Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Кървене и тромбоза при цироза (между Сцила и Харибда*)

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Искрен Коцев, дмн
Клиника по хепатогастроентерология, УМБАЛ „Св. Марина“, гр. Варна


При нормални условия в кръвоспирането (хемостазата) участват следните механизми:

  • Съдов механизъм – спазъм.
  • Образуване на тромбоцитна запушалка.
  • Образуване на кръвен съсирек (коагулационен механизъм).
  • Фиброзна трансформация на съси­река, с разрастване на съединителна тъкан и възстановяване целостта на съда.
  • Разтваряне на съсирека.

Кръвосъсирването (хемокоагулацията) като най-важен механизъм на хемостазата има две основни фази:

  • І фаза – освободеният от разпадащите се тромбоцити, левкоцити и от клетките на наранените тъкани тромбопластин активира протромбина и в присъствието на Ca++ води до образуване на активен тромбин (Тромбопластин + Са-йон + Протромбин = Тромбин).
  • ІІ фаза – активният тромбин превръща фибриногена във фибрин, чийто нишки образуват кръвния съсирек, запушващ наранения съд (Тромбин + Фибриноген = Фибрин)

В хемокоагулацията участват 13 плазмени фактори (Табл. 1).

Таблица 1: Плазмени фактори на хемокоагулацията (кръвосъсирването)

Фактор

Име

Характеристика

I

Фибриноген

Гликопротеин, предшественик на фибрина

II

Протромбин

Белтък, ендопептидаза, предшественик на серинова протеаза, активираща се от фактор Ха

III

Тъканен фактор

Комплекс от фосфолипиди и липопротеини с протеолитична активност

IV

Калций

Калциев йон

V

Проакцелерин

Гликопротеин, играещ ролята на кофактор

VI

Акцелерин

Идентичен с фактор V

VII

Проконвертин

Гликопротеин, ензим, предшественик на конвертина, който активира фактор Х в присъствие на Са++

VIII

Антихемофилен фактор А

Комплекс от плазмен фактор VIII:C и фактора на von Willebrand

IX

Антихемофилен фактор В

(Фактор на Christmas)

Гликопротеин, предшественик на серинова протеаза

X

Фактор на Stewart-Prower

Гликопротеин

XI

Антихемофилен фактор С

Циркулира в комплекс с киногенен, предшественик на плазмения тромбопластин

XII

Фактор на Hagemann

Протеин, предшественик на серинова протеаза

XIII

Фибрин-стабилизиращ фактор

Гликопротеин, предшественик на трансглутаминаза

_

Прекаликреин, фактор на Fletcher

Съществува в две подобни едноверижни форми, при активиране се свързват с дисулфидни мостове и са предшественик на каликреина

_

Високомолекулен кининоген фактор на Fitzgerald

Протеин, кофактор

   

Всъщност основните фактори на кръвосъсирването са:

Тромбокиназа, получена от тромбоцитите, левкоцитите и раневата повърхност.

Калциеви йони в плазмата.

Протромбин, синтезиран в черния дроб, с участието на витамин К.

Фибриноген, водноразтворим серумен белтък.

Фибринът, за разлика от фибриногена е неразтворим. До образуването на фибрин, формиращ запушалката, се стига чрез 4 етапа:

  • Образуване на протромбинов активатор.
  • Превръщане на протромбина в тромбин.
  • Превръщане на фибриногена във фибрин.
  • Ретракция на съсирека.

Кръвосъсирването с вътрешния и външния път е показано на Фиг. 1. След образуването на тромбина, пътят е общ.

Всъщност образуването на про­тромбиновия активатор става чрез поредица от реакции, като каскадата се задейства при:

  • Нарушение на съдовата стена.
  • Промени в състава на кръвта.
  • И/или промени в характера на кръвния ток (триадата на Вирхов).

Протромбиновият активатор е съставен от плазмен фактор Ха, плазмен фактор Va, фосфолипиди и Са++. Получаването му може да стане по два различни пътя: външен и вътрешен.

Външният път се активира след разрушаване на тъкани и попадане в кръвта на тъканен фактор (тъканен тромбопластин), който представлява комплекс от фосфолипиди, липопротеини с протеолитична активност и холестерол. Тъканният тромбопластин образува комплекс с фактор VII (проконвертин), който в присъствието на Са++ активира фактор Х, а освен него – фактори V и VIII.

Вътрешният път започва при активирането на фактор XII, което се осъществява след контакта му с колагена, с фактора на фон Вилебранд (от ендотела) и със субендотелното пространство след нарушаване целостта на съдовата стена. Това променя фактор XII и го прави податлив на действието на плазмения ензим каликреин. Получава се активен фактор XII, който активира фактор XI. Това се извършва бързо в присъствие на кининоген. Фактор XI активира фактор IX, а той от своя страна – фактор X.

