Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Лечение със следващо поколение базални инсулинови аналози

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария М. Орбецова
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Св. Георги”, МУ-Пловдив, гр. Пловдив


Болните със захарен диабет (ЗД) тип 1 и част от тези със ЗД тип 2 подлежат на интензифицирано лечение с инсулин, т.нар. базално-болусна терапия, включваща базален инсулин заедно с краткодействащ прандиален инсулин. Този инсулинов режим има за цел да имитира нормалния физиологичен модел на инсулинова секреция в денонощието. Базалните инсулини също влизат в състава на широко застъпените при ЗД тип 2 готови инсулинови микстури за двукратно, по-рядко трикратно приложение. Значителен дял от диабетиците тип 2 се лекуват с базален инсулин в комбинация с други перорални и/или парентерални антидиабетни средства.

Така, базалните инсулини представляват крайъгълен камък на всеки инсулинов режим с оглед осигуряване на оптимален гликемичен контрол.

 
Характеристика на базалните инсулини и предимства на базалните инсулинови аналози

NPH (Neutral Protamine Hagedorn) инсулин, образуван чрез добавяне на протамин към рекомбинантен човешки инсулин, e първият инсулин с удължено действие, наличен от 1946 г., с който се прави опит за уподобяване на базалната компонента от физиологичното освобождаване на инсулина.

Но човешкият NPH инсулин има редица ограничения. Продължителността му на действие достига до около 18 часа, като зависи от дозата и има изразен пик 4-6 ч. след аплицирането му[1-4]. Това налага двукратно приложение в редица случаи, за да се поддържа желаното базално инсулиново покритие. Действието му се очертава като интермедиерно. Отчитат се също значителни различия в интер- и интраиндивидуалната бионаличност и абсорбция на този вид инсулин, което води до непредвидими ефекти по отношение настъпване на хипогликемия от една страна, а от друга – неовладяване на хипергликемията[5,6]. Така NPH инсулин може да доведе до нощна хипогликемия, настъпваща обичайно между 2.00 и 4.00 ч., когато се прилага преди вечеря или преди лягане (в по-малка степен) или до късна сутрешна хипогликемия, когато се прилага преди закуска и пиковото му действие не е достатъчно балансирано чрез подходяща закуска. Преди употреба флаконите се нуждаят от разклащане.

С оглед доближаване до физиологичната базална инсулинова секреция са разработени дългодействащи базални инсулинови аналози с подобрени спрямо човешкия NPH инсулин фармакокинетични и фармакодинамични профили на действие[7,8]. В редица проучвания и при двата основни типа ЗД – тип 1 и тип 2, в различни инсулинови режими, тези аналози осигуряват по-добра възможност за базална заместителна инсулинова терапия в сравнение с NPH инсулина поради по-голямата си продължителност на действие, с по-малка вариабилност и по-слабо изразен пик на действие[9-13]. Намаляването на честотата на хипогликемиите, най-вече нощните, както и по-малкото наддаване на телесна маса са техните големи предимства[14-18].

В България са регистрирани два дългодействащи аналогови инсулина – гларжин и детемир. Човешкият NPH инсулин и базалните инсулинови аналози гларжин и детемир в момента са най-широко използваните представители на този клас инсулинови препарати.

Инсулин гларжин 100 U/mL (Gla-100) е въведен за употреба през 2000 г. Произвежда се по рекомбинантна ДНК технология в Escherichia coli.

