Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Роля на Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. в инфертилитета и усложнения на бременността

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария Малинова
МУ-Пловдив, ФОЗ, Катедра „Акушерски грижи”


Нормална биоценоза на влагалището

Влагалището е тапицирано с многослоен плосък невроговяващ епител с дебелина 150-200 μm. Дебелината му зависи от баланса на естрогените. При млади девойки и възрастни жени епителът на влагалището е тънък и лесно раним. В лигавицата на влагалището липсват жлези. Влажността се поддържа чрез трансудация на течност през кръвоносни съдове в стената му. Нормалната биоценоза зависи от баланса на естествените микроорганизми на влагалището. Нормалната вагинална флора се състои от различни микроорганизми („microbiota”):

Lactobacillus acidophilus (L. vaginalis, Doderlein's bacilli); други типове бактериална флора: cocci от чревната флора и приемани за нормална част от влагалищната флора (смесена флора); други бактерии, вкл. Gardnerella vaginalis, E coli и някои анаеробни бактерии и mycoplasma. Всички те са във взаимовръзка с влагалищния епител („microbiome”). Съставът на влагалищния microbiota/microbiome е динамичен и претърпява промени в съответствие с хормоналните промени през репродуктивния живот на жената, т.е. от пубертета до менопаузата и по време на бременността[1].


Киселинност на влагалищното съдържимо (pH)

Нормално влагалището е с кисела среда (ниско pH). Това се дължи на действието на Lactobacillus vaginalis. През пубертета нарастващите нива на естрогените стимулират пролиферацията на влагалищния епител, натрупването на гликоген във вагиналните епителни клетки. Гликогенът се разгражда от човешка α-aмилаза до малтоза, малтотриоза и α-декстрини, които след това се метаболизират до млечна киселина от Lactobacillus. Tака се създава киселинна среда (pH, 3.5-4.5), отговорна за растежа на Lactobacilli, за сметка на другите анаеробни бактерии[2].

Нормалната вагинална флора съдържа:

  • 108-109 анаероби/ml
  • 107-108 aeроби/ml

- Corynebacterium    84%

- Lactobacilli (Doderlein)    82%

- Staph.    66%

- Micrococci    37%

- Strept Faecalis    34%

- Aнаеробни Strept.    22%

- Candida albicans    17%

Нормалното влагалищно съдържимо се състои от: цервикална слуз, вагинален епителен трансудат, епителни клетки и бактериална флора. Към епителните клетки и микробиота, влагалището съдържа свързани с имунитета клетки (като неутрофилни макрофаги, T и B клетки, natural killer (NK) клетки и др.). Характеризира се с мукоиден вид и бял цвят със специфична миризма. Не е свързано със сърбеж и парене. Количеството му зависи от периода на менструалния цикъл.

През 1937 г. Dienes и Edsall изолират директно Mycoplasma hominis от абсцес на Бартолиновата жлеза. Shepard дава първото описание 17 години по-късно през 1954 г. на т.нар. T-деформирани mycoplasmas, по-късно наречени Ureaplasma urealyticum, култивирани in vitro от уретра на мъже с негонококов уретрит. Mycoplasma genitalium е изолирана от уретрата на мъже с негонококов уретрит (NGU) през 1980 г.[2]. Изолирането на този причинител е изключително трудно, но технологията на PCR дава възможност да се докаже, че M. genitalium е честа причина на нехламидиален, негонококов уретрит при мъжете. Нарастват доказателствата, че M. genitalium причинява гноевиден цервицит при жените и може да причини ендометрит, дори салпингит. Това води до риск от бъдеща тубарна извънматочна бременност или тубарен стерилитет[3].

Първите два микроорганизма се култивират сравнително лесно, но последната изисква за точна диагностика прилагане на PCR. При полово зрели жени M. hominis се открива във влагалище/маточна шийка в около 20-50%, Ureaplasma при 40-80% и M. genitalium при 0-5%. Известна хетерогенност дава възможност за разделяне на уреаплазми на два вида, наречени U. urealyticum и Ureaplasma parvum. Броят на M. hominis нараства при наличие във влагалището на бактериална вагиноза (BV)[4].

