Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Неоадювантно лечение и Д2 лимфна дисекция при карцином на стомах и гастроезофагеална връзка. Терапевтична възможност или етично задължение?

виж като PDF
Текст A
А. Консулова1, К. Николов1, И. Казмуков1, Н. Киселков1, Я. Маринчева1, А. Влахова2, Б. Илчева3, К. Гроздев4, М. Василева-Славева5, К. Ангелов4
1Комплексен онкологичен център, гр. Бургас; 2Клиника по патология, Университетска болница „Александровска”, гр. София; Катедра по обща и клинична патология, МУ-София; 3Клиника по обща и клинична патология, ВМА, гр. София; 4Клиника по хирургия „Проф. Александър Станишев“, Университетска болница „Александровска”, гр. София; Катедра по хирургия, МУ-София; 5EXTRO-Lab, Department of Therapeutic Radiology and Oncology, Medical University of Innsbruck; Tyrolean Cancer Research Institute


През последната година бяха публикувани резултати от клинични изпитвания, които затвърждават мястото на периоперативната и най-вече на неоадювантната химиотерапия (НАХТ) при резектабилен локално авансирал карцином на стомаха (КС) и гастроезофагеалната връзка (ГЕВ). В тези проучвания се утвърждават тройни химиотерапевтични (ХТ) комбинации, които при предоперативно приложение водят до значително подобрение на преживяемостта без болест (ПББ) и общата преживяемост (ОП) при добра поносимост и липса на допълнителна токсичност.

Също така, обемът на хирургично лечение и на лимфна дисекция доказа прогностично значение при пациенти с КС и ГЕВ: провеждането на Д2 лимфна дисекция (Д2ЛД) е независим прогностичен фактор, подобряващ 5 и 10-годишната ОП.
Според данни на EUROCARE 5 петгодишната релативна преживяемост на пациентите с КС и ГЕВ в Европа е 25.1%, а в България е дори по-ниска – 11.9%. Това показва острата нужда от подобряване на лечението при тази група пациенти. Въвеждането на НАХТ и на Д2ЛД в световен мащаб вече дава положителни резултати в Европа, като 5-годишната ОП достига 36%. Тези промени са от голямо клинично значение и според нас трябва задължително да бъдат въведени рутинно и в българската клинична практика, което до момента по много причини все още не се случва.

Ключови думи: локално авансирал карцином на стомах, карцином на гастроезофагеална връзка, Д2 лимфна дисекция, неоадювантна химиотерапия, периоперативна химиотерапия, FLOT, обща преживяемост

   
Въведение

Преживяемостта на пациентите с карцином на стомаха (КС) и гастроезофагеална връзка (ГЕВ) в България е изключително ниска и нашата страна е на последно място по този показател[1]. Последно публикуваните данни от EUROCARE 5 обхващат релативната обща преживяемост (ОП) за пациентите, диагностицирани през 1999-2007 г. Данните сочат средна 5-годишна релативна ОП за Европа 25.1%. За България тя е два пъти по-ниска – 11.9%[1], а в Япония за същия период достига впечатляващите 71.1%[2]. Макар тези данни да са за период от преди повече от 10 години, разликата е значителна и набляга на необходимостта от подобряване на лечението при тази група пациенти.

Малко са данните, публикувани в България. Само в единични центрове се съобщава за наблюдавана 5-годишна ОП до 17.6%[3,4]. Въвеждането последователно на адювантната химиотерапия (ХТ) и в последствие на неоадювантната ХТ (НАХТ) с оптимизиране на хирургичното лечение и провеждане на Д2 лимфна дисекция (Д2ЛД) доведоха да подобрение на тези резултати в Европа с данни за 5-годишна ОП до 36%[5]. Считаме, че разбирането на туморната биология, подобрението на терапевтичните стратегии и адекватната оценка на отговор от лечение са местата, където в българската клинична онкология има място за оптимизиране и подобрение. Това би довело до повишаване качеството на лечение на пациентите с КС и ГЕВ.