Както външният, така и вътрешният път водят до активирането на фактор X. Фактор Х заедно с Са++, фосфолипиди и фактор V образува протромбинов активатор (активен тромбопластин), който активира протромбина в тромбин. След това следва сливане на двата пътя в общ, който завършва с превръщането на неактивния фибриноген във фибрин.

В черния дроб се синтезират прокоагулантите: фибриноген и фактори II, V, VII, IX, X, XI и XII. Фактор VIII се синтезира от хепатоцитите, но и от синусоидалните ендотелни клетки. Факторът на von Willebrand (vWf) се синтезира от ендотела, затова при чернодробна цироза фактор VIII и vWf не намаляват, а дори могат да се повишат (чернодробните болести са съпроводени с хронично възпаление, стимулиращо производството им от ендотела).

Процесът на кръвосъсирване е добре регулиран чрез механизми, предпазващи от неконтролираното му активиране. Това се осъществява от естествените антикоагулати чрез разграждането на фибрина и на активираните фактори на кръвосъсирването. Естествени антикоагуланти в кръвта са антитромбин ІІІ, протеин С, протеин S, хепарин, хепаринов кофактор II, тромбомодулин, алфа1-антитрипсин, алфа2-макрогло­булин и фибрин-дегерационни продукти. Основно значение за предотвратяването на вътресъдово кръвосъсирване е наличието на интактен ендотел, който не допуска слепване на тромбоцитите и активация на факторите на хемокоагулацията. Антитромбинът (алфа-глобулин) е най-мощният инхибитор на коагулацията. Той инактивира тромбина и някои протеази, също инхибира комплекса фактор VIIa/тъка­нен фактор. При антитромбинов дефицит съществува риск от развитие на вътресъдови тромбози и емболии.

Хепаринът е естествен антикоагулант, синтезиран в мастоцитите. Друг естествен антикоагулант е инхибиторът на тъканния фактор, който регулира външния път на хемокоагулацията.

В черния дроб се синтезират и антикоагулантите антитромбин ІІІ, протеин C и протеин S. Чернодробният синтез на прокоагулантните фактори (протромбин, фактори VII, IX и X и на антикоагулантните фактори протеин C и протеин S) са зависими от витамин К. Известно е, че при холестаза абсорбцията на витамин К в тънкото черво е понижено поради понижена продукция на жлъчни соли. Често при хронични чернодробни болести се използва Vitamin K 10 mg дневно, i.v. за стимулиране на производството на факторите, свързани с коагулацията, но паренхимната увреда на черния дроб обикновено не позволява адекватен ефект. Единствено при 25% от случаите с остра чернодробна недостатъчност е наблюдавано подобрение.

Съществуват и много вродени или придобити мутации в гените, отговорни за факторите на коагулацията. Например мутации в гена на протромбина (G20210A) са най-честата причина за тромбоза на v. portaе без цироза (в 22% oт случаите). Мутациите в гена за фактор V G1691A (Leiden) са тромбогенни и обуславят тромбоза на чернодробните вени в 20% от случаите. Полиморфизъм в гена за инхибитора на плазминогеновия активатор-1 също може да се изяви с тромбофилия. Тенденция към тромбози (често рецидивиращи) може да се установи при мутации в гените за протеин C, протеин S, антитромбин, а също и при някои метаболитни нарушения – хиперхомоцистеинемия; мутация А1298C и С677Т в гена за ензима метилентетрахидрофолатредуктаза (MTHFR) се изявява с имунологични маркери – наличие на антифосфолипидни антитела, антикардиолипинови антитела, анти-β 2 гликопротеин I антитела, антипротромбинови антитела, анти-Annexin V-антитела и др.

Фибринолизата е процес, предот­вратяващ образуването на кръвни съсиреци, а също лизира и изчиства фрагментите от тромби. Първичната фибринолиза поддържа вътре­съдовото равновесие с коагулационните фактори, задържа кръвта в течно състояние и противодейства на образуването на тромби при нормални условия. Вторичната фибринолиза разгражда тромби при патологични състояния или при медикаментозно лечение с фибринолитици. Фибриновият тромб се разгражда от главния ензим плазмин на фрагменти, които се изчистват с помощта на протеази, бъбреците и черния дроб. Същността на фибринолизата е активирането на плазминогена в плазмин, който изчиства фибрина (Фиг. 2).

Фигура 1: Вътрешен, външен и общ път на кръвосъсирването

Фигура 2: Фибринолиза

 
Тъканният плазминоген активатор (t-PA) и урокиназата превръщат плазминогена в активен плазмин. t-PA се освобождава бавно от увредения ендотел, така че след няколко дни, когато кръвотечението е спряло, да започне постепенно лизирането на тромба. t-PA и урокиназата пък се инактивират от плазминоген активатор инхибитор-1 и плазминоген активатор инхибитор-2 (PAI-1 и PAI-2). Алфа 2-антиплазмин и алфа 2-макроглобулин инактивират плазмина. Неговата активност се понижава и от тромбин активируем фибринолизен инхибитор (TAFI), който прави фибрина по-резистентен към действието на плазмина.

