Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Полиомиелит. Близо ли е ерадикацията?

виж като PDF
Текст A
Любомира Николаева-Гломб, Ирина Георгиева, Ася Стоянова
Национален център по заразни и паразитни болести, гр. София


За да бъде обявено, че светът е свободен от полио­миелит, трябва в поне три последователни години да не са регистрирани паралитични случаи при продължаващ безупречно строг надзор на циркулацията на полиовирусите.

В резултат на започналото през 50-те години на миналия век повсеместно приложение на полиомиелитните ваксини заболяемостта рязко спада. Постигнатият успех окуражава старта на Глобална инициатива за ерадикация на полиомиелита, представляваща публично-частно партньорство, водено от националните правителства и пет основни колаборатора – Световната здравна организация (СЗО), Ротари Интернешънал (Rotary International), Центровете за превенция и контрол на заболяванията на САЩ (CDC), Детския фонд на Обединените нации (UNICEF) и Фондацията на Бил и Мелинда Гейтс. През 1988 г. Световната здравна асамблея подема инициативата и поставя за цел болестта да бъде изкоренена до 2000 г., а всички полиовируси (диви, ваксинални и ваксинодериватни щамове) да се съхраняват безопасно, така че нито едно дете повече да не пострада от детски паралич[16]. В годината на старта на инициативата, в света има >350 000 нови случая на паралитичен полиомиелит в общо 125 страни. Днес заболяемостта е намалена с 99.9%. През 2018 г. случаите на паралитичен полиомиелит, причинен от диви полиовируси, са само 33 и всичките са в две съседни помежду си страни (Афганистан и Пакистан). Само от началото на 2019 г. до 31 август същата година обаче случаите са над двойно повече – 71. От тях 13 са в Афганистан и 58 в Пакистан. Всички те са причинени от див полиовирус тип 1[17]. Последният случай на паралитичен полиомиелит с див полиовирус тип 2 е регистриран в Индия през 1999 г. и на 20 септември 2015 г. СЗО обявява окончателното изкореняване на този серотип. Последен случай на паралитичен полиомиелит с див полиовирус 3 е регистриран в Нигерия през 2012 г. Дивият полиовирус тип 1 обаче продължава да циркулира. Срокът, който инициативата за ерадикация си беше поставила първоначално, а именно 2000 г., очевидно не е постигнат. Новият срок стана 2012 г., но и той беше пропуснат. Следващ срок стана 2018 г., после 2020 г. Но и този срок ще бъде пропуснат. Надеждите се отлагат за 2023 г.


Полиовируси и полиомиелит (детски паралич)

Полиовирусите съществуват като три различни серотипа във вида Enterovirus C на род Enterovirus на сем. Picornaviridae. Това са съот­ветно полиовирус тип 1, 2 и 3. Те споделят биохимичните и биофизичните свойства на останалите ентеровируси. Устойчиви са в околната среда и редица от обичайните детергенти и дезинфектанти (сапуни и спирт), не ги инактивират. Съхраняват инфекциозността си в продължение на няколко месеца при температура 4◦С и на няколко дни при 30◦С. Ултравиолетовата светлина и натриевият хипохлорит (NaClO) обаче бързо ги инактивират.

Инкубационният период е 7-10 дни, но в редки случаи може да достигне и до 35 дни. Повечето инфектирани с полиовируси не разгръщат симптоматика. Независимо от това вирусът се размножава в епитела на фаринкса и червата и се екскретира чрез слюнката и фецеса. При около 25% от инфектираните може да се прояви т.нар. „малка болест” – повишена температура, главоболие, общо неразположение, болезнено и зачервено гърло, по-рядко гадене и повръщане, още по-рядко единични диарийни изхождания. При около 4% от тези случаи може да се наблюдават симптоми на менингеално дразнене, вратна ригидност, силно главоболие, болки в крайниците и гърба, суспектни за асептичен менингит. Оплакванията продължават 2 до 10 дни и при почти засегнати следва пълно възстановяване. Това е т.нар. „непаралитичен полиомиелит”.