Епидемиология, рискови фактори и класификация

КС и ГЕВ се диагностицират всяка година в над 1 000 000 пациенти по света, нареждайки тази карциномна локализация на пето място по честота сред онкологичните болести. Мъжете боледуват два пъти по-често от жените, като има и значителна географска вариабилност (15-20 пъти) в заболеваемостта, която е най-висока в Азия, Източна Европа и Южна Америка[6]. Важно е да се отбележи, че има страни в Азия (като Япония и Корея), където КС и ГЕВ са водеща причина за смърт. Допълнително, предвид агресивното клинично поведение и често късната диагноза, тази болест е втората по честота причина за смъртност сред онкологично болните[6]. За 2018 г. се счита, че 783 000 пациенти са починали в резултат на болестта, което означава, че 1 от всеки 12 пациенти с онкологична болест е засегнат от КС или ГЕВ[7]. В над 90% от случаите новодиагностицираните случаи на КС извън областта на кардия и ГЕВ са аденокарциноми и се свързват с носителство на инфекция с Helicobacter pylori (H. pylori). Установено е, че честотата на инфектираност с този бактерий корелират с нивата на заболеваемост от КС и ГЕВ.

Значение имат и други фактори като прием на алкохол, консервирана и осолена храна, както и тютюнопушене. Затлъстяването и гастроезофагеалната рефлуксна болест имат значителна роля особено в развитието на карциномите на ГЕВ. През последното десетилетие по света се отчита тенденция за стабилно намаление на заболеваемостта от КС и ГЕВ като следствие на първичната профилактика, а именно: промени в начина на живот, подобрената хигиена и хранителен режим, както и заради ерадикацията на H. Pylori[8,9].

Над 90% от КС и ГЕВ са аденокарциноми. Според класификацията на Lauren[10] тази болест се разделя на два хистологични подтипа (интестинален и дифузен), които имат различна хистогенеза, клетъчна диференциация, етиология, клинично поведение и прогноза[11]. Двата типа карциноми имат и различни молекулярно-генетични характеристики, според които КС се разделя на 4 подтипа (PIK3CA мутирали, микросателитно нестабилни, геномно стабилни и хромозомно нестабилни)[10,12]. Терапевтичното значение на тази класификация е все още в процес на проучване.


Поведение при ранен КС и ГЕВ

Развитието на симптоми при КС е късно явление, което е една от причините тази болест да се диагностицира най-често в напреднал стадий. В Япония поради високата честота на този карцином се провежда интензивен ефективен скрининг и първична профилактика, които водят до диагноза в I стадий в 58.7% (44% в стадий IА) от случаите. Това е и една от причините средната 5-годишна ОП в тази страна да е значително по-високa – 60 до 91.5%[2]. В България за 2014 и 2015 г., по данни от Българския раков регистър в I стадий се диагностицират само 8.9% от пациентите (липсва информация за разпределение по стадии IA и IB). Дефиницията на „ранен“ карцином е многозначна, но за целите на плануване на системно лечение като ранен стадий определяме само стадий IА, тъй като това е единственият стадий, който не налага системна ХТ[13].

В стадий IА самостоятелното хирургично лечение има възможност за постигане на излекуване. Ендо­скопска мукозна резекция е възможен метод на избор при стадий IА неулцерирали добре диференцирани (G1) лезии <15 mm и липса клинично на метастатично засягане в регионални лимфни възли (cN0). сТ1 тумори, които не подлежат на ендоскопска резекция според гореизброеното, подлежат на хирургично лечение[13,14].

Обемът на стомашна резекция варира от сегментна до тотална гастректомия. Крайна цел е постигане на R0 резекция, което се дефинира като: липса на инфилтрация от КС от проксимална резекционна линия ≥2 cm при сТ1 тумори[15]. В повечето центрове с голям обем оперирани пациенти, хирургията стандартно се провежда лапароскопски като се дефинират изключенията, при които се провежда „отворена“ операция[16]. Това към момента не е рутинна практика в България.

Повече дебати има относно обема на лимфна дисекция (ЛД), като в този случай може да се провежда дисекция само на перигастрични ЛВ +/- дисекция на N2 басейн, т.нар. Д1+ дисекция в зависимост от локализацията на първичния тумор (ГЕВ, кардия, тяло, антрум). Към момента, при липса на достатъчно доказателства за сентинелна биопсия, дисекция на ≥15 ЛВ е необходимо изискване, за да може достоверно да бъде стадиран регионалният лимфен басейн[14,17].