При него са добавени две молекули от аминокиселината аргинин на позиции 31 и 32 в β-веригата, а аспаргинът на 21-ва позиция в α-веригата е заменен с глицин (Фиг. 1). Тези структурни промени изместват изоелектричната точка (рН, при което дадена молекула не носи сумарен електрически заряд) на пептида към по-неутрално pH, което прави молекулата по-малко разтворима при физиологично pH и потенцира преципитация след подкожно инжектиране[19]. При pH4 инсулин гларжин е напълно разтворим. След инжектиране в подкожната тъкан, киселинният разтвор се неутрализира, което води до образуването на преципитат, от който постоянно се освобождават малки количества инсулин гларжин. Така се осигурява по-бавна абсорбция и по-плавен и равномерен ефект в продължение на почти 24 часа. Гларжин няма значим пик на секреция и средната продължителност на действието му е 22±4 часа[20]. Индивидуалните вариации в скоростта на глюкозната инфузия, необходима за поддържане на еугликемия след инжектиране, е също по-ниска, отколкото при NPH инсулин[21]. Инсулин гларжин се счита за „златен стандарт” на базален инсулин.

Фигура 1: Инсулин гларжин

 
Инсулин детемир
(IDet) е въведен в употреба през 2005 г. Произвежда се по рекомбинантна ДНК технология в Saccharomyces cerevisiae. В структурен аспект при него на позиция 30 в β-веригата треонинът е отстранен и е добавена миристинова киселина към лизин на позиция 29 (Фиг. 2). Тази мастно-киселинна странична верига увеличава асоциацията в хексамери и ди-хексамери[19]. Детемир се свързва в 90% с плазмения албумин, което води до по-бавното му освобождаване и до удължаване на неговото действие. В сравнение с гларжин действието му е относително по-кратко, средно около 18 ч., което налага понякога двукратно приложение.

Фигура 2: Инсулин детемир

 
Трябва да се отбележи обаче, че има разлики между сравнителните проучвания с гликемична кламп техника с приложение на двата инсулинови аналога, и при тип 1 и тип 2 ЗД – някои показват сигнификантно по-кратко действие на IDet в сравнение с Gla-100[8,22,23], докато други не намират толкова значими различия[24,25].

Основните характеристики на базалните инсулини са представени в Табл. 1.

Таблица 1: Основни характеристики на базалните инсулини

Базални инсулини

Време на действие

Риск от

нощни хипо­гликемии

Съображения при употреба

Интермедиерни:

 

NPH инсулин

 

~18 ч.   

 

+++

Необходимо е разклащане.

Обичайно се прилага двукратно дневно.

Дългодействащи:

 

Detemir

 

Glarginе-100

 

 

16–24 ч.

 

~24 ч.

 

 

++

 

++

Прилага се еднократно или двукратно дневно.

Обичайно се прилага eднократно дневно, по едно и също време.

Фиксирана комбинация с lixisenatide.

Ултрадългодействащи:

 

Glarginе-300 (U300)

 

Degludec (U100, U200)

 

 

 

 

~30 ч.

 

 

~30 ч.

 

 

 

+

 

 

+

По-малък обем.

Прилага се еднократно дневно.

Флексибилност +.

По-малък обем (U200).

Прилага се еднократно дневно.

Флексибилност ++.

U100 фиксирана комбинация с liraglutide.

  

Базалните инсулинови аналози представляват най-значителният напредък в лечението на ЗД при нужда от „базален инсулин“ и могат да се използват в различни инсулинови режими и схеми, като постигат същата клинична ефективност спрямо конвенционалните инсулини, но с клинично значими ползи при пациенти с наднормено телесно тегло и склонност към хипогликемии въпреки оптимизирането на конвенционалната инсулинова терапия.

Въпреки че дългодействащите инсулинови аналози Gla-100 и IDet са значителна крачка напред в достигането на приблизителни физиологични нива на базален инсулин, съществуват ограничения и все още непосрещнати нужди при употребата им, свързани с хипогликемии и интра- и интериндивидуални разхождения[26]. Не при всички пациенти се осигурява пълно 24-часово покритие, което изисква разделяне на дозата с увеличаване броя на инжекциите, необходими за поддържане на гликемичния контрол. Страхът от хипогликемия и необходимостта от допълнителни инжекции често водят до лош комплаянс от страна на пациентите и субоптимален гликемичен контрол.