Вижда се, че черният дроб има централна роля в хемостазата. В него се синтезират много от коагулационните и фибринолитичните фактори.

Освен това в него се синтезира и тромбопоетин, чието равнище пада при цироза и води до тромбоцитопения. Хроничното чернодробно увреждане обуславя появата на порталната хипертония, която причинява спленомегалия с последваща повишена тромбоцитна секвестрация и също допринася за тромбоцитопенията. Порталната хипертония уврежда ендотела и води до постоянната му лекостепенна активация, което стимулира производство на фактора на von Willebrand. Черният дроб е най-важният орган в процеса на хемостазата и фибринолизата, затова при чернодробна цироза се появяват отклонения, повишаващи риска както за кървене, така и за тромбоза (Фиг. 3).

Фигура 3: Стабилно и нестабилно хемостазно равновесие при здрав и при цироза

 
В клиничната практика оценяваме хемостазата най-често със следните показатели: тромбоцити, про­тромбиново време, INR (International normalized ratio), активираното парциално тромбопластиново време (АПТВ), фибриноген, Д-димери, тромбиновото време, фактори на кръвосъсирването, антихемофилните глобулини А и В (фактор VIII и фактор IX) и тромбоеластография.


Тромбогенни фактори при чернодробна цироза

Наблюдава се повишение на проко­а­гулационния von Willebrand фактор и повишение на ADAMTS 13 (A Disintegrin and Metalloproteinase with a Thrombo Spondin type 1 motif, member 13), известен и като von Willebrand factor-cleaving protease (VWFCP) – цинк съдържаща металопротеаза, която разгражда vWf (Табл. 2).

Таблица 2: Рискови промени за тромбоза и кървене при чернодробна цироза

­ Тромбоза

¯ Кървене

­ Thr-eндотелно взаимодействие

¯ Thr-eндотелно взаимодействие

­ von Willebrand фактор

¯ Thr

­ ADAMTS 13

¯ Thr-функция

­ Образуване на тромбин

¯ Образуване на тромбин

­ Фактор VІІІ

¯ Фибриноген

¯ Протеин С и Протеин S

¯ ІІ, V, VІІ, ІХ, Х, ХІ

¯ Антитромбин

 

¯ TFPI

 

¯ Фибринолиза

­ Фибринолиза

¯ Плазминоген

­ Тъканен плазминогенов активатор

­ PAI

¯ Плазмин инхибитор

 

¯ TAFI

 

Срещат се и тромбогенни фактори, свързани с повишено образуване на тромбин, а именно – повишен фактор VІІІ, понижен протеин С и протеин S, понижен антитромбин, понижен тъканен инхибитор на коагулацията – TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor – първичен инхибитор на съсирването), който обратимо инхибира Фатор Ха.

Пониженият капацитет на фибринолизата се представя като тромбогенен фактор при чернодробната цироза. Синтезът на плазминогена в черния дроб е понижен, а синтезът на PAI – Plasminogen Activator Inhibitor-1 (серинов протеазен инхибитор, потискащ tPA) e повишен, с което тези две промени действат протромбогенно.

Ниските равнища на физиологичните коагулационни инхибитори (протеин С, протеин S и антитромбин), поради нарушен чернодробен синтез, обуславят повишения риск от тромбози, предимно венозни. Освен при чернодробна цироза, техният дефицит може да се установи при захарен диабет и при сърдечно-съдови болести.

Клиничните доказателства за хиперкоагулация включват по-високата честота на тромбоза на v. portae, на мезентериалните вени и на дълбоките венозни тромбози при чернодробни болести. При хронично чернодробно болни дълбоките венозни тромбози и белодробният емболизъм са по-чести (0.5-2%), отколкото при общата популация, като причините са хиперкоагулация, хемодинамични промени и увредени съдове. Тромбозата на v. portae и на мезентериалните вени също са чести усложнения при напреднала чернодробна цироза. Като причини тук се обсъждат намаленият портален ток, вероятно и хиперкоагулацията. Вродената тромбофилия с мутация в протромбиновия ген G20210A повишава риска за тромбоза. Тромбозата на а.hepatica след трансплантация също говори в полза на налична хиперкоагулация при напреднала чернодробна болест.

Фактори, свързани с кървенето при чернодробна цироза

Факторите, свързани с кървенето се обуславят от пониженото тромбоцитно-eндотелно взаимодействие, понижената синтеза на факторите на съсирването и на тромбин, както и на повишената фибринолиза (Табл. 2).

Тромбоцитопенията се дължи на понижена чернодробна продукция на стимулатора на тромбоцитопоезата – тромбопоетин, понижената тром­­боцитна продукция и повишената им деструкция в слезката.