Поведение при локално/локорегионално авансирал неметастатичен КС и ГЕВ

Адекватното стадиране на КС и ГЕВ трябва да се провежда според TNM 8. Освен ендоскопската оценка, образните методи, които се прилагат, включват компютърна томография, ЯМР и понякога ПЕТ/КТ. При използването на ПЕТ/КТ, като основен метод за стадиране, трябва да се има предвид различната чувствителност на този метод според хистологията на тумора (например ниска чувствителност при муцинозни карциноми). Значителна вариабилност и трудност съществува при определяне на метастатичното засягане на регионалния лимфен басейн, като чрез КТ точната оценка на cN статуса варира значително между 62.5 и 91.9%[18]. Ценна информация може да се придобие от ендоскопската ехография (endoscopic ultrasound, EUS), която в България се прилага изключително рядко. Допълнително, за 2014 и 2015 г. по данни за Българския раков регистър[19] КС и ГЕВ се диагностицират в стадий II при 15% и в стадий III – при 16% от пациентите; в метастатичен стадий IV са 38.1% от случаите. Това означава, че при 22% от пациентите липсва адекватно стадиране. Възможно е причината за този значителен дял на нестадирани случаи да е липсата на данни в регистъра. В комбинация и с липсата на точна информация за стадий IB, при който има засягане на регионален ЛВ басейн cN1, е трудно да определим колко голяма е групата на локално/локорегионално авансирал КС.

Това е и причината Европейското общество по медицинска онкология (ESMO) да препоръчва провеждане на стадираща лапароскопия с изследване на перитонеум в четирите квадранта на коремната кухина с лаваж или отпечатък (при всички пациенти в стадий IВ и по-висок)[13].

Тази група пациенти с локално авансиралa болест обаче е точно популацията, при която през последните години се постигна най-значим напредък в терапевтичното поведение. По тази причина ще обърнем най-голямо внимание на ключовите моменти и новости в хирургично лечение, периоперативна химиотерапия, оценката на терапевтичен отговор.


Хирургично лечение

Както и при ранен КС и ГЕВ, обемът на стомашна резекция варира от сегментна до тотална гастрек­томия и стандартният подход е лапароскопска хирургия. Крайна цел винаги е постигане на R0 резекция за първичния тумор, което се дефинира като разстояние на проксимална резекционна линия на 3 cm от тумори с експанзивен растеж и ≥5 cm при тумори с инфилтративен растеж. При карциноми на ГЕВ или с инфилтрация в хранопровод, постигане на 5 cm без карциномна инфилтрация може да бъде в някои случаи непостижимо за R0 резекция и се приема и липса на карциномна инфилтрация в проксималната резекционна линия[13,15].

Отново, повечето дебати са относно обема на ЛД. Към момента, при липса на достатъчно доказателства за сентинелна биопсия, дисекция на ≥15 ЛВ е необходимо изискване, за да може достоверно да бъде стадиран регионалният лимфен басейн[14,17]. Провеждането на ЛВ дисекция обаче има за цел не само стадиране на болестта, но вече има убедителни данни и за нейното про­гностично значение. Това означава, че обемът на ЛВ дисекция може да подобри преживяемостта при един и същи стадий на болестта[20].

Водеща роля в развитието на разбиранията за КС и ГЕВ, както и за определяне на терапевтичните стратегии има японската школа, която разделя още през 1963 г. ЛВ около стомаха в 16 региона. Тези групи представляват различни анатомично и физиологично свързани ЛВ, разпределени според дренажа на първичния тумор (N0-N4). Премахването на съответните групи ЛВ разделя обема на ЛД в четири нива: Д1-Д4.

Лимфна дисекция в обем Д1 представлява премахване на перигастралните ЛВ по голяма и малка кривина на стомаха (N1, региони от 1 до 6). Непълната Д1ЛВ дисекция е обозначена като N0; Д2ЛД представлява извършване на Д1 и премахване на ЛВ по хода на лява стомашна (регион 7), обща хепатална (регион 8) артерии, целиачен сплит (регион 9), лиенална артерия и хилус на слезка (региони 10 и 11). Според източната школа в Д2 дисекцията се включва и регион 12 и в зависимост от локализацията на първичния карцином, групите метастатични засегнати ЛВ могат да се включват като N2-3 или М1. Д3 дисекцията включва премахване на ЛВ от регион 12, 13 и 14 по хода на хепатодуоденалния лигамент от основата на мезентериума (N3). Накрая, Д4 дисекцията включва региони 15 и 16 – пара-аортален и параколичен (N4). Честотата на метастатичните ЛВ във всеки перигастрален регион е най-голяма, когато туморът е разположен в близост. За тумори, разположени в антрума, паракардиалните ЛВ се стадират като N2, докато левите паракардиални ЛВ се прие­мат за N3. За тумори на кардията, ЛВ от регион 5 и 6 спадат към N2[21].

