Фамилна хиперхолестеролемия

д-р Б. Чомпалова
УМБАЛ Пловдив

Сърдечно-съдовите заболявания причиняват смърт преди 65 години при мъжете в 30.4% и при жените в 25.3%. Atlas Infographics през м. октомври 2018 г. публикува следните данни – за 2011 г. смъртността от ССЗ на 100 000 население във Франция е 35 за жените и 86 за мъжете, в Португалия съответно – 51 и 96. За България – смъртността от ССЗ е била 157/100 000 население за жени и 261/100 000 за мъже.

Най-важните рисковите фактори, определящи сърдечно-съдовия профил на пациента, са артериална хипертония, тютюнопушене, захарен диабет, метаболитен синдром, предхождащо сърдечно-съдово заболяване, дислипидемия, фамилна хиперхолестеролемия, хронично бъбречно заболяване, високи нива на възпалителни маркери – CRP, намалена физическа активност – възраст, пол, раса.

SCORE системата оценява 10-годишен риск на първия фатален атеросклеротичен инцидент според засегнатата съдова зона – мозъчен инсулт ТИА, ОКС – миокарден инфаркт, не­стабилна стенокардия ПАБ.

LDL-C е независим фактор за акцелериране на атеросклерозата, за развитие на коронарната болест, присъства в целия процес на формиране на атеросклеротичнта плака – от ниво ендотелна дисфункция, чрез редуциране на ензима NOS (азотоксидсинтетаза), през образуване на пенести клетки, формиране на атеросклеротична плака, до етап на вулнерабилност на плаката – висока концентрация на богати на липиди макрофаги, тънка фиброзна шапка, голямо липидно ядро, коагулация и тромбоцитно натрупване при излагане на тъканни фактори, лезии на съдовата стена, стесняване на съда и нарушаване на кръвотока, процеси на тромбозиране и формиране на оклудиращ тромб.

В Препоръките на ESC 2016 (ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias) във високорисковата група влизат индивиди с високи нива на LDL-C над 8 mmol/l (фамилна хиперхолестеролемия) (Табл. 1).

Таблица 1:

При пациенти с МНОГО ВИСОК CV риск препоръчваната цел е LDL-C <1.8 mmol /L или намаление с минимум 50%, ако базалният LDL-C е между 1.8 и 3.5 mmol/L.	I	B
При пациенти с ВИСОК CV риск препоръчваната цел е LDL-C <2.6 mmol /L или намаление с минимум 50%, ако базалният LDL-C е между 2.6 и 5.2 mmol/L.	I	B
При лица с НИСЪК или УМЕРЕН риск трябва да се има предвид като цел LDL-C<3.0 mmol/L.	IIa	C

  

Основна цел на лечението на пациенти с хиперхолестеролемия е намаляване на нивата на LDL-C. Холестеролът се синтезира от Аcetyl-CoA и acetoacetyl-CoA в черния дроб и съдовите стени. Ензимът, който е отговорен за скоростта на мевалонат метаболитния път на биосинтезата на холестерола, е HMG CoA. HMG CoA редуктазата съдържа 8 трансмембранни домейна. При хората генът за HMG CoA редуктазата се намира на дългото рамо на 5 хромозома.

Холестеролът се транспортира в кръвта в липопротеинови комплек­си, основен е липопротеиновият комплекс с ниска плътност или т.нар. LDL.

Черният дроб регулира нивата му и носи отговорност за клирънса и катаболизма му. Чрез разположените по повърхността на хепатоцита LDL рецептори, LDL-С се улавя от плазмата. Комплексът (LDL рецептори, LDL-С обвит с клатрин мехурчета) навлиза в чернодробната клетка и се слива с ендозомите киселата среда, на които осъществява разделянето на комплекса и обратното рециклиране на LDL-рецептора на повърхността на хепатоцита, отново се свързват с LDL частици от плазмата, което редуцира нивото на LDL-С.

В ендозомите свободните LDL частици се транспортират до лизозомите и се разграждат до липиди, свободни мастни киселини и аминокиселини.

Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9) е протеин, регулиращ експресията на LDL рецептора. Чернодробната клетка произвежда прекурсур на PCSK9, който след разцепване се транспортира в плазмата като функциониращ PCSK9. Залавяйки се за LDL рецептора на повърхността на хепатоцита, става част от комплекса LDL рецептори, LDL-С. След отделянето на LDL-С, комплексът LDL-рецептор/PCSK9 се деградира в лизозомите и се осуетява рециклирането на LDL-рецептор към повърхността на черния дроб.

Циркулиращият PCSK9 намалява LDL рецепторите, увеличава нивата на циркулиращия, плазмения LDL. Ето защо PCSK9 е ключов регулатор на плазмените нива на LDL-С.

Механизмът на действие на PCSK9 инхибиторите е насочен към протеин (PCSK9), който участва в контрола на LDLR. Моноклоналното тяло се насочва и свързва с циркулиращия PCSK9 и блокира взаимодействието му с LDL рецептора (LDL-R) по клетъчната повърхност.