Mycoplasma genitalium (Mg) сега се приема за полово-предавана инфекция (ППИ) отговорна за развитието на цервицит, тазова възпалителна болест (ТВБ) при небременни жени, преждевременно раждане и спонтанни аборти, независимо от наличие на други ППИ, като Chlamydia или гонорея. M. Genitalium се открива при 9-20% от мъжете с уретрит и при над 20% oт жените с уретрит или цервицит. Tози микрооргани­зъм е най-малкият познат геном на свободно живеещ микроорганизъм, с бавен растеж, който почти не може да се изолира културелно. PCR улеснява клиничното проучване на M. Genitalium като причинител на уретрит при мъжете, ТВБ и вероятно цервицит[5].

Mycoplasma pneumoniae (M. pneu­­mo­niae) принадлежат към сем. Mycoplasmataceae, вид Myco­plas­matales и клас Mollicutes. Всички членове от клас Mollicutes, вкл. M. pneumoniae, се характеризират с липса на клетъчна стена, което прави тези микрорганизми резистентни към β-lactam антибиотици, които потискат образуването на бактериалната клетъчна стена. Техният малък размер позволява на микоплазмите да преминават през пори с размер 0.45 μm и ги прави невидими на светлинна микроскопия. Има 7 вида Mycoplasma, които могат да са патогенни за човешкия организъм и обитаващи човешкия респираторен и урогенитален тракт. Това са M. pneumoniae, M. urealytium, M. genitalium, M. hominis, M. fermentation, M. penetrans и M. pirum. Mycoplasmas принадлежат към извънклетъчните патогени, но изискват близка връзка с клетките на гостоприемника, за да оцелеят. Комплекс от специализирани за прикрепяне органели (адхезини) с P1 cytoadhesin подпомагат прикрепянето на микоплазмите към повърхността на епитела и ги предпазват от отстраняване от мукоцилиарния апарат (Фиг. 1)[6].

Фигура 1: Механизмът на прикрепянето на Микоплазма върху повърхността на еуокариотичните клетки се осъществява с цитоскелетно преустройство; синтезират се и се отделят H2O2 и ROS от Микоплазмите. Това води до оксидативен стрес и последваща клетъчна смърт. ROS, reactive oxygen species (реактивни кислородни частици)

 
Ureaplasma
са най-честите генитални микоплазми, изолирани от урогениталния тракт на мъже и жени. Ureaplasma има 14 серотипа и се дели на biovars – Ureaplasma parvum и Ureaplasma urealyticum. Вирулентните фактори включват фосфолипази A и C, IgA протеаза и уреаза. Освен инфекции на гениталния тракт и инфертилитет, Ureaplasma е свързана и с усложнения на бременността и заболявания на новороденото (хронична белодробна болест и ретинопатия на недоносените) (Табл. 1). Инфекцията води до отделяне на цитокини в околоплодната течност, което провокира започването на преждевременно раждане. Tе са свързани с бъбречни конкременти и супуративен артрит. Съобщава се за увеличение на тези генитални инфекции при имуно-компроментирани и HIV-инфектирани пациенти. Ureaplasma може би е кандидат за „ко-фактор” в патогенезата на AIDS[6,7]. Диагнозата се поставя с култура и polymerase chain reaction (PCR). Чувствителни са на azithromycin, josamycin, ofloxacin и doxycycline. Съобщава се за резистентност към макролиди, тетрациклини и флуороквинолони. Бърза диагностика и започване на подходящо лечение са в основата на предпазването от дълготрайни усложнения на инфекции с Ureaplasma[7].

Таблица 1: Белези, симптоми и усложнения на Mycoplasma genitalium инфекции

Белези и симптоми: жени

Белези и симптоми: мъже

Aсимптомни: 40-75%

Aсимптомни: 70%

Повишено или променено влагалищно съдържимо (<50%)

Уретрит (остър, персистиращ и рецидивиращ)

Дизурия или спешност за уриниране (30%)

Дизурия

Понякога междуменструално кървене или посткоитално кървене

Уретрален секрет

Цервицит

Проктит

Болки ниско в корема (<20%)

Баланопростит

Усложнения: жени

Усложнения: мъже

ТВБ (ендометрит, салпингит)

Сексуално предизвикан реактивен артрит

Тубарен фактор за инфертилитет

Eпидидимит

Сексуално предизвикан реактивен артрит

Рядко конюнктивит при възрастните

Усложнение на бременността

 

Инфертилитет (само индиректни доказателства)

 

  

M. pneumoniae е важен причинител на инфекциите на горния и долен респираторен тракт, както и широк спектър от екстрапулмонални манифестации, ангажиращ почти всички органи в човешкото тяло, вкл. неврологични (напр. M. pneumoniae играе значителна роля за синдрома на Guillain-Barre, пареза и парализа на черепни нерви, церебеларна атаксия, полирадикулопатия), чернодробни, бъбречни (напр. IgA нефропатия, остър гломерулонефрит, бъбречна недостатъчност), сърдечни заболявания, хемолитична анемия, полиартрит, еритема мултиформе или синдром на Stevens-Johnson.