При болни с чернодробна цироза предпроцедурно може да се приложи в 7-10-дневен курс с таблетки Eltrombopag (Revolade), стимулиращ тромбопоетиновия рецептор или табл. Avatrombopag (Doptelet) – малка молекула, тромбопоетин ре­­цепторен агонист. И двете повишават тромбоцитния брой и позволяват понижение на хеморагичния риск по време на инвазивна процедура – ендоскопия, биопсия, малка хирургия, пункции, лигиране на варици и др.

Тенденцията към кървене се свързва и с намалена ефективност на коагулацията поради понижената функционална годност на тромбоцитите и ниския им брой, както и с понижения синтез на фибриноген и коагулационните фактори ІІ, V, VІІ, ІХ, Х, ХІ.

Повишеният риск за кървене при чернодробна цироза се свързва и с повишената фибринолиза, дължаща се на повишеното равнище на тъканния плазминогенов активатор, пониженото равнище на плазмин инхибитора и пониженото равнище на синтезиращия се в черния дроб TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor), който подтиска фибринолизата.

Клиничните доказателства за повишената склонност към кървене при чернодробна цироза са лесните хеморагии при травма, подкожните кръвоизливи, епистаксис, гингиворагия, менорагия, постпроцедурно кървене и, разбира се, кървящите варици. Причините за хеморагичната диатеза можем да обясним с дефект­на хемостаза, тромбоцитопения и хипокоагулация. При кървящите варици са от значение повече порталната хипертония и локалните съдови промени, отколкото хипокоагулацията. Стойностите на протромбиновото време и на INR обаче не предсказват със сигурност кървенето. От друга страна, инфекциите са чести при чернодробна цироза и именно инфекциите повишават риска от кървене и смъртността. На практика 2/3 от пациентите с кървене от гастроинтестиналния тракт при цироза имат инфекция и антибиотиците редуцират риска от кървене.

При нормални условия прокоагулантните фактори са балансирани с антикоагулантните фактори и това равновесие е стабилно. Явно, че при чернодробна цироза също се постига хемостатичен баланс, но той е с ограничена стабилност.

И така пациентите с чернодробна цироза са с повишен риск за кървене и за тромбоза едновременно. Тук се появяват няколко въпроса с трудни и непълни отговори:

  • Кое усложнение ще настъпи при даден пациент?
  • Могат ли да се предвиждат?
  • Кое усложнение е по-често?
  • Кое усложнение е по-тежко?
  • Как се профилактират и как се лекуват?

При чернодробна цироза пациентите имат:

  • Понижен синтез на витамин К-зависимите и витамин К-независимите кръвосъсирващи фактори.
  • Понижен синтез на антикоагуланти.
  • Понижена тромбоцитна продукция.
  • Хиперспленизъм с тромбоцитна консумация.

Хемостатичният профил на пациент с напреднала чернодробна болест се характеризира със следните промени:

  • Тромбоцитопения.
  • Понижени коагулационни фактори.
  • Понижени, инхибиращи коагулацията фактори.
  • Понижени фибринолитични протеини.
  • Повишено плазмено равнище на фактор VІІІ и von Willebrand фактор.

Вероятните причини за тези промени са понижената хепатоцитна маса и редуцирания чернодробен кръвен ток. Понеже понижението е и от двете страни (коагулация и антикоагулация), то при напредналата чернодробна болест се установява ново „равновесие“, но нестабилно и неустойчиво, сполучливо описвано като „равновесие на еквилибрист“ (Фиг. 3). Това ново „ребалансирано“ състояние много по-лесно се отклонява в едната или в другата посока, респ. в посока тромбоза или кървене.

Тромбоцитният брой, протромбиновото време, аPTT (активираното парциално тромбопластиново време) и другите хемостатични тестове не отразяват хемостатичния баланс, често се тълкуват амбивалентно и не предсказват категорично възможната посока на хемостазното усложнение.


Профилактика на кървенето

Пациентите с чернодробна цироза трябва да бъдат проследявани и профилактирани активно по отношение на хемостазните рискове.

Профилактичната предпроцедурна корекция на абнормната хемостаза се прилага при предстоящи инвазии:

  • Зъбни екстракции.
  • Чернодробна биопсия.
  • Ендоскопия на гастроинтестиналния тракт с биопсия.
  • Инвазивни процедури.
  • Хирургия.

Предпроцедурното приложение на пероралните тромбопоетинови ре­­цепторни агонисти Eltrombopag (Re­volade) и Avatrombopag (Doptelet) обикновено повишава тромбоцитния брой и редуцира хеморагичния риск. Ендоскопското лигиране и прием на неселективни бета-блокери е задължително при портална хипертония с варици според установените насоки и консенсуси. При чернодробна трансплантация е добре да се прилага рестриктивна хемотрансфузионна политика, за да не се накланят везните на „баланса“ в едната или другата посока.

 
Профилактика и лечение на тромботичните усложнения

Честотата на тромбозата на v. portae при чернодробна цироза се среща при 26% от всички болни, като всяка година се появяват при 5-10% от циротичните пациенти. Системният тромбоемболизъм при тези пациенти се среща при 0.5-8.1%. Пациентите с тромбоза на v. portae имат значително повишен риск за поява на:

  • Кървящи варици.
  • Асцит.
  • Интестинална исхемия.
  • Посттрансплантационна смъртност.

