One 2013; 8 (9): published online 2013 Sept 11.
56.    Chengshuo W et al. Effect of budesonide transnasal nebulization in patients with eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Journal of Allergy and Clinical Immunology Vol 135, Issue 4, April 2015, Pages 922-929.
57.    Lou H1, Wang C, Zhang L. Steroid transnasal nebulization in the treatment of chronic rhinosinusitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;16(1):39-44.
58.    Li PM, Downie D, Hwang Controlled steroid delivery via bioabsorbable stent: safety and performance in a rabit model. Am. J. Rhinol Allergol. 2009; 23:591-596.
59.    SINUVA-Prescribing information Dec 2017. http://www.intersectent.com/wp-content/uploads/SINUVA-Prescribing-Information.pdf.
60.    Lund V et al. European Rhinology Research Forum 2017. Rhinology online 2018: 1: 11-19.