Няколко рандомизирани проучвания доказват, че извършването на дисекция в по-голям обем от Д2 не води до значително подобряване на ОП, но е причина за по-висока периоперативна морбидност[22-24]. В Западния свят две големи проучвания, проведени в края на миналия век, не успяват да докажат предимството на Д2ЛД за преживяемостта[25,26] и определят стандарта на поведение в този период. По-късно тези проучвания са силно критикувани по отношение на недобро следване на протокола за извършване на Д2ЛД[13]. По-скорошно италианско проучване демонстрира тенденция за полза от Д2ЛД по отношение на специфичната преживяемост при пациенти с T2-T4 тумори метастатично засегнати ЛВ[27]. През 2019 г. са публикувани резултатите от 10-годишно проследяване на 656 пациенти с КС. R0 резекция е постигната при 632 от тях. Извършеният мултивариантен анализ показва, че Д2ЛД подобрява ОП с 21 месеца (37 срещу 16 месеца), 5-годишната (43.2% срещу 26% ) и 10-годишната ОП (30.6 срещу 9.4%). Това доказва, че извършването на Д2ЛД с премахване на поне 25 ЛВ е стандартен обем на дисекция и има значение не само за адекватното стадиране на състоянието на регионалния лимфен басейн, но и прогностично значение при операбилни пациенти с КС. Д2ЛД следва да се препоръчва при всички пациенти, при които се цели излекуване[20]. Вече има данни и за удължаване на ОП чрез Д2ЛД и при пациенти без метастази в ЛВ – cN0[28].

Провеждане на спленектомия не се препоръчва, дори при проксимална локализация на КС и ГЕВ, тъй като не води до удължаване на преживяемостта при пациентите, а само до нарастване на периоперативните морбидност и смъртност[29]. Дори при метастатично засягане на хилусните за слезката ЛВ и на тези по хода на лиеналната артерия, тяхното премахване не подобрява преживяемостта при оперираните пациенти[30]. По тази причина тяхното премахване профилактично, дори при карциноми на голямата стомашна кривина не се препоръчва към момента[29,31].

По тази причина още през 2014 г., ESMO еднозначно препоръчва извършване на Д2ЛД при всички подходящи пациенти, лекувани в специализирани онкологични центрове с голям опит[32], които разполагат с нужния опит и възможност за следоперативни грижи[13].

Независимо че в България не е рутинна практика, хирургията при КС и ГЕВ при възможност трябва да се провежда лапароскопски и при невъзможност – чрез лапаротомия.


Системна химиотерапия

Исторически, първото лечение при пациентите с КС и ГЕВ е хирургичното. Известен факт е, че прогнозата на тези пациенти се определя от стадия на болестта при диагноза[7]. Данни за ползата от ХТ за първи път са публикувани за тройната комбинация epirubicin, cisplatina и 5-Fu (ECF) още през 80-те години на миналия век, при пациенти с локално и локорегионално авансирала болест. Честотата на обективен отговор (ЧОО) е между 49 и 56%. Логично, тази комбинация е изпитвана за постигане на отговор и при операбилен карцином и първите сигнали за полза от периоперативна химиотерапия са публикувани още през 2006 г. с резултатите от проучването MAGIC[33]. В него са включени 503 пациенти с локално авансирал резектабилен карцином във всички неметастатични стадии като основната част от пациентите са с висок туморен товар – сТ2-3, cN1-3. В контролното рамо са включени пациенти, при които е проведено хирургично лечение, а експерименталното лечението се състои първо от неоадювантната ХТ (3 цикъла ECF), последвана от хирургия и още три цикъла ХТ. Данните сочат, че добавянето на ХТ предоперативно води до значимо подобрение на 5-годишната ОП с 13% (36% спрямо 23%), както и на честотата на далечните и локалните рецидиви. Така, освен редукцията на риска от смърт с 25%, се регистрират и множество ползи от НАХТ: значимо по-малък туморен обем на първичния тумор (downsize) и брой на метастатично засегнати регионални ЛВ след лечение, както и промяна със снижение на стадия на болестта (downstage).