Паралитичният полиомиелит е рядко срещано състояние. То се случва, когато полиовирусите преминат кръвно-мозъчната бариера и навлязат в централната нервна система по аксоналния ток на гръбначно- и черепно-мозъчните нерви и започнат своята репликация в моторните неврони, най-често на гръбначния мозък. Изчислено е, че честотата на паралитичните случаи за 100 инфектирани е 0.5 за серотип 1, 0.05 за серотип 2 и 0.08 за серотип 3[11]. Типичната клинична картина на паралитичния полиомиелит е остра вяла парализа, засягаща крайниците, обикновено долните и обикновено асиметрично при запазена сетивност. Смъртността при паралитичните случаи варира между 5 и 10% при децата и между 15 и 30% при юноши и възрастни, предимно поради булбарно ангажиране.

При естествена инфекция се изгражда типовоспецифичен хуморален (циркулиращи серумни антитела) и локален мукозен (секреторни антитела клас IgA) имунитет. Наличието на неутрализиращи антитела в серума е белег за наличие на протективен имунитет, който отлично корелира с протекцията от паралитичната форма на заболяването[14]. Имунитетът е типовоспецифичен, без кръстосана реактивност между трите серотипа. Наличието на секреторен имунитет рязко ограничава репликацията и екскрецията на вируси и всъщност е бариера за по-нататъшна трансмисия. Индивидите с В-клетъчен имунодефицит са с повишен риск от паралитичната форма и пролонгирана (месеци, години) екскреция на полиовируси[11].


Полиовирусни ваксини

Полиовирусните ваксини са два типа – жива, съдържаща атенюирани полиовируси (OPV – oral polio vaccine); и убита, съдържаща инактивирани диви полиовируси (IPV – inactivated polio vaccine).

Докато IPV е налична единствено в тривалентна форма, съдържаща инактивирани трите полиовирусни серотипа, OPV съществува в няколко форми – моновалентна (mOPV), двувалентна (bOPV) и тривалентна (tOPV). След обявяването на ерадикацията на дивия полиовирус тип 2 всички страни, прилагащи tOPV, през април 2016 г. синхронизирано преминаха към приложение на bOPV. Тривалентната OPV вече не се произвежда и единствената OPV, която съдържа полиовирус тип 2 е моновалентна (mOPV2). OPV съдържа атенюирани полиовируси, т.нар. ваксинални щамове Сейбин 1, 2 и 3. Те са получени през 50-те години на миналия век от д-р Алберт Сейбин след многократни пасажи на диви полиовируси в клетъчни култури, произхождащи от примати. Пасирането в клетки с нечовешки произход значително намалява както невровирулентността, така и способността за трансмисия[13]. Все пак обаче, макар и много рядко, приблизително 1 на 2.7 млн. дози при първо ваксиниране, се наблюдават случаи на ваксиноасоцииран паралитичен полиомиелит (ВАПП), който може да възникне при наскоро ваксиниран индивид или неговите контактни. Именно такива са последните случаи на полиомиелит в България. Те са регистрирани през пролетта на 2006 г. в област Бургас, два контактни и един директно придобит след имунизиране и са свързани с полиовирус Сейбин тип 3[10]. От следващата 2007 г. България преминава към приложение само на убитата IPV.

Една от особеностите на живата полиоваксина е, че ваксиналните вируси се излъчват от ваксинирания в продължение на 2 до 4 седмици и по този начин могат да инфектират и имунизират неваксинирани контактни лица. Подобно на всички останали ентеровируси и ваксиналните полиовируси претърпяват спонтанни мутации при репликацията си в стомашно-чревния тракт. Голяма част от изолираните от реципиенти на ваксината вируси са много близкородствени до оригиналните ваксинални щамове. Когато в геномния регион, кодиращ основния капсиден белтък VP1 на изолатите, има >99% идентичност на нуклеотидните последователности с оригиналните ваксинални щамове, изолатите се обозначават като ваксиноподобни или Сейбин-подобни щамове. Мутациите се натрупват с относително постоянна скорост и броят на замените е относително точен показател за изминалото време на циркулация. Дивергенция от 1% в геномния участък VP1 означава приблизително 1 година циркулация след момента на първоначален прием на ваксиналния щам.