Тромбозата на v. portae е често усложнение при болни с чернодробна цироза, дължащо се на протромботичен статус, персистиращо възпаление и понижен портален кръвоток. Тромбозата на v. portae може да е безсимптомна, но може да доведе често и до чернодробна недостатъчност, вкл. остра чернодробна недостатъчност, до асцит и до кървящи хранопроводни варици. Порталната тромбоза обуславя повишена смъртност, забавя или дори спира трансплантацията.

Лечението на тромбозата на v. portae изисква навременна и адекватна антикоагулантна терапия, която спира прогресията и дори води до реканализация. Често започването на терапията се бави поради страх от кървящи варици. Скорошен метаанализ не показа разлика в честотата на кървене при пациенти с цироза и тромбоза на v. рortae, със или без антикоагулантна терапия. Дори е наблюдавано понижение на риска от кървене на вариците поради реканализация на тромбозиралата v. portae от антикоагулантната терапия.

Лечението на пациентите с черно­дробна цироза и установена тромбоза на v. portae трябва да започне със скринингова езофагогастроскопия за търсене на хранопроводни варици. При наличие на варици, задължително се прави ендоскопско лигиране и се включват неселективни бета-блокери (Propranolol или Carvedilol). Забавеното начало на лечението с повече от 6 месеца понижава силно възможността за реканализация на v. portae.

Веднага след лигиране на вариците трябва да се започне лечение с нискомолекулярен хепарин при непрекъснато проследяване на тромбозата.

Обикновено след 1 месец се преминава на орални антикоагуланти (Витамин К антагонисти) – Sintrom или Warfarin (EASL) с цел постигане и задържане на INR – 2-3. Съществува вече и начално проучване с директния орален антикоагулант Rivaroxaban. Антикоагулантната терапия продължава до реканализация или до поне 6 месеца. Така проведената терапия води до пълна реканализация при до 45% oт пациентите.

Въпросът за профилактична антикоагулантна терапия след реканализацията предстои да бъде решен, засега липсват препоръки, базирани на доказателства.

Профилактичното приложение на нискомолекулярен хепарин предпазва от дълбоки венозни тромбози, без да увеличава честотата на кървене.

Освен това, приложението на хепарин редуцира честотата на чернодробна декомпенсация и бактериална транслокация, обяснимо и с възможен противовъзпалителен ефект. Засега обаче липсва препоръка за рутинното му профилактично приложение при болните с цироза.

Възлагат се надежди на директните орални антикоагуланти (ДОАК), чиято чернодробна елиминация се представя както следва:

  • Dabigatran (Pradaxa) – 20%
  • Еndoxaban (Lixiana) – 50%
  • Rivaroxaban (Xarelto) – 65%
  • Apixaban (Eliquis) – 75%

Липсват категорични доказателства за тяхната безопасност при цироза. Mного проведени проучвания с Dabigatran, Apixaban и Rivaroxaban, в сравнение с Warfarin за профилактика на мозъчен инсулт не показаха повишен риск от голямо кървене. Все пак трябва да знаем, че кардиолозите изключват лечение с ДОАК при пациенти с повишени над два пъти горната граница на трансаминазите, при общ билирубин над 25 μmol/L, при хемоглобин <10 g/dL, при тромбоцитен брой <100 000 и при анамнеза за кървене от гастроинтестиналния тракт преди 6-12 месеца.

Смятаме, че е необходим и профилактичен прием на инхибитори на протонната помпа (ИПП) заедно с оралните антикоагуланти като превенция на хеморагия от горния гастроинтестинален тракт (ГИТ). Завършило тази година проучване показа, че повече кръвоизливи от горния ГИТ се появяват при употреба на Rivaroxaban и по-малко при употреба на Apixaban. Честотата на хоспитализация поради кървене от горния ГИТ е по-ниска обаче за пациентите, приемали едновременно и ИПП.

Затова и препоръките за съвременен подход при всеки пациент с цироза са:

  • Бърза диагноза на порталната тромбоза с ултразвук, СТ, MRI.
  • Последваща езофагогастроскопия.
  • При варици – ендоскопско връзково лигиране.
  • Включване на неселективен бета-блокер.
  • Нискомолекулярен хепарин – поне 1 месец.
  • Индиректни антикоагуланти или ДОАК – поне 6 месеца (заедно с ИПП).
  • Непрекъснат ехографски контрол на реканализацията.

Същият подход трябва да се използва при всички пациенти с черно­дробна цироза и с дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм или предсърдно мъждене. Нерешен засега остава въпросът за профилактично антикоагулантно лечение след реканализацията. Най-добра е индивидуалната преценка на всеки пациент.