Последващо френско клинично проучване ACCORD показа подобни резултати при пациенти, при които е използван периоперативен режим на 28 дни с cisplatine и 5-fluorouracil[34]. MAGIC включва основно пациенти с КС, докато в ACCORD пациентите са имали предимно проксимални тумори. Следователно периоперативният подход може да бъде разгледан като основан на доказателства и за двата типа туморни сублокализации.

Периоперативната ХТ придоби широка разпространеност като стандарт за лечение в много региони на Европа. Тъй като capecitabine се приема през устатата и е не по-малко ефективен от 5-Fu при пациенти с напреднала болест, capecitabine-съдър­жащият режим също може да бъде предложен като периоперативен (като ECX: epirubicin, cisplatine, capecitabine, за предпочитане пред ECF). Също така platine/5-Fu дублет или триплет може да се вземе под внимание: особено oxaliplatine да замести cisplatine като EOX (epirubicin, oxaliplatine, capecitabine); не по-малко ефикасен от ECX при метастатичен стадий.

Радикалното лечение на неметастазирал КС и ГЕВ е хирургично, но световен стандарт заема НАХТ. Наскоро, фаза 3 рандомизирано проучване на немската група AIO показа подобрена ОП (15.6% срещу 5.8%) сред пациенти с операбилен КС, които са получили нова комбинация периоперативна ХТ: docetaxel, oxaliplatine, calcium folinate и fluorouracil (FLOT) в сравнение с epirubicin, cisplatine и fluorouracil или capecitabine.

Към момента се приема, че FLOT е най-ефективният предоперативен ХТ режим при КС и ГЕВ[5].

Както при други карциномни локализации, неоадювантното лечение дава множество предимства и информация в сравнение със „сляпата“ следоперативна (адювантна) ХТ. На първо място е тестването на туморния отговор in vivo и оценка на отговора към лечение, което дава ценна информация и насоки за след­оперативното лечение. Допълнително     възможността за снижение на стадия на тумора (downstage) и намаляване на симптомите на болестта бързо води до покачване на възможността за радикална резекция, елиминиране на потенциална микрометастатична болест и потенциално излекуване. Подобрява се и разбирането на тази болест, идентифицирайки пациентите, при които липсва достатъчен терапевтичен отговор и дава възможност за търсене на нови терапевтични стратегии или ХТ режими.

В последните години особен интерес представлява проучването на HER2 генната амплификация при КС. Установено е, че наличие на HER2 генната амплификация е по-често при карцинома на ГЕВ и проксималните отдели на стомаха. Освен като лош прогностичен белег, позитивният HER2 статус дава основание за провеждане на таргетна терапия с trastuzumab като допълнение към системната ХТ само при метастатична болест. По този начин се осигурява удължаване на ПБП, както и ОП.


Оценка на терапевтичен отговор

Във връзка с новите концепции за мултимодално лечение и НАХТ при локално авансирал КС и ГЕВ се създава нужда от обективна скала за хистологична оценка на туморната регресия (TRG). За горен отдел на гастроинтестинален тракт (КС и ГЕВ) има 5 утвърдени скали: Mandard, Becker, Japanese Gastric Cancer Association (JGCA), College of American Pathologists (CAP) и China-TRG системи. Всички те са статистически значими и показват корелация между степен на туморна регресия, прогноза и преживяемост на пациентите[35].

Най-често се използва 4-степенната система на Becker за оценка на TRG, като тя е най-леснo приложима в ежедневната практика[36,37] (Фиг. 1).

Фигура 1: Скала за оценка на туморна регресия по Becker

Скала за оценка на туморна регресия по Becker

Хистологични характеристики

Оценка

Липсва резидуална туморна инфилтрация + посттерапевтични промени

Пълен терапевтичен отговор

1b

<10% резидуална туморна инфилтрация + пост­терапевтични промени

Субтотален терапевтичен отговор

2

10-50% резидуална туморна инфилтрация + посттерапевтични промени

Частичен терапевтичен отговор

3

>50% резидуална туморна инфилтрация +/- пост-терапевтични промени

Минимален терапевтичен отговор

  

Тази схема оценява процентното отношение на резидуална туморна инфилтрация, представена от витални туморни клетки в туморното ложе, както и наличието или липсата на регресивни промени, свързани с цитотоксичния ефект на ХТ (фиброза, некроза и възпаление) (Фиг. 2 и 3).