Нова генерация базални инсулинови аналози

Инсулин гларжин 300 U/mL (Gla-300) и инсулин деглудек (IDeg) 100 U/mL (U100) и 200 U/mL (U200) са представители на най-новото поколение дългодействащи базални инсулинови аналози. Тези препарати демонстрират оптимизирани фармакокинетични и фармакодинамични свойства в сравнение с предходните базални инсулини, които още повече ги доближават до имитиране на физиологичната базална инсулинова секреция. Продължителността им на действие е значително увеличена, като напълно и безпиково покрива повече от едно денонощие, средно 30 часа; профилът на безопасност – подобрен по отношение риск от хипогликемии и наддаване на тегло и имат предимството да бъдат аплицирани в по-малки обеми[27-29].

Инсулин Gla-300 представлява инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка. Всеки mL съдържа 300 единици инсулин гларжин (еквивалентни на 10.91 mg). Писалка SoloStar съдържа 1.5 mL инжекционен разтвор, еквивалентни на 450 единици, а писалка DoubleStar съдържа 3 mL инжекционен разтвор, еквивалентни на 900 единици инсулин гларжин. По-продължителното освобождаване на Gla-300 от преципитата, в сравнение с Gla-100 се дължи на намаляване на обема на инжектиране с две трети, което води до наполовина по-малка площ на повърхността на преципитата (Фиг. 3).

Фигура 3: Инсулин гларжин 300 U/mL

 
Резултатите от клинични изпитвания с Gla-300 при пациенти със ЗД тип 1 и тип 2 показват не по-малка ефикасност в сравнение с Gla-100 по отношение на гликемичния контрол, оценен чрез намаляване на HbA1c, но при леко увеличение на дозата със средно 10-18%. Понижаването на глюкозата в плазмата е сходно при двата препарата, но с Gla-300 се наблюдава по-постепенно понижаване по време на периода на титриране[30,31]. Гликемичният контрол е еднакъв, когато Gla-300 се прилага веднъж дневно, сутрин или вечер. Подобрението в HbA1c не се повлиява от пола, етническата принадлежност, възраст­та, продължителността на ЗД (<10 г. и ≥10 г.), изходната стойност на HbA1c (<8% или ≥8%) или изходния индекс на телесна маса (BMI)[32].

При пациенти със ЗД тип 1 честотата на хипогликемия е сходна при пациентите, лекувани с Gla-300, в сравнение с лекуваните с Gla-100.

Резултатите от клиничните изпитвания при ЗД тип 2 показват, че при пациентите, лекувани с комбинация от неинсулинов антидиабетен лекарствен продукт или инсулин по време на хранене, честотата на потвърдена хипогликемия (по всяко време през деня и нощта) е по-ниска при приложение на Gla-300 в сравнение с Gla-100[33]. По-специално, честотата на нощни хипогликемии е редуцирана с около 25%[33].

Инсулин degludec (IDeg) е ултрадългодействащ инсулинов аналог, произведен в Saccharomyces cerevisiae, по рекомбинантна ДНК технология. IDeg молекулата запазва аминокиселинната последователност на човешкия инсулин с изключение на изтриването на треонин от 30-та позиция в β-веригата и прикрепянето към лизин на 29-та позиция в β-веригата на странична верига от 16-въглероден мастен диацид с разделител глутаминова киселина (Фиг. 4)[34].

Фигура 4: Инсулин деглудек

 
IDeg образува разтворими мултихексамери при подкожно инжектиране, формиращи депо, от което инсулинът непрекъснато и бавно се абсорбира в кръвообращението и води до равномерен и стабилен глюкозопонижаващ ефект. За период от 24 часа, с еднократно дневно приложение, понижаващият глюкозата ефект на IDegе равномерно разпределен между първите и вторите 12 часа. Продължителността на действие на IDeg може да достигне дори 42 часа в рамките на обхвата на терапевтичната доза. Стационарно състояние се постига обичайно след 2-3 дни на приложение. Глюкозопонижаващото действие на IDeg в стационарно състояние показва 4 пъти по-ниска ден за ден вариабилност в сравнение с инсулин гларжин. Тези характеристики имат за резултат намаляване на риска от хипогликемия и постигане на клинична ефективност с дозиране веднъж дневно или три пъти седмично[35].