Заключение

Парадигмата за преобладаващата тенденция към кървене при чернодробна цироза не се приема днес. Средният пациент с напреднала чернодробна болест има балансирана хемостатична функция, но по-неустойчива. Рутинните показатели – тромбоцити, протромбиново време, аPTT (активирано парциално тромбопластиново време) и др., не отразяват хемостатичния баланс и често се интерпретират превратно.

Рестриктивната трансфузионна политика при чернодробна трансплантация редуцира морбидитета и морталитета. Пациентите с цироза са с повишен риск от кървене и тромбоза, но трудно предвидими. Затова е необходима индивидуална оценка на всеки пациент с неговите рискове.

Необходима е предпроцедур­на профилактика на кървенето. Ендоскопското лигиране и неселективните бета-блокери са неотменим арсенал в профилактиката и лечението на хемостазните усложнения.

Не трябва да се пренебрегва рискът за тромбоза с последващи големи усложнения и антикоагулантната терапия трябва да се използва адекватно, когато е индицирана.
 
   
 
  

 
книгопис:
1.    Brisas Flores, Hirsh D Trivedi, Simon C Robson and Alan Bonder. Hemostasis, bleeding and thrombosis in liver disease. J Transl Sci, 2017 doi: 10.15761/JTS.1000182 Volume 3(3): 1-7
2.    Intagliata NM, Caldwell SH, Tripodi A. Diagnosis, Development, and Treatment of Portal Vein Thrombosis in Patients With and Without Cirrhosis. Gastroenterology 2019;156:1582-1599 e1581.
3.    Chen H, Turon F, Hernandez-Gea V, Fuster J, Garcia-Criado A, Barrufet M, Darnell A, et al. Nontumoral portal vein thrombosis in patients awaiting liver transplantation. Liver Transpl 2016;22:352-365
4.    Villa E, Camma C, Marietta M, Luongo M, Critelli R, Colopi S, Tata C, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology 2012;143:1253-1260 e1254.
5.    Luca A, Miraglia R, Caruso S, Milazzo M, Sapere C, Maruzzelli L, Vizzini G, et al. Short- and long-term effects of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt on portal vein thrombosis in patients with cirrhosis. Gut 2011;60:846852.
6.    Salem R, Vouche M, Baker T, Herrero JI, Caicedo JC, Fryer J, Hickey R, et al. Pretransplant Portal Vein Recanalization-Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt in Patients With Complete Obliterative Portal Vein Thrombosis. Transplantation 2015;99:2347-2355.
7.    Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V, Dell´Era A, Clerici M, de Franchis R, Colombo M, et al. An imbalance of pro- vs anti-coagulation factors in plasma from patients with cirrhosis. Gastroenterology 2009;137:2105-2111.
8.    Nery F, Chevret S, Condat B, de Raucourt E, Boudaoud L, Rautou PE, Plessier A, et al. Causes and consequences of portal vein thrombosis in 1,243 patients with cirrhosis: results of a longitudinal study. Hepatology 2015;61:660-667.
9.    Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Margaglione M, Manguso F, Iannaccone L, Grandone E, et al. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol 2004;40:736-741.
10.    Zocco MA, Di Stasio E, De Cristofaro R, Novi M, Ainora ME, Ponziani F, Riccardi L, et al. Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis: correlation with MELD scoring system and portal vein thrombosis development. J Hepatol 2009;51:682-689.
11.    Stine JG, Wang J, Shah PM, Argo CK, Intagliata N, Uflacker A, Caldwell SH, et al. Decreased portal vein velocity is predictive of the development of portal vein thrombosis: A matched case-control study. Liver Int 2018;38:94-101.
12.    Qi X, Guo X, Yoshida EM, Mendez-Sanchez N, De Stefano V, Tacke F, Mancuso A, et al. Transient portal vein thrombosis in liver cirrhosis. BMC Med 2018;16:83
13.    Rodriguez-Castro KI, Vitale A, Fadin M, Shalaby S, Zerbinati P, Sartori MT, Landi S, et al. A prediction model for successful anticoagulation in cirrhotic portal vein thrombosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019;31:34-42.
14.    Tripodi A (2015) Hemostasis abnormalities in cirrhosis. Curr Opin Hematol22: 406-412.
15.    Muciño-Bermejo J, Carrillo-Esper R, Méndez-Sánchez N, Uribe M (2015) Thrombosis and hemorrhage in the critically ill cirrhotic patients: Five years retrospective prevalence study. Ann Hepatol 14:93.
16.    Giannini EG, Savarino V (2008) Thrombocytopenia in liver disease. Curr Opin Hematol 15: 473-480.
17.    Kurokawa T, Zheng YW, Ohkohchi N (2016) Novel functions of platelets in the liver. J Gastroenterol Hepatol 31: 745-751.
18.    Kar R, Kar S, Sarin S (2013) Hepatic coagulopathy-intricacies and challenges; a crosssectional descriptive study of 110 patients from a superspecialty institute in north India with review of literature. Blood Coagul Fibrinolysis 24:175-180.
19.    Saja MF, Abdo AA, Sanai FM, Shaikh SA, Gader AG (2013) The coagulopathy of liver disease: does vitamin K help? Blood Coagul Fibrinolysis 24: 10-17.