Фигура 2: А и В: Стомашна стена с инфилтрация от нискодиференциран аденокарцином (долу и ляво). Във връзка с проведената НАХТ се намират:
А) зонално променен целуларитет с поява на полета, представени само от фиброзна тъкан и лимфохистиоцитни възпалителни инфилтрати (горе и дясно)
В) Намален целуларитет (вдясно) с формиране на лимфоидни агрегати и фокуси с муцинови езера (оцв. Н§Е х 40)

   

Фигура 3: Лимфен възел с метастаза от нискодиференциран аденокарцином. Намира се и ацелуларна фибротична зона, вероятно следствие ПХТ (оцв. Н§Е х 40)
Освен туморната регресия и хистологичния тип по Lauren, други важни фактори за оценка на преживяемостта след НАХТ са инвазията на тумора (ypT), както и ангажиране на ЛВ (ypN). Установено е, че при пациенти с метастатично засегнати ЛВ (ypN+), 5-годишната ОП е едва 25%.

  
Не само ypN+, но и отношението им към общия брой на хистологично изследвани ЛВ е важен самостоятелен прогностичен фактор. Ангажиране на повече от 20% от изследваните ЛВ е лош прогностичен белег. Третият важен хистологичен маркер, свързан с преживяемостта на пациентите, е ангажиране на резекционни линии. 5-годишната ОП на пациенти с позитивни резекционни линии е значително по-ниска[36,37].

Наличие на непълен патологичен отговор, ангажирани резекционни линии или метастатично засегнати ЛВ (ypN+) се свързват с повишаване на възможността за туморен рецидив и влошават ОП. Това налага задължителното включване на тези три параметри в патологичния доклад, за да бъде той достатъчно информативен и пълен за последващото проследяване и оценка на отговора от лечение.


Бъдещи насоки

Интересен факт е, че в множество мета-анализи на проучвания за периоперативна ХТ при КС и ГЕВ се регистрира значима полза от НАХТ, но не и от провежданата следоперативна такава. Логично е на следващ етап да бъде проучена и възможността за изтегляне на цялата периоперативна ХТ неоадювантно с оглед получаване на максимална полза от провежданото системно лечение и предоставяне на възможност за изпитване на нови терапевтични стратегии, модалности или имунотерапия в следоперативен аспект.

Стратифицирането на пациентите според остатъчната болест (резидуален туморен товар) е възможна перспектива на развитие. Постигане на пълен патологичен отговор (ППО) или минимална резидуална болест вероятно би била групата пациенти, при които е възможна следоперативна деескалация на лечение или изпитване на нови терапевтични стратегии в адювантен аспект. Така бихме могли да персонализираме лечението на пациентите с КС и ГЕК, което е съвременният начин на мислене в световната клинична онкология.

Изследването на нови маркери или динамика спрямо първичния тумор (например тумор-инфилтриращи лимфоцити, PD-L1, HER2 експресия) биха могли да определят подходящи за нов вид лечение пациенти в адювантен аспект. Продължителността на НАХТ също може да бъде персонализирана с оглед постигнатия туморен отговор.

Изпитването на периоперативната ХТ и неоадювантното лечение бе считано за терапевтична възможност до преди няколко години. Така НАХТ от терапевтична възможност стана стандарт на лечение при пациентите с локално и локорегионално авансирал операбилен КС и ГЕВ. Предвид убедителните данни днес считаме, че това е наше задължение.

Не на последно място, развитието на концепцията за сентинелната биопсия доведе до все по-широкото въвеждане в хирургичната практиката на т.нар. indocyanine green (ICG)-навигирана ЛД, при която на базата на флуоресценцията и благодарение на възможностите на съвременната лапароскопска апаратура, интраоперативно могат да бъдат установени метастатичните ЛВ при КС и ГЕВ, с което ЛД също да бъде персонализирана[38].


Заключение

При пациенти с операбилен КС и ГЕВ, НАХТ дава значителни предимства, предоставяйки ценна информация за биологичния отговор in vivo и възможността за намаляване на стадия на болестта и на туморния обем, подобрявайки резултатите на хирургичното лечение. Пациентите, които не отговарят на системното лечение, са с много лоша прогноза и малка вероятност за радиално излекуване. Целта на хирургичното лечение е премахване на тумора в онкологични граници и Д2ЛД, по възможност чрез лапароскопия.