IDeg е наличен като инжекционен разтвор в предварително напълнени писалки в дози съответно 100 единици/mL (U100) и 200 единици/mL (U200). U100 съдържа 300 единици инсулин деглудек в 3 mL разтвор, като в 1 mL разтвор има 100 единици, еквивалентни на 3.66 mg инсулин деглудек. U200 съдържа 600 единици инсулин деглудек в 3 mL разтвор, като в 1 mL разтвор има 200 единици еквивалентни на 7.32 mg инсулин деглудек. При U100 може да се прилага доза от 1-80 единици на инжекция, на стъпки от по 1 единица. При U200 може да се прилага доза от 2-160 единици на инжекция, на стъпки от по 2 единици. Дозата се предоставя в половината от обема на 100 единици/mL базални инсулинови продукти. Дозовият брояч показва броя на единиците независимо от концентрацията и дозата не трябва да се преизчислява, когато се преминава на нова концентрация инжекционен разтвор.

Резултатите от всички клинични изпитвания с IDeg при пациенти със ЗД (програма BEGIN®) показват не по-малка степен на подобряване на гликемичния контрол, оценен чрез намаляването на HbA1с в сравнение с изходното ниво спрямо всички сравняеми продукти (Gla-100 и IDet)[36,37].

В проспективно планиран мета-анализ между седем открити потвърдителни клинични изпитвания до постигане на целите при пациенти със ЗД тип 1 и тип 2, IDeg е по-добър по отношение по-малък брой потвърдени хипогликемични епизоди, изиск­ващи спешно лечение и епизоди на потвърдена нощна хипогликемия, в сравнение с Gla-100 (приложен в съответствие с КХП). Намалението на хипогликемията с IDeg се постига при по-ниско средно ниво на плазмената глюкоза на гладно в сравнение с инсулин гларжин[35,38].

 
Започване на лечение с ултрадългодействащ базален аналогов инсулин

При диабетици, нелекувани до момента с инсулин:

  • При ЗД тип 1 ултрадългодействащият базален аналогов инсулин се използва веднъж дневно заедно с бързодействащ инсулин при храненията с индивидуално дозиране.
  • При ЗД тип 2 началната доза ултрадългодействащ базален аналогов инсулин обичайно е 10 единици.
  • Впоследствие дозите се коригират до постигане на желаните нива на кръвната захар.

Стабилно състояние на ултрадългодействащия базален аналогов инсулин се достига в рамките на 2-3 дни при еднократно дневно дозиране.

Поради това в първите дни след преминаване от лечение с друг базален инсулин кръвната захар може да бъде леко повишена и е необходим по-чест контрол. Промяна на инсулиновата доза се прави веднъж седмично, като се взима под внимание средноаритметичната стойност от две предходни измервания на кръвната захар сутрин на гладно.

При диабетици, лекувани с други инсулини:

  • При ЗД тип 1 преминаването от друг базален инсулин става обичайно в дозово съотношение едно към едно. При IDeg трябва да се обмисли намаляване на дозата с 20% въз основа на дозата на предишния базален инсулин или на базалния компонент от схема на продължителна подкожна инсулинова инфузия, последвано от индивидуални корекции на дозата, въз основа на гликемичния отговор.
  • При ЗД тип 2, лекуван до момента с интермедиерен, базален, предварително смесен инсулин или базално-болусен режим, преминаването към ултрадългодействащ базален аналогов инсулин е в дозово съотношение едно към едно спрямо изходния базален инсулин. След това инсулиновите дози се нагласяват индивидуално.
  • При предходен двукратен режим с базален инсулин, дозата на ултрадългодействащия базален ана­логов инсулин следва да се нагласи индивидуално, като препоръчителната начална доза е 80% от общата дневна доза на предходния базален инсулин.
  • При преминаване от Gla-300 към IDeg да се обмисли намаляване на дозата с 20% на дозата на първия, последвано от индивидуални корек­ции.