В Полша епидемиологичните данни за периода 1994–1996 г. показват, че M. pneumoniae причинява 2-16% от всички инфекции на респираторния тракт; но процентът нараства на всеки 4-5 години по време на епидемии, достигайки честота от 60%[8].


Eпидемиология на микоплазми на гениталния тракт

Близо 40-80% от бременните жени са колонизирани с Ureaplasma urea­ly­ticum и около 5-50% от бременните – с Mycoplasma hominis[7].

Увеличената колонизация е свързана с по-голям брой сексуални партньори, по-ранна възраст на първи полов акт и изолиране на други ППИ (Chlamydia trachomatis)[9]. Мета-анализ през 2015 г. показва, че инфекция с M. genitalium статистически достоверно повишава риска от цервицит (OR 1.66 95% CI 1.35-2.04),[10] ТВБ (OR 1.82 95% CI 1.31–3.49),[11] преждевременно раждане (OR 1.89 95% CI 1.35-2.04), спонтанен аборт (OR 1.82 95% CI 1.1-3.03)[12] и риск от инфертилитет (OR 2.43 95% CI 0.93–6.34). Тя е свързана и с повишен риск от ендометрит[12].


Ureaplasma и инфекции на гениталния тракт

Ureaplasma се приемат за част от нормалната генитална флора, с честота на колонизация между 40-80%. Много проучвания показват, че Ureaplasma са причина за негонококов, нехламидиален уретрит при мъжете[13], простатит, уринарни конкременти, гинекологични заболявания, инфертилитет и хронично белодробна болест при новородените. Уреаплазма са на трето място, след Chlamydia trachomatis и Mycoplasma genitalium, като причина за негонококов уретрит – с честота между 11% и 16.1%[9]. Честотата на инфекция с U. urealyticum е значимо по-висока при негонококов уретрит, в сравнение с пациентите в контролната група (18.31% с/у 13.74%)[14].

Ureaplasma са изолирани и от възпалително променени фалопиеви тръби при пациентки с ТВБ и при 62-97% от пациентки с бактериална вагиноза (BV), като нейната роля като патоген остава неясна[12]. Честотата на колонизиране на влагалището с Ureaplasma варира между 8.5-77.5%[14]. Тя зависи от сексуалната активност и се среща по-често при жени с повече партньори. В проучване на Dhawan и сътр. е изолирана Ureaplasma при 25.8% пациентки с инфекции на гениталния тракт и при 20.8% при инфертилни жени[15].

Mycoplasma genitalium е свързана с уретрит, цервицит и ендометрит, салпингит и ТВБ, и може да се приема като причина за инфертилитет при жените. Mycoplasma hominis също обитава гениталния тракт, но може да се асоциира с пиелонефрит, бактериална вагиноза, цервицит, ендометрит, ТВБ и постпартум септицемия[16]. Ролята на Ureaplasma urealyticum в етиологията на инфертилитета е спорно. Неправилната диагноза, липсата на профилактика и неправилното лечение на микоплазмената инфекция може да доведе до хронично заболяване като ТВБ и инфертилитет[15,17]. Нещо повече, доказва се, че Ureaplasma се прикрепя към сперматозоидите и причинява намалена подвижност на същите[17].

Ureaplasma и усложнения на бременността

Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. засягат изхода на бременността и здравето на новороденото. Mycoplasma hominis (Mh) е свързана с ранни и във втори триместър спонтанни аборти, особено при наличие на патологична вагинална флора като бактериална вагиноза[18].

Ureaplasma се изолира по-често от спонтанно абортирани плодове, мъртвородени и преждевременно родени деца, отколкото от плодове с индуцирани аборти или от здрави доносени новородени деца. Нещо повече, откритите микроорганизми от абортираните фетуси не се дължат на повърхностна контаминация, защото са изолирани от техни вътрешни органи.

