Лекарствена патоморфоза в психиатрията

проф. д-р Георги Попов¹, доц. д-р Райна Мандова^1,2
1МУ-Варна; ²Медицински център „Медикал Плюс”, гр. Варна

Под патоморфоза се разбира промяна в клиничната картина и протичането на дадена болест в сравнение с нейното класическо описание, която е настъпила под влияние на различни фактори. Съществен фактор за промяната се оказват лечебните въздействия и в този контекст се говори за лекарствена патоморфоза.

В соматичната медицина съществуват много примери за лекарствена патоморфоза, като най-ярките от тях се наблюдават при инфекциозните заболявания, където под въздействието на антибиотиците и други субстанции директно се атакува причинителя на болестта (етиологичния фактор). Както се знае, в психиатрията няма етиологично лечение за „големите” психични разстройства (чиято етиология е неизвестна), поради което лечението протича на патогенетично-симптомно равнище. Друга особеност на лечението е, че то е практически непрекъсвано и пожизнено що се отнася до трите основни психиатрични диагнози: биполярно афективно разстройство (БАР), рекурентно депресивно разстройство (РДР) и шизофрения. При тези разстройства могат да настъпят промени в резултат на продължително лекарствено въздействие, което е в състояние да премоделира клиничната картина и/или спонтанния ход на болестта^[7]. Сравнението се прави с това, което е известно за тези болести от преди навлизането на психофармакологичното лечение, т.е. от периода преди средата на 50-те години на 20-ти век. Именно този период е свързан с класическото описание на въпросните разстройства. Специално внимание заслужават т.нар. афективни разстройства (БАР и РДР), поради тяхната медико-социална значимост, изразяваща се във висока честота и риск от инвалидизация. Депресията е най-често срещана в клиничната картина и на двете диагнози, а освен това в тяхното протичане се наблюдава спонтанност във възникването и отзвучаването на болестните епизоди и цикличност (повторяемост) в протичането им, т.е. класическата динамика на БАР и РДР се изразява в: епизод – ремисия – епизод – ремисия... Следователно всеки епизод има начало и край, като след известно време, което е неопределено, се повтаря, потретя и т.н. Поради общите характеристики на афективните разстройства има общи принципи в тяхното лечение и общи медикаменти, още повече, че тяхното лечение е на симптомно равнище. Налице са и общи явления по отношение на лекарствената патоморфоза. Психиатрите лекуват вече 60 год. депресията основно с антидепресанти и литий, като през първата половина на този период се прилагаха само „трициклици” (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин и др.), а през втората половина на периода навлязоха 3-4 нови генерации антидепресанти (SSRI, SNRI, NDRI и др.). Как се развиха патоморфните явления в тази обстановка?

Arnold (1974) описва три варианта на патоморфоза под влияние на хроничен прием на литиеви соли при маниакално-депресивна психоза (БАР):

• Смяна на депресивните епизоди със смесени състояния, включващи манийни симптоми в комбинация с потиснатост, неприятни телесни усещания и тревожни сънища.
• Поява на трайна, обостряща се дисфория с честа смяна на настроението, сензитивност, мнителност и параноидна насоченост.
• Поява на стабилно еутимно състояние със стериотипен начин на живот, усещане за „автоматично” съществуване (липса на емоционална ангажираност), при наличие на много добра семейна и социална вградимост.

Тази своеобразна емоционална притъпеност се оказа повтарящ се феномен на лекарствената патоморфоза и в бъдеще. Fulford (2004) представя случай на биполярна пациентка, която преминава на литиево лечение, но след половин година, въп­реки значителното си подобрение, решава да се откаже, защото описва състояния, които от клинична гледна точка отговарят на т.нар. емоционално притъпяване, а това пречи на професията . Пациентката е в ремисия и състоянието  е резултат от намесата на литиевите соли в патогенезата на болестта: негативните емоции изчезват, но позитивните не се появяват. Подобни данни се появиха и по отношение на антидепресантите.

През 90-те год. на 20-ти век и особено през първото десетилетие на 21-ви век излязоха сериозни проучвания, които съобщават за подобни ефекти на SSRI антидепресантите^[3-5]. Goodwin (2013) обобщава три групи ефекти при продължително лечение с SSRI:

• Общ ефект върху всички емоции, като намалена интензивност, дори липса на емоции, „изравнени” емоции, по-скоро мисли, отколкото чувства, алекситимия (неспособност за разпознаване и назоваване на собствените емоции).
• Намаляваме на позитивните емоции (по-слаби и по-редки) като радост, харесване, щастие, любов, страст, ентусиазъм.
• Намаляване на негативните емоции (по-слаби и по-редки) като мъка, гняв, агресия, тревожност, загриженост, намалена способност за плачене.