Заключение

Дългодействащите инсулинови аналози (като инсулин гларжин 300 U/mL и инсулин деглудек) преодоляват до голяма степен недостатъците на настоящите базални инсулинови аналози. Подобрените фармакодинамични/фармакокинетични профи­ли имат за резултат по-ниска интра-индивидуална вариабилност и още по-голяма продължителност на действие, което осигурява пълно и стабилно 24-часово базално инсулиново покритие, с еднократна дневна доза, при сравнима с инсулин гларжин ефикасност, но с по-ниска честота на хипогликемии. Тези характеристики водят до по-добър гликемичен контрол при приложение само веднъж дневно, което от своя страна подобрява придържането към лечението и качеството на живот на диабетно болните.

С въвеждане на новото поколение ултрадългодействащи базални инсулини, се разширяват възможностите за индивидуализиране и оптимизиране на базалната инсулинова терапия. Разширяването на употребата на подобрената терапевтична опция се очаква да доведе до отчетливи клинични ползи за пациентите със ЗД тип 1 и тип 2 по отношение на стабилни нива на инсулин в кръвта през цялото денонощие, по-малки глюкозни колебания, намален риск от нощни хипогликемии и по-голяма гъвкавост във времето на дозиране на инсулина. Изборът на базален инсулин зависи от клиничната преценка по отношение на индивидуалните нужди и начина на живот на пациента, достъпа до новите инсулинови препарати и съотношението цена:полза.

 
 
 