Ако атенюираните полиовируси Сейбин в състава на OPV осъществят многократни цикли на репликация в един индивид или в една общност, те могат да натрупат обратни мутации и да възвърнат невровирулетността и способността за трансмисия, характерни за дивите щамове.

Такива щамове се наричат ваксино-дериватни полиовируси и те са в състояние да предизвикат случаи на паралитичен полиомиелит[5].

Ваксино-дериватните полиовируси са генетично дивергирали форми на щамовете Сейбин. За полиовируси тип 1 и 3 различието от оригиналните ваксинални щамове е >1%, а за тип 2 >0.6%. Епидемиологичните характеристики на ваксинодериватните полиовируси са идентични с тези на дивите щамове – те могат да предизвикат паралитичен полиомиелит и могат да се предават от човек на човек. За първи път ваксинодериватни вируси са съобщени при взрив на полиомиелит на о. Испаньола в Карибския басейн през 2000-2001 г.[8]. Основен риск за появата на ваксинодериватните полиовируси е ниското имунизационно покритие. Тези вируси могат дълго да циркулират незабелязано и да бъдат внесени и разпространени сред неимунно население.

Оказва се, че изкореняването на полиомиелита е много по-трудно, отколкото се очакваше. Глобалната инициатива за ерадикация на полиомиелита среща редица предизвикателства.

Циркулиращи ваксинодериватни полиовируси

За трета поредна година светът вероятно ще е в клопката, образувала се между все по-малкия брой циркулиращи диви полиовируси и увеличаващия се брой циркулиращи ваксинодериватни полиовируси. През 2017 г. те са съответно 22 и 96, а през 2018 г. – 33 и 104 (http://polioeradication.org). Дори да се преустанови циркулацията и трансмисията на диви полиовируси, прилагането на живата полиоваксина особено при ниско имунизационно покритие, ще продължи да генерира ваксинодериватни вируси. Това на практика означава, че рискът от паралитичен полиомиелит, макар и много нисък, ще остане. Затова Глобалната инициатива за ерадикация на полиовирусите предвижда на определен етап напълно да се преустанови прилагането на OPV, но да продължи да се поддържа много висок колективен имунитет с помощ­та на IPV и то на фона на засилен надзор на острите вяли парализи.

Никоя страна не е застрахована от навлизане на циркулиращи полиовируси, било те диви или ваксинодериватни. Полиомиелит, където и да е по света, представлява реална заплаха за целия свят. През април миналата година в Папуа, Нова Гвинея, където последният случай на полиомиелит е бил през далечната 1996 г., едно 6-годишно момче се събужда с болки в долните крайници и невъзможност да ходи. Причината се оказва ваксинодериватен полиовирус тип 1[3]. Детето е с непълен имунизационен курс от само две апликации на OPV. Генетичното охарактеризиране на изолирания вирус установява 14 нуклеотидни замени в сравнение с ваксиналния щам Сейбин, което предполага незабелязана циркулация на вируса в продължение на повече от една година. За периода април-октомври 2018 г., когато е регистриран последният случай, пациентите с паралитичен полиомиелит в Папуа, Нова Гвинея, нарастват на 26. От тях 19 са деца под 5-годишна възраст, 6 са между 5 и 14 год. и един е на 17 год. Реги­стриран е и един случай в съседна Индонезия. След октомври нови случаи не са съобщавани[18].

Прекъсването на трансмисията е осъществено благодарение на проведените допълнителни имунизационни мероприятия. Причина за този взрив на полиомиелит след повече от 20-годишно отсъствие на болестта е ниското имунизационно покритие и отслабеният надзор на острите вяли парализи. За цяла Папуа, Нова Гвинея, за периода 2006-2016 г. имунизационното покритие нито веднъж не е надхвърлило 70%[1].

Най-циркулиращият ваксинодериватен полиовирус е серотип 2. През настоящата 2019 г. (до 31 август) са регистрирани случаи в Ангола,

Централната африканска република, Демократична република Конго, Етиопия, Нигер, Нигерия, Сомалия, Бенин и Гана в Африка и един случай в Китай, общо 50[17]. Миналата година само в пет от тези страни е имало ваксинодериватен полиовирус тип 2. Неоспорима причина за усилващата се циркулация на ваксинодериватни полиовируси е ниското имунизационно покритие и в резултат оформянето на неимунни „джобове” сред населението.