НАХТ, Д2ЛД и наличието на мултидисциплинарно мислене, с координация между различните специалисти, са задължителни за правилното лечение на КС и ГЕВ, каквото все още е трудно изпълнимо в България. Адекватната патоанатомична оценка е ключовата информация, която изисква участие на опитни патолози и оценка на множество фактори, включително степен на туморна регресия.

 

  

 

 
книгопис:
1.    De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P, Pierannunzio D, et al. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE--5-a population-based study. Lancet Oncol. 2014;15:23–34.
2.    Katai H, Ishikawa T, Akazawa K, Isobe Y, Miyashiro I, Oda I, et al. Five-year survival analysis of surgically resected gastric cancer cases in Japan: a retrospective analysis of more than 100,000 patients from the nationwide registry of the Japanese Gastric Cancer Association (2001–2007). Gastric Cancer. 2018;21(1):144–54.
3.    Angelov KG, Vasileva MB, Grozdev KS, Sokolov MB, Todorov G. Clinical and pathological characteristics, and prognostic factors for gastric cancer survival in 155 patients in Bulgaria. Hepatogastroenterology. 2014;
4.    К. А. Оптимизиране на оперативния подход и лимфната дисекция при болни с рак на стомаха. Дисертационен труд. Медицински Университет София – 2014.
5.    Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a ra. Lancet. 2019;393(10184):1948–57.
6.    Sitarz R, Skierucha M, Mielko J, Offerhaus GJA, Maciejewski R, Polkowski WP. Gastric cancer: Epidemiology, prevention, classification, and treatment. Cancer Manag Res. 2018;10:239–48.
7.    Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin [Internet]. 2018;68(1):7–30. Available from: http://doi.wiley.com/10.3322/caac.21442
8.    World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research (WCRF/AICR). Continuous Update Project Report: Diet, Nutrition, Physical Activity and Stomach Cancer 2016. Revised 2018. London World Cancer Res Fund Int [Internet]. 2018; Available from: wcrf.org/sites/default/files/Stomach-Cancer-2016-Report.pdf.
9.    IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Personal habits and indoor combustions. Volume 100 E. A review of human carcinogens. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans / World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 2012. 1–538 p.
10.    LAUREN P. THE TWO HISTOLOGICAL MAIN TYPES OF GASTRIC CARCINOMA: DIFFUSE AND SO-CALLED INTESTINAL-TYPE CARCINOMA. AN ATTEMPT AT A HISTO-CLINICAL CLASSIFICATION. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;
11.    Qiu MZ, Cai MY, Zhang DS, Wang ZQ, Wang DS, Li YH, et al. Clinicopathological characteristics and prognostic analysis of Lauren classification in gastric adenocarcinoma in China. J Transl Med. 2013;11:58.
12.    Bass AJ, Thorsson V, Shmulevich I, Reynolds SM, Miller M, Bernard B, et al. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202–9.
13.    Smyth EC, Verheij M, Allum W, Cunningham D, Cervantes A, Arnold D, et al. Gastric cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(5):v38–49.
14.    Naffouje SA, Salti GI. Extensive lymph node dissection improves survival among american patients with gastric adenocarcinoma treated surgically: Analysis of the national cancer database. J Gastric Cancer. 2017;17:319-33-.
15.    Japanese gastric cancer treatment guidelines 2014 (ver. 4). Gastric Cancer. 2017;20(1):1–19.
16.    Son T, Hyung WJ. Laparoscopic gastric cancer surgery: Current evidence and future perspectives. World J Gastroenterol. 2016;22(2):727–35.
17.    Yuan SQ, Chen YT, Huang ZP. Equipping the 8th Edition American Joint Committee on Cancer Staging for Gastric Cancer with the 15-Node Minimum: a Population-Based Study Using Recursive Partitioning Analysis. J Gastrointest Surg. 2017;23:7114–24.
18.    Kwee RM, Kwee TC. Imaging in assessing lymph node status in gastric cancer. Gastric Cancer. 2009;12:6–22.
19.    Валерианова З. АТ, (редактори). ВМ. Заболяемост от рак в България, 2014 и 2015. Български национален раков регистър. София [Internet]. 2017; Available from: https://www.sbaloncology.bg/assets/files/rakov_registar/rakov_registyr_2017.pdf