 
книгопис:
1.    Cahn A, Miccoli R, Dardano A, Del Prato S.New forms of insulin and insulin therapies for the treatment of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:638–652.
2.    Owens DR,Matfin G, Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: What progress have we made? Diabetes Metab Res Rev 2014;30:104–119.
3.    Bi Y, Li X, Yang D, et al. Comparative efficacy and safety of long-acting insulin analogs in patients with type 2 diabetes failing on oral therapy: Systemic review and meta-analyses. J Diabetes Investig 2012;3:283–293.
4.    Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2015;58:429–442.
5.    Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, et al. A review of modern insulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in type 2 diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab 2011;13:677-684.
6.    Tibaldi JM. Evolution of insulin development: focus on key parameters. Adv Ther 2012; 29:590-619.
7.    Danne T, L€upke K, Walte K, et al. Insulin detemir is characterized by a consistent pharmacokinetic profile across age-groups in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003;26:3087-3092.
8.    Porcellati F, Rossetti P, Busciantella NR, et al. Comparison of pharmacokinetics and dynamics of the long-acting insulin analogs glargine and detemir at steady state in type 1 diabetes: a doubleblind, randomized, crossover study. Diabetes Care 2007;30:2447-2452.
9.    Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007;18:CD005613.
10.    Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, et al. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2000;23:639-643.
11.    Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M, et al; HOE 901/3002 Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1130-1136.
12.    Rosenstock J, Park G, Zimmerman J, et al. U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. Diabetes Care 2000;23:1137-1142.
13.    Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001;24:631-636.
14.    Haak T, Tiengo A, Draeger E, Suntum M, Waldhausl W. Lower within-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gain with insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2005; 7:56-65.
15.    Home P, Bartley P, Russell-Jones D, et al. Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care 2004;27:1081-1087.
16.    Bartley PC, Bogoev M, Larsen J, et al. Long-term efficacy and safety of insulin detemir compared to neutral protamine Hagedorn insulin in patients with type 1 diabetes using a treat-to-target basalbolus regimen with insulin aspart at meals: a 2-year, randomized,controlled trial. Diabet Med 2008;25:442-449.
17.    Tricco AC, Ashoor HM, Antony J, et al. Safety, effectiveness, and cost effectiveness of long acting versus intermediate acting insulin for patients with type 1 diabetes: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2014;349:g5459.
18.    Swinnen SG, Simon AC, Holleman F, et al. Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2011;7:CD006383.
19.    Niswender K. Basal insulin: physiology, pharmacology, and clinical implications. Postgrad Med 2011;123:17–26.
20.    Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, еt al. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care 2000;23: 644–649.
21.    Mavrogiannaki AN, Migdalis IN. Long-acting basal insulin analogs: latest developments and clinical usefulness. Ther Adv Chronic Dis 2012; 3(6): 249–257.
22.    Lucidi P, Porcellati F, Rossetti P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of therapeutic doses of basal insulins NPH insulin, glargine, and detemir after 1 week of daily administration at bedtime in type 2 diabetic subjects: a randomized cross-over study. Diabetes Care 2011;34:1312-14
23.    Koehler G, Treiber G, Wutte A, et al. Pharmacodynamics of the long-acting insulin analogues detemir and glargine following single-doses and under steady-state conditions in patients with type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2014;16:57-62.
24.    Heise T, Pieber TR. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab 2007;9:648-659.
25.    Klein O, Lynge J, Endahl L, et al. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299.
26.    Lajara R, Cengiz E, Tanenberg RJ. The role of the new basal insulin analogs in addressing unmet clinical needs in people with type 1 and type 2 diabetes.Curr Med Res Opin. 2017;33(6):1045-1055.
27.    Hompesch M, Patel DK, LaSalle JR, Bolli GB. Pharmacokinetic and pharmacodynamic differences of new generation, longer-acting basal insulins: potential implications for clinical practice in type 2 diabetes. Postgrad Med. 2019;131(2):117-128.
28.    Goldman J, Kapitza C, Pettus J, Heise T. Understanding how pharmacokinetic and pharmacodynamic differences of basal analog insulins influence clinical practice. Curr Med Res Opin. 2017;33(10):1821-1831.
29.    Standl E, Owen DR. New long-acting basal insulins:does benefit outweigh cost? Diabetes Care 2016;39(Supplement 2):S172– S179.
30.    Becker RH, Dahmen R, Bergmann K,et al. New insulin glargine 300 units mL provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units mL. Diabetes Care 2015;38:637–643.
31.    Becker RH, Nowotny I, Teichert L, et al. Low within- and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml. Diabetes Obes Metab 2015;17:261–267.
32.    Twigg SM, Escalada J, GrisonM-L, et al. Age, BMI, and diabetes duration: effect on glycemic control and hypoglycemia with insulin glargine 300 U/mL in type 2 diabetes (T2DM) (Abstract).Diabetes 2015;64(Suppl. 1):A260.
33.    Ritzel R, Roussel R, Bolli GB, et al. New insulin glargine 300 U/ml: glycaemic control and hypoglycaemia in an metaanalysis of phase 3a EDITION clinical trials in people with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1):S394.
34.    Meneghini LF, Miranda-Palma B. Insulin degludec: a novel ultra-long-acting basal insulin for use in Type 1 and 2 diabetes. Expert Rev Endocrinol Metab. 2012;7(1):9-14.
35.    Ratner RE, Gough SCL, Mathieu C, Del Prato S, Bode B, Mersebach H, et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 2013;15(2):175-184
36.    Heller S, Buse J, Fisher M, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN BasalBolus type 1): a phase 3, randomised, open-label, treatto-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379(9825):1489-1507.
37.    Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379(9825):1498–1507.
38.    Hompesch M, Patel DK, LaSalle JR, Bolli GB.Pharmacokinetic and pharmacodynamic differences of new generation, longer-acting basal insulins: potential implications for clinical practice in type 2 diabetes. Postgrad Med 2019;131(2):117-128.