Спирането на употребата на OPV и преминаване към IPV би елиминирало риска от поява на ваксинодериватни полиовируси. Но единствено OPV е в състояние да прекъсне трансмисията на дивите полиовируси. Приемът на OPV не може и не бива да се прекъсне, особено в регионите, където все още е налице циркулация на диви вируси или съществува реална опасност да се появят отново. За да спре окончателно приложението на OPV, e задължително преди това и трите типа диви полиовирусa да бъдат ерадикирани[2].

Продължителна екскреция на полиовируси

Друго предизвикателство могат да бъдат хората с имунодефицит, имунизиращи се или инфектиращи се с OPV. Описан е случай на мъж с общ вариабилен имунодефицит, който през август 1986 г. е имунизиран с OPV. През 1995 г. се установява, че през фецеса си мъжът екскретира ваксинодериватен полиовирус тип 2. Последните изолати от фецеса на този мъж са от 2015 г., когато се установява повече от 17% дивергенция от изходния ваксинален щам. Новите изолати са силно вирулентни и се излъчват във високи титри, което подсказва, че подобни хронични екскретори могат да представляват реален риск[6]. Опасността от появата на случаи на паралитичен полиомиелит може да се избегне единствено чрез поддържане на високо имунизационно покритие и достатъчно напрегнат колективен имунитет.

Полиовирусни „escape-мутанти”

През 2010 г. в Република Конго избухва полиомиелитна епидемия, предизвикана от полиовирус тип 1. На пръв поглед нищо особено – страна, разкъсана от гражданска война, ниско имунизационно покритие поради военните конфликти. Появата на полиомиелит би могла да се очаква.

Но са забелязани няколко необичайни факта[4]:

Почти половината (47%) от 445-те паралитични случая са летални. Това е необичайно висока смъртност за полиомиелит. Обикновено тя достига не повече от 5-10% и максимум 30% при по-възрастни пациенти.

Жертвите са на възраст между 15 и 25 год. Обикновено полиомиелитът най-често засяга деца до 5-год. възраст.

Серумите на някои от жертвите не успяват да неутрализират вируса, изолиран при този епидемичен взрив (отбелязан като PV-RC2010), като в същото време успешно неутрализират както див полиовирус 1, така и трите ваксинални полиовирусни щама.

Почти една трета от серумните проби на студенти-доброволци от Германия, имунизирани рутинно в детството си с IPV, не успяват да неутрализират новоизолирания полиовирус PV-RC2010, докато съвсем успешно неутрализират както ваксиналните, така и дивите полио щамове.

Добрата новина обаче е, че серуми от сравнително наскоро имунизирани с OPV в статистически значим много по-висок процент в сравнение със серумите на по-възрастни редовно имунизирани индивиди неутрализират новоизолирания полиовирус PV-RC2010.

Благодарение на последната особеност и предприетите допълнителни имунизационни мероприятия полиомиелитната епидемия в Република

Конго през 2010 г. е ликвидирана.

Анализът на нуклеотидните последователности в генома на изолирания escape-мутант, PV-RC2010, установява, че в резултат на мутация са настъпили две аминокиселинни замени в участъка на капсидния белтък на дивия полиовирус тип 1, към който се прикрепят неутрализиращите антитела: аминокиселинната последователност в него от „серин-аланин-аланин-левцин” е станала „пролин-аланин-аспарагинова киселина-левцин” (SAAL-PADL). Двете замени водят до пълна резистентност към неутрализиращи моноклонални антитела, насочени към този участък.