20.    Youssef WI, Salazar F, Dasarathy S, Beddow T, Mullen KD (2003) Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: A dual phase study. Am J Gastroenterol 98:1391-1394.
21.    Thachil J (2008) Relevance of clotting tests in liver disease. Postgrad Med J 84: 177-181.
22.    Shah NL, Intagliata NM, Northup PG, Argo CK, Caldwell SH (2014) Procoagulant therapeutics in liver disease: A critique and clinical rationale. Nat Rev Gastroenterol Hepatol11:675-682.
23.    Ramsey G (2006) Treating coagulopathy in liver disease with plasma transfusions or recombinant factor VIIa: An evidence-based review. Best Pract Res Clin Haematol19:113-126.
24.    Franchini M, Montagnana M, Targher G, Zaffanello M, Lippi G (2008) The use of recombinant factor VIIa in liver diseases. Blood Coagul Fibrinolysis 19: 341-348.
25.    Ferro D, Celestini A, Violi F (2009) Hyperfibrinolysis in liver disease. Clin Liver Dis 13: 21-31.
26.    Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V, Dell'Era A, Clerici M, et al. (2009) An imbalance of pro- vs anti-coagulation factors in plasma from patients with cirrhosis. Gastroenterology 137: 2105-2111.
27.    El Bokl MA, Shawky A, Riad GS, Abdel Fattah HS, Shalaby H, et al. (2014) Procoagulant versus anticoagulant factors in cirrhotic patients. Arab J Gastroenterol 15:123-129.
28.    Bonder A (2017) Hemostasis, bleeding and thrombosis in liver disease J Transl Sci, 2017 doi: 10.15761/JTS.1000182 Volume 3(3): 7-7
29.    Tang W, Wang Y, Zhao X, Wang X, Zhang T, et al. (2015) Procoagulant imbalance aggravated with falling liver function reserve, but not associated with the presence of portal vein thrombosis in cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol27:672-678.
30.    Zhang D, Hao J, Yang N (2010) Protein C and D-dimer are related to portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 25: 116–121.
31.    Singhal A, Karachristos A, Bromberg M, Daly E, Maloo M, et al. (2012) Hypercoagulability in end-stage liver disease: prevalence and its correlation with severity of liver disease and portal vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 18:594-598.
32.    Agarwal S, Joyner KA Jr, Swaim MW (2000) Ascites fluid as a possible origin for hyperfibrinolysis in advanced liver disease. Am J Gastroentero l95: 3218-3224.
33.    Afdhal NH, Giannini EG, Tayyab G, Mohsin A, Lee JW, et al. (2012) Eltrombopag before procedures in patients with cirrhosis and thrombocytopenia. N Engl J Med 367:716-724.
34.    Maan R, de Knegt RJ, Veldt BJ (2015) Management of Thrombocytopenia in Chronic Liver Disease: Focus on Pharmacotherapeutic Strategies. Drugs 75: 1981-1992.
35.    Abbracchio MP, Burnstock G (1994) Purinoceptors – are there families of P2X and P2Y purinoceptors. Pharmacol Ther 64:445-475.
36.    Lüthje J1 (1989) Origin, metabolism and function of extracellular adenine nucleotides in the blood. Klin Wochenschr 67: 317-327.
37.    Fijnheer R, Boomgaard MN, van den Eertwegh AJ, de Korte D (1992) Stored platelets release nucleotides as inhibitors of platelet function. ThrombHaemost 68:595-599.
38.    Hechler B, Vigne P, Léon C, Breittmayer JP, Gachet C, et al. (1998) ATP derivatives are antagonists of the P2Y1 receptor: similarities to the platelet ADP receptor. Mol Pharmacol 53: 727-733.
39.    Yang S, Cheek DJ, Westfall DP, Buxton IL (1994) Purinergic axis in cardiac blood vessels. Agonist-mediated release of ATP from cardiac endothelial cells. Circ Res 74:401-407.
40.    Fisette PL, Denlinger LC, Proctor RA, Bertics PJ (1996) Modulation of macrophage function by P2Y-Purinergic Receptors. Drug Dev Res39:377-387.
41.    Marcus AJ, Safier LB (1993) Thromboregulation: multicellular modulation of platelet reactivity in hemostasis and thrombosis. Faseb Journal7:516-522.
42.    Robson SC, Kaczmarek E, Siegel JB, Candinas D, Koziak K, et al. (1997) Loss of ATP diphosphohydrolase activity with endothelial cell activation. J Exp Med 185: 153-163.
43.    Sévigny J, Sundberg C, Braun N, Guckelberger O, Csizmadia E, et al. Differential catalytic properties and vascular topography of murine nucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 (NTPDase1) and NTPDase2 have implications for thrombo regulation. Blood 99:2801-2809.
44.    Khoury T, Ayman AR, Cohen J, Daher S, Shmuel C, et al. (2016) The Complex Role of Anticoagulation in Cirrhosis: An Updated Review of Where We Are and Where We Are Going. Digestion 93: 149-159.
45.    Hugenholtz GC, Northup PG2, Porte RJ3, Lisman T4 (2015) Is there a rationale for treatment of chronic liver disease with antithrombotic therapy? Blood Rev 29: 127-136.
46.    Ha NB1, Regal RE2 (2016) Anticoagulation in Patients With Cirrhosis: Caught Between a Rock-Liver and a Hard Place. Ann Pharmacother 50: 402-409.