Пациентите са дезинтересирани от обкръжението си, стават своеобразни „непукисти” и нерядко това им харесва, но това не са самите те. И всичко това не е депресия, защото пациентите са в ремисия. Както казва Goodwin (2013), някои антидепресанти лекуват депресията на цената на нормалните емоции. Негативните емоции изчезват, но позитивните не се появяват. Може да се дискутира по въпроса дали въп­росното емоционално притъпяване трябва да се интерпретира като феномен на лекарствена патоморфоза или като проява на странично действие на медикамента. Лекарствената патоморфоза в тесния смисъл на думата представлява трайно и продължително изменение на симптоматиката и/или протичането на болестта, придобиващо закономерен и типичен характер^[7]. Известно е, че емоционалното притъпяване при SSRI може да изчезне при намаляване на дозата под терапевтичната и това би могло да бъде аргумент за странично действие на медикамента, но редукцията на дозата води и до влошаване на пациента. В крайна сметка аргументите за лекарствена патоморфоза имат по-голяма тежест.

Промяната в динамиката и протичането на болестта е другото съществено измерение на лекарствената патоморфоза. И тук съществува един фундаментален въп­рос. Откакто навлезе в практиката психофармакотерапията в лицето на антидепресантите (от 60 год.), станаха ли епизодите на боледуване по-редки, по-леки и по-кратки, а ремисиите по-продължителни и по-пълноценни в сравнение с епохата до 50-те години? Отговорът на тези въпроси е нееднозначен и комплексен.

Weitbrecht (1967/1961) цитира данни на Lange от класическата епоха, според които при периодично протичащите депресивни фази, което отговаря на сегашното РДР, след първата фаза ремисията е 10 год., след втората – 6, а след третата – 4 год. От друга страна, според

Шипковенски (1956) циклофренните фази (сегашното БАР) се явяват при 40-50% от пациентите само веднъж в живота с уговорката, че има и нерегистрирани фази по различни причини. Данните на цитираните автори са за периода преди навлизането на психофармакотерапията. В някои епидемиологични проучвания се съобщава, че при родените след Втората световна война има тенденция към нарастване честотата на повторните епизоди при афективните разстройства^[10]. Това се свързва с промените в начина на живот (наркотици, по-малко сън и т.н.) и само се споменава за ролята на медикаментите, въпреки че първите 10-15 год. след войната е времето на революцията в психофармакологията^[11].

Какви са днешните реалности?

При изследване на пациенти една година след първото поставяне на диагноза голямо депресивно разстройство (ГДР), 40% са имали пълно възстановяване без остатъчни симптоми, 40% са още в голям депресивен епизод и 20% продължават да имат още резидуални симптоми, т.е. намират се в непълноценна ремисия и са рискови за релапс[10]. При проспективно проучване на 146 пациенти с БАР-I в продължение на близо 13 год. Judd et al. (2002) установяват, че пациентите имат клинично значима симптоматика през 47.3% от времето на проследяване, което означава приблизително 6 год. от живота им. В друго едногодишно проучване на 258 пациенти с БАР-I и II (с ежедневен мониторинг от клиницист) Judd et al. (2005) установяват, че 62% от пациентите имат поне четири епизода годишно, а 26.4% са боледували повече от ¾ от времето през годината.

Обобщено, както релапсите (обострянията на симптоматиката), така и рекуренсите (новите епизоди) на афективните разстройства зачестяват в последните десетилетия. Ако лекарствената патоморфоза има отношение към това явление, кои механизми на болестта претърпяват неблагоприятно развитие? По всяка вероятност става дума за два механизма – спонтанността на възникване и отзвучаване на епизодите и тяхната цикличност. Тези механизми са били наблюдавани преди, а могат да бъдат наблюдавани и сега при нелекувани пациенти. Болестният епизод „безпричинно” идва и след седмици или месеци си отива спонтанно; след неопределено време всичко се повтаря отново. При лекувани пациенти обаче често се стига до ремисии с резидуални симптоми (надпрагови и подпрагови), което е рисков фактор за обостряне на разстройството (релапси) и за нови депресивни епизоди, а в крайна сметка и за хронифициране на депресията. Разрушават се двата основни механизма, заложени в биологията на болестта – спонтанността и цикличността. Целта на психиатрите като терапевти е да предотвратят настъпването на болестен епизод, а ако такъв е настъпил, да съкратят продължителността му, да редуцират интензитета на симптомите, да превантират възможните усложнения и да изведат пациента в пълноценна ремисия и възстановяване. Поддържането на ремисията е профилактиката на нов епизод. Всичко това изисква терапевтична мъдрост, което всъщност е рецептата срещу лекарствената патоморфоза.