Въпросът, който вълнува експертите след тази епидемия, е дали подобни полиовирусни щамове представляват глобална заплаха. Вирусният фитнес на антигенните варианти обикновено е по-слаб от този на дивите щамове и обикновено подобни вируси много трудно се разпространяват сред адекватно имунизирано население и наличие на висок колективен имунитет. Днес в някои части на света имунизационният обхват обаче не е достатъчно добър, което заедно със силно ограничената циркулация на диви полиовирусни щамове води до силно намален колективен имунитет. Такава ситуация може да бъде предпоставка за появата на нови антигенни варианти на полиовирусите. Подобно нещо се случва във Финландия през 1984 г. Щамовете, предизвикали появата на 9 случая на паралитичен полиомиелит след две десетилетия на липса на болестта в страната, представляват еволюирали антигенни варианти на полиовирус тип 3, възникнали в резултат на слаба имуногенност на прилаганата по това време IPV[7]. Във Финландия също се предприемат допълнителни имунизационни мероприятия, които бързо потушават взрива.

Синтетични полиовируси

В далечната 1981 г. две изследователски групи (на Винсент Раканиело и Дейвид Балтимор от Масачусетския технологичен институт и на Екард Уимър от Нюйоркския университет) независимо една от друга публикуват пълната последователност на полиовирусния геном[9,12]. През 2002 г. Екард Уимър и колегите му успяват да синтезират жизнеспособен полиовирус, използвайки публикуваните секвенции и вече широкодостъпните биотехнологични методи[15]. Успехите на синтетичната биотехнология ни изправят пред дилемата за възможна двойнствена употреба – от една страна, неимоверно се увеличават възможностите за детайлно изучаване на вирусния геном и насочен дизайн на нови ваксинални щамове, които генетично да бъдат далеч по-стабилни от познатите щамове на Сейбин, но от друга страна, е възможна злоупотреба с биотерористична цел. Защитата от злоумишлена употреба отново е възможна чрез поддържане на високо имунизационно покритие и напрегат колективен имунитет.

Умора на системите за надзор на острите вяли парализи (ОВП)

Неотменна част от дейностите по изпълнение на Глобалната инициатива за ерадикация на полиомиелита е поддържането на строг надзор върху циркулацията на жизнеспособни полиовируси. Това на практика се осъществява чрез надзор на случаите на остри вяли парализи (ОВП).

Необходимостта от подобен надзор произтича от значителния дял безсимптомни полиовирусни инфекции. Приема се, е надзорът е достатъчно строг, ако се откриват >1 случай на ОВП на 100 000 население под 15-год. възраст. В резултат на пропуски в надзора на ОВП може да се стигне до незабелязана в продължение на месеци и дори години тиха циркулация на полиовируси.

Независимо от всички предизвикателства пред ерадикацията на полиомиелита, ако имунизационните мероприятия достигнат навреме и последното неимунизирано дете и ако не се позволи „умора” и бездействие на системите за надзор в глобален мащаб, рано или късно полиомиелитът ще бъде изкоренен. Едва ли има някой, който да си спомня дали програмата за ерадикация на вариолата е била изпълнена в срок. Постигнатият блестящ успех позволява такъв дребен детайл да бъде забравен. Въпреки забавянето в изпълнението на инициативата за ерадикация на полиомиелита човечеството се надява, че в обозримо бъдеще тази мечта ще бъде осъществена.

   
 
 
 