47.    Primignani M, Tosetti G1, La Mura V1 (2015) Therapeutic and clinical aspects of portal vein thrombosis in patients with cirrhosis. World J Hepatol 7: 2906-2912.
48.    DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G; American Association for the Study Liver Diseases (2009) Vascular disorders of the liver. Hepatology 49: 1729-1764.
49.    Chen H, Liu L, Qi X, He C, Wu F, et al. (2016) Efficacy and safety of anticoagulation in more advanced portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 28:82-89.
50.    Chung JW, Kim GH, Lee JH, Oh KS, Jang ES, et al. (2014) Safety, efficacy, and response predictors of anticoagulation for the treatment of nonmalignant portal-vein thrombosis in patients with cirrhosis: A propensity score matching analysis. Clin Mol Hepatol 20:384-391.
51.    Witt DM, Clark NP, Kaatz S, Schnurr T, Ansell JE (2016) Guidance for the practical management of warfarin therapy in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 41: 187-205.
52.    European Association for the Study of the Liver (2016) EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol 64: 179-202.
53.    Qi X, De Stefano V, Li H, Dai J, Guo X, et al. (2015) Anticoagulation for the treatment of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Intern Med 26:23.
54.    Shatzel J, Dulai PS, Harbin D, Cheung H, Reid TN, et al. (2015) Safety and efficacy of pharmacological thromboprophylaxis for hospitalized patients with cirrhosis: A singlecenter retrospective cohort study. J ThrombHaemost 13:1245-1253.
55.    Cerini F, Gonzalez JM, Torres F, Puente A, Casas M, et al. (2015) Impact of anticoagulation on upper-gastrointestinal bleeding in cirrhosis. A retrospective multicenter study. Hepatology 62:575-583.
56.    Villa E, Cammà C, Marietta M, Luongo M, Critelli R, et al. (2012) Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology 143:1253.
57.    Amitrano L, Guardascione M, Menchise A, Martino R, Scaglione M, et al. (2010) Safety and efficacy of anticoagulation therapy with low molecular weight heparin for portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Clin Gastroenterol 44:448-451.
58.    Reichert JA, Hlavinka PF, Stolzfus JC (2014) Risk of hemorrhage in patients with chronic liver disease and coagulopathy receiving pharmacologic venous thromboembolism prophylaxis. Pharmacotherapy 34:1043-1049.
59.    Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, et al. (2009) Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 361: 1139-1151.
60.    Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, et al. (2011) Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 364: 806-817.
61.    Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, et al. (2011) Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 365: 883-891.
62.    Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, et al. (2011) Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 365: 981-992.
63.    Intagliata N, Henry Z, Maitland H, Shah NL, Argo CK, et al. (2016) Direct oral anticoagulants in cirrhosis patients pose similar risks of bleeding when compared to traditional anticoagulation. Dig Dis Sci61: 1721-1727.
64.    Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ (2013) Established and newgeneration antithrombotic drugs in patients with cirrhosis – possibilities and caveats. J Hepatol59:358-366.
65.    Rosenqvist K, Eriksson LG2, Rorsman F3, Sangfelt P3, Nyman R2 (2016) Endovascular treatment of acute and chronic portal vein thrombosis in patients with cirrhotic and noncirrhotic liver. Acta Radiol57: 572-579.
66.    Wang Z, Zhao H, Wang X, Zhang H, Jiang M, et al. (2015) Clinical outcome comparison between TIPS and EBL in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis. Abdom Imaging 40:1813.
67.    Luca A, Miraglia R, Caruso S, Milazzo M, Sapere C, et al. (2011) Short- and long-term effects of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt on portal vein thrombosis in patients with cirrhosis. Gut 60: 846-852.
68.    Senzolo M, Tibbals J, Cholongitas E, Triantos CK, Burroughs AK, et al. (2006) Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for portal vein thrombosis with and without cavernous transformation. Aliment Pharmacol Ther 23:767-775.
69.    Wang Z, Jiang M, Zhang H, Weng NN, Luo XF, et al. (2016) Is post-TIPS anticoagulation therapy necessary in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis? A randomized controlled trial. Radiology 279:943-951.
70.    Holbrook A, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Fish J, et al. (2012) Evidencebased management of anticoagulant therapy: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest141 (2 Suppl):e152S–84S.