Интернализираните LDL-R могат да се върнат към повърхността на клетката, по този начин се увеличава тяхното присъствие по повърхността на клетката, увеличава се и клирънсът на LDL-C.

Фамилната хиперхолестеролемия (ФХ) е най-често срещаното наследствено заболяване, свързано с ранна коронарна болест на сърцето.

Характеризира се с високи нива на холестерола с ниска плътност (LDL-C) в млада възраст. Повечето случаи на ФХ не се диагностицират и не се лекуват адекватно. Процентът на диагностицираните индивиди е най-висок в Холандия – 72%, в Швейцария – 13%, в Италия и Франция около 1%, в останалите страни е под 1%.

Разпространението на ФХ сред повечето представители от бялата раса е един на 500 души (0.2%). По-често се срещат мутации в LDL рецептора (LDL-R) и по-рядко в apolipoprotein B100 (APOB) и PCSK9 гените, което води до високи нива на холестерола с ниска плътност (LDL-C) още от самото раждане. Очакваната продължителност на живота се съкращава с 20-30 години, високата смъртност се дължи на инфаркт на миокарда и внезапна сърдечна смърт.

Има два типа мутации на PCSK9 – едните са свързани с повишена функция, а другите със загуба на функция. Повишената функция PCSK9 води до увеличени нива на LDL-C, нарастващ риск за ССЗ, обратно мутациите са свързани със загуба на функции на PCSK9, обуславя намаляване на LDL-C, респективно риска от ССЗ. Само 1/5 от пациентите достигат таргетни нива на LDL-C <2.6 mmol/L (100 mg/dL). Увеличаване дозата на статина, напр. розувастатин 40 mg, аторвастатин 80 mg води до скромните 6% допълнителна редукция на LDL-C. Комбинация на статин с езетемиб реализира също допълнително снижаващ LDL-C (Фиг. 1).

Фигура 1:

 

Данните показват редукция на LDL-C в групата на Еvolocumab до 75% спрямо плацебо. До 94% от пациентите на evolocumab достигат LDL-C 1.8 mmol/L. Рандомизирано клинично проучване GLAGOV с IVUS проследяване демонстрира сигнификантна промяна в обема на плаката.

Сигнификантно и продължително намаляване на LDL-C във времето, което води до устойчива редукция на СС риск. Странични ефекти на медикамента съпоставими с плацебо групата, наподобяват грипоподобни симптоми (назофарингит, главоболие, болки в гърба, локална реакция на убождането), без данни за когнитивни отклонения или нарушения в имунната система. 0.1% от пациентите на evolocumab показват наличие на свързващи антитела^[1]. Без наличие на неутрализиращи антитела^[1]. Без хиперсензитивност поради свързващи антитела^[2].

Repatha е показан при възрастни с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) или смесена дислипидемия, като допълнение към диетата:

В комбинация със статин или статин с други понижаващи липидите лечения при пациенти, които не могат да достигнат прицелните стойности на LDL-C с максималната поносима доза статин.

Самостоятелно или в комбинация с други понижаващи липидите лечения при пациенти, които имат непоносимост към статини, или при които приложението на статин е противопоказано.

Repatha е показан при възрастни с установено атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване (миокарден инфаркт, инсулт или периферна артериална болест) за намаляване на сърдечно-съдовия риск чрез понижаване на нивата на LDL-C, като допълнение към коригирането на други рискови фактори:

В комбинация с максималната поносима доза статин със или без други понижаващи липидите лечения.

Самостоятелно или в комбинация с други понижаващи липидите лечения при пациенти, които имат непоносимост към статини, или при които употребата на статини е противопоказана.

    
    

     

  
книгопис:
1.    ESC Guidelines
2.    Sanofi-Regeneron
3.    Davignon et al. Circulation 2004;109(23 Suppl 1):III27–III32.
4.    Glass et al. Cell 2001;104:503–516. 3. Libby. Nature 2002;420:868–874
5.    Benn M,et allJ AmCollCard 2010 55:2833-2842
6.    CohenJC et all N Engla JMed 2006 354:1264-1272
7.    TibollaG et all Nut Met Cardiovascular Dis 2011-21:835-843
8.    Pijlman et all Atherosclerosis 2010 209:189-194
9.    Robinson et al. JAMA 2014;311:1870–1882
10.    Raal et al. Lancet 2015;385:331–340.
11.    Stroes et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–2548
12.    Nicholls SJ, et al. Nat Rev. 2006;5:485–492
13.    Repatha solution for injection in pre-filled syringe. Summary of Product Characteristics, 2018.
14.    EMA/CHMP Assessment report, Repatha. (EMA/CHMP/222019/2015 и др
15.    www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1901/behring-article.html. Accessed 10 Jan 2016.
16.    www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/ehrlich-bio.html. Accessed 10 Jan 2016.
17.    Zhou et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2011;51:359–372. www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1972/. Accessed 10 Jan 2016.
18.    Caravella et al. Curr Comput Aided Drug Des 2010;6:128–138.
19.    www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1984/. Accessed 10 Jan 2016.
20.    Ecker et al. MAbs 2015;7:9–14.