  
книгопис:
1.    Bauri, M., Wilkinson, A. L., Ropa, B., Feldon, K., Snider, C. J., Anand, A., Tallis, G., Boualam, L., Gabovac, V., Аvagyan, T., Reza, M. S., Mekonnen, D., Zhang, Z., Thorley, B., Shimizu, H., Apostol, L. N. G., Тakashima, Y. (2019): Notes from the field: circulating vaccine-derived poliovirus type 1 and outbreak response – Papua New Guinea, 2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 68, 119-120.
2.    Burki, T. (2019): Vaccine-derived poliovirus cases exceed wild types. Lancet Infect Dis, 19, 140).
3.    Cousins, S. (2018): Polio retursn to Papua New Guinea. The Lancet Inf Dis, 18, 1071-1072.
4.    Drexler, J. F., Grard, G., Lukashev, A. N., Kozlovskaya, L. I., Böttcher, S., Uslu, G., Reimerink, J., Gmyl, A. P., Tay-Taty, R., Lekana-Douki, S. E., Nkoghe, D., Eis-Hübinger, A. M., Diedrich, S., Koopmans, M., Leroy, E. M., Drosten, C. (2014): Robustness against serum neutralization of a poliovirus type 1 from a lethal epidemic of poliomyelitis in the Republic of Congo in 2010. PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1323502111.
5.    Duintjer Tebbens, R. J., Pallansch, M. A., Kim, J. H., Burns, C. C., Kew, O. M., Oberste, M. S., Diop, O. M., Wassilak, S. G., Cochi, S. L., Thompson, K. M. (2013): Oral poliovirus vaccine evolution and insights relevant to modeling the risks of circulating vaccine-derived polioviruses (cVDPVs). Risk Anal, 33, 680-702.
6.    Dunn, G., Klapsa, D., Wilton, T., Stone, L., Minor, P. D., Martin, J. (2015): Twenty-eight years of poliovirus replication in an imunodeficient individual: impact on the Global Polio Eradication Initiative. PloS Pathog 11, e1005114.
7.    Hovi, T., Cantell, K., Huovilainen, A., Kinnunen, E., Kuronen, T., Lapinleimu, K., Pöyry, T., Roivainen, M., Salama, N., Stenvik, M. (1986): Outbreak of paralytic poliomyelitis in Finland: widespread circulation of antigenically altered poliovirus 3 in a vaccinated population. Lncet, 21, 1427-1432.
8.    Kew, O., Morris-Glasgow, V., Landaverde M., Burns, C., Shaw, J., Garib, Z., André, J., Blackman, E., Freeman, C. J., Jorba, J., Sutter, R., Tambini, G., Venczel, L., Pedreira, C., Laender, F., Shimizu, H., Yoneyama, T., Miyamura, T., van der Avoort, H., Oberste, M. S., Kilpatrick, D., Cochi, S., Pallansh, M., de Quadros, C. (2002): Outbreak of poliomyelitis in Hispaniola associated with circulating type 1 vaccine-derived poliovirus. Science, 296, 356–359.
9.    Kitamura, N., Semler, B. L., Rothberg, P. G., Larsen, G. R., Adler, C. J., Domer, A. J., Emini, E. A., Hanecak, R.,Lee, J. J., van der Werf, S., Anderson, C. W., Wimmer, E. (1981): Primary structure, gene organization and polypeptide expression of poliovirus RNA. Nature, 291, 547-553.
10.    Korsun, N., Kojouharova, M., Vladimirova, N., Fiore, L., Litvinenko, I., Buttinelli, G., Fiore, S., Voynova-Georgieva, V., Mladenova, Z., Georgieva, D. (2009): Three cases of paralytic poliomyelitis associated with type 3 vaccine poliovirus strains in Bulgaria. J Med Virol, 81, 1661-1667.
11.    Polio vaccines: WHO Position Paper – March, 2016. WHO Weekly Epidemiological Record, 91, 145-168.
12.    Racaniello, V. R., Baltimore, D. (1981): Molecular cloning of poliovirus cDNA and determination of the complete nucleotide sequence of the viral genome. Proc Natl Acad Sci USA, 78, 4887–4891.
13.    Sabin, A. B., Boulger, L. R. (1973): History of Sabin attenuated poliovirus oral live vaccine strains. J Biol Stand, 1, 115–118.
14.    Sutter, R. W., Pallansch, M. A., Sawyer, L. A., Cochi, S. L., Hadler, S. C. (1995): Defining surrogate serologic tests with respect to predicting protective vaccine efficacy: poliovirus vaccination. Ann N Y Acad Sci, 754, 289–299).
15.    Wimmer, E. (2006): The test-tube synthesis of a chemical called poliovirus. EMBO Reports, 7, S3-S9.
16.    World Health Assembly, 41. (1988). Forty-first World Health Assembly, Geneva, 2-13 May 1988: verbatim records of plenary meetings, reports of committees. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/164198, посетено на 31.08.2019).
17.    http://polioeradication.org/polio-today/polio-now/this-week/,посетено на 31.08.2019.
18.    http://polioeradication.org/where-we-work/papua-new-guinea/, посетено на 28.08.2019.