Стратегии за справяне

Лекарствената патоморфоза не е аргумент против медикаментозното лечение. Съществуват достатъчно изследователски данни, които показват, че нелекуваните депресивни пациенти са рискови за самоубийство, различни медицински усложнения и повишена смъртност. По-скоро въпросът е как да се лекува, за да се съобразим с темпоралните механизми на болестта (спонтанност, цикличност), както и с това, подобрението да не става на цената на отнети качества на личността, а крайната цел да бъде постигането на предболестната индивидуална норма. Тактиките за постигането на тези цели могат да се маркират в следните групи:

• Лечение с по-високи дози медикаменти (антидепресанти). Прилагането на ниски и средни дози, като монотерапия или комбинация, води обикновено до протрахиране и усложняване на болестта. По-добре да преувеличим дозата, отколкото да я подценим. Тази доза трябва да се поддържа достатъчно дълго време, докато получим биологични сигнали (странични действия) за намаляването .   
• Поддържащото лечение в ремисия се ръководи от същите принципи, както лечението в епизод.
• При редукция на дозата на SSRI се преодолява емоционалното притъпяване. Изглежда това се постига и при комбинация с определени антидепресанти. Патоморфозата от литиеви соли трябва да се разпознава и диагностицира. Когато се налага, вече има опции литият да се заменя успешно с други тимостабилизатори.
• Внимателно да се обмисля въпросът за лекарствени ваканции. Такива са полезни с оглед превенция на странични действия, но са възможни само при пълно възстановяване от афективно разстройство за точно фиксиран период от време и под наблюдение на терапевт. Освен това пациентите трябва да са обучени да разпознават началните симптоми на болестта си.
• Да се използват нелекарствени терапевтични методи там, където това е достатъчно ефикасно. Например, прилагане на когнитивна терапия при лека депресия, електрошок при меланхолни и/или психотични депресии, транскраниална магнитна стимулация при тревожни и тревожно-депресивни пациенти, светлинна терапия при сезонна депресия и т.н.

Заключение

Изглежда колкото повече се обогатява медицинската теория и практика, толкова повече предизвикателства възникват пред спазването на основното правило Primum non nocere. Понятието за клинична мъдрост изисква да поставяме на първо място интересите на пациента, да проявяваме смелост и решителност като терапевти и добре да познаваме темпоралната структура на болестта, която ще ни ориентира за терапевтичната ни стратегия.

 
 
 

 
книгопис:
1.    Arnold OH. Weitere Beobachtungen zum “avtomaten-haften Dasein” unter Lithium-langzeit-Therapie. Arzneilmittel Forsch., 1974, 34, 1125-1127.
2.    Fulford KWM(Bill). Facts/Values. Ten principles of values-based medicine. In: The philosophy of psychiatry. A companion(ed. by J. Radden). Oxford, Oxford University Press, 2004, 205-234.
3.    Opbroek A, Delgado PL, Laukes C, et al. Emotional blunting associated with SSRI-induced sexual disfunction. Do SSRI inhibit emotional responses? Int J Neuropsychopharmacol., 2002, 5(2), 147-151.
4.    Harmer CJ, Mackay CE, Reid CB, et al. Antidepressant drug treatment modifies the neural processing of nonconscious threat cues. Biol Psychiatry, 2006, 59(9), 816-820.
5.    Price J, Cole V, Goodwin GM. Emotional side-effects of selective inhibitors: qualitative study. Br J Psychiatry, 2009, 195(3), 211-217.
6.    Goodwin GM. Emotions and depression. Medicographia, 2013, 35(3), 259-261.
7.    Авруцкий ГЯ, Недува АА. Лечение психически больньix. Москва, Медицина, 1981.
8.    Weitbrecht HJ. Депрессивньiе и маниакальньiе ендогенньiе психозьi. В: Клиническая психиатрия. П/р Груле Г, Юнг АР, Майер-Гросс В, Мюлер М. Москва, Медицина, 1967/1961, 59-118.
9.    Шипковенски НС. Клинична психиатрия, част първа. София, Наука и изкуство, 1956, 259.
10.     Lam RW. Depression. Oxford, Oxford University Press, 2012, 6-7.
11.     Giovanni B, Cassano P, Tundo A. Recurrences and relapses in unipolar and bipolar depression. Understanding depression, 1995, 2(8), 50-51.
12.    Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. The longterm natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry, 2002, 59, 530-537.
13.    Jud LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. Psychosocial disability in the course of bipolar I and II disorders. A prospective, comparative, longitudinal study. Arch Gen Psychiatry, 2005, 62, 1322-1330.