20.    Wohnrath DR, Araujo RLC. D2 lymphadenectomy for gastric cancer as an independent prognostic factor of 10-year overall survival. Eur J Surg Oncol. 2019;45(3):446–53.
21.    Kim HJ, Karpeh MS, Brennan MF. Standardization of the extent of lymphadenectomy for gastric cancer: impact on survival. Adv Surg. 2001;35:203–23.
22.    Kulig J, Popiela T, Kolodziejczyk P, Sierzega M, Szczepanik A. Standard D2 versus extended D2 (D2+) lymphadenectomy for gastric cancer: an interim safety analysis of a multicenter, randomized, clinical trial. Am J Surg. 2007;193(1):10–5.
23.    Maeta M, Yamashiro H, Saito H, Katano K, Kondo A, Tsujitani S, et al. A prospective pilot study of extended (D3) and superextended para- aortic lymphadenectomy (D4) in patients with T3 or T4 gastric cancer managed by total gastrectomy. Surgery. 1999;125(3):325–31.
24.    Yonemura Y, Wu CC, Fukushima N, Honda I, Bandou E, Kawamura T, et al. Randomized clinical trial of D2 and extended paraaortic lymphadenectomy in patients with gastric cancer. Int J Clin Oncol. 2008;13(2):132–7.
25.    Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, Van De Velde CJH. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med. 1999;340(12):908–14.
26.    Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: Long-term results of the MRC randomized surgical trial. Br J Cancer. 1999;79:1522–30.
27.    Degiuli M, Sasako M, Ponti A, Vendrame A, Tomatis M, Mazza C, et al. Randomized clinical trial comparing survival after D1 or D2 gastrectomy for gastric cancer. Br J Surg. 2014;101(2):23–32.
28.    Lam S, Tan E, Menezes A, Martin D, Gallagher J, Storey D, et al. A comparison of the operative outcomes of D1 and D2 gastrectomy performed at a single Western center with multiple surgeons: A retrospective analysis with propensity score matching. World J Surg Oncol. 2018;16(1):136.
29.    Sano T, Sasako M, Mizusawa J, Yamamoto S, Katai H, Yoshikawa T, et al. Randomized controlled trial to evaluate splenectomy in total gastrectomy for proximal gastric carcinoma. Ann Surg. 2017;265(2):277–83.
30.    Yu W, Choi GS, Chung HY. Randomized clinical trial of splenectomy versus splenic preservation in patients with proximal gastric cancer. Br J Surg. 2006;93(5):559–63.
31.    Hsu J Te, Yeh T Sen, Jan YY. Role of splenectomy in proximal gastric cancer patients undergoing total gastrectomy. Transl Gastroenterol Hepatol. 2016;1:84.
32.    Claassen YHM, van Amelsfoort RM, Hartgrink HH, Dikken JL, de Steur WO, van Sandick JW, et al. Effect of Hospital Volume With Respect to Performing Gastric Cancer Resection on Recurrence and Survival: Results From the CRITICS Trial. Ann Surg. 2019;270(6):1096–102.
33.    Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van De Velde CJH, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11–20.
34.    Ychou M, Boige V, Pignon JP, Conroy T, Bouché O, Lebreton G, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: An FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol. 2011;
35.    Zhu Y, Sun Y, Hu S, Jiang Y, Yue J, Xue X, et al. Comparison of five tumor regression grading systems for gastric adenocarcinoma after neoadjuvant chemotherapy: A retrospective study of 192 cases from National Cancer Center in China. BMC Gastroenterol. 2017;17(41).
36.    Thies S, Langer R. Tumor regression grading of gastrointestinal carcinomas after neoadjuvant treatment. Front Oncol. 2013;3:262.
37.    Becker K, Langer R, Reim D, Novotny A, Meyer Zum Buschenfelde C, Engel J, et al. Significance of histopathological tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in gastric adenocarcinomas: A summary of 480 cases. Ann Surg. 2011;253(5):934–9.
38.    Miyashiro I, Miyoshi N, Hiratsuka M, Kishi K, Yamada T, Ohue M, et al. Detection of sentinel node in gastric cancer surgery by indocyanine green fluorescence imaging: Comparison with infrared imaging. Ann Surg Oncol. 2008;25(5):1672–6.