Ureaplasma е изолирана от околоплодна течност на бременни жени с хориоамнионит, водещ до преждевременно раждане. Използвайки PCR се доказва, че тази инфекция се изолира най-често от околоплодна течност при жени със спонтанно преждевременно пукнат околоплоден мехур.

Преждевременното раждане е значително по-често при Ureaplasma позитивни жени, в сравнение с Ureaplasma негативни жени[19].

Колкото по-ранна е гестационната възраст при спонтанно преждевременно пукане на околоплодния мехур (СПрПОМ), толкова по-висока е интензивността на интра-амниалния възпалителен отговор при жени с преждевременно пукане на околоплодния мехур и интра-амниална инфекция, причинена от Ureaplasma spp.[20].

Проучване на 151 жени с ПрПОМ показва, че 96% от засегнатите жени са колонизирани с Ureaplasma urealyticum. При 63 от тях, културите от плацентата са положителни за Ureaplasma и 83% от тях са с хистологично доказан хориоамнионит (ХАМ)[21]. Изолирането на Ureaplasma spp. от плацента обикновено показва значима асоциация с ХАМ. Стимулиращият ефект на Ureaplasma spp. върху секрецията на цитокини, като TNF-alfa, IL-8 и IL-6 е потвърден in vitro. Умбиликален васкулит и възпаление на хорионната плака може би са причинени от тези антигенни компоненти на локалната инфекция[21].

Ureaplasma и болести на новороденото

Ureaplasma понякога причинява респираторно заболяване на новородените, най-вече на родените с екстремно ниско тегло. Tака деца родени <1 000 g, които са имали инфекция с Ureaplasma, изолирана от трахеалния аспират в първите 24 часа от живота, умират или развиват хронично белодробно заболяване два пъти по-често от неинфектираните деца със същото тегло или с тегло >1 000 g. Изолирането на Ureaplasma от ендотрахеалните секреции на новородените показва, че инфекцията на плода може да стане вътрематочно или по вертикален път при раждане по вагинален път. Sethi и сътр. изолират Ureaplasma urealyticum при 14% oт трахеалния аспират, получен от новородени с ниско тегло и с респираторен дистрес синдром[22].

Има хипотеза, че интраутеринното възпаление и колонизацията с Ureaplasma индуцира преждевременно съзряване на феталния бял дроб, предразполагащ детето към бъдещо развитие на бронхопулмонална дисплазия (БПД) и хронична бело­дробна болест (ХOББ)[23]. Ureaplasma parvum (Up) поставя по-висок риск от U. urealyticum (Uu) за настъпване на преждевременно раждане и БПД при недоносени новородени[24].
Schelonka и съавт. в мета-анализ на голям брой научни изследвания намират относителен риск за БПД при Ureaplasma позитивни деца 1.6 (C.I. 1.1-2.3) за БПД в 36 г.с., или 2.8 (C.I. 2.3-3.5) за БПД в 28 г.с. в сравнение с Ureaplasma негативна група[25].

Инфекция с Ureaplasma може да причини също ретинопатия на недоносеното (РПНед) при преждевременно родени деца, оказвайки ефект върху нормалната ретинална васкуларизация. Ozdemir R и съавт. доказват, че колонизацията с Ureaplasma urealyticum е свързана с по-тежка ретинопатия и нужда от хирургична намеса с лазерна аблация[26].

  
Усложнения на ЦНС при деца, родени с Ureaplasma urealyticum

Възможните усложнения на ЦНС при деца родени с Ureaplasma urealyticum са интракраниални кръвоизливи, хидроцефалия с необходимост интраперитонеален шънт (Фиг. 2)[27].

Фигура 2: Усложнения на ЦНС при деца, родени с Ureaplasma urealyticum

   
Диагноза и поведение при инфекции с Mycoplasma

Диагнозата се поставя с културален метод като златен стандарт. Това понякога е трудно. Днес по-често се прилага Polymerase Chain Reaction (PCR). Рутинен скрининг на възрастни и деца не е препоръчително. При клинични, радиологични или лабораторни данни за пневмония, менингит, или увредено състояние съмнително за сепсис, особено при недоносени новородени, за което няма очевидна етиология, трябва да се мисли за възможна инфекция с M. hominis или Ureaplasma spp. В такива случаи е наложително да се опита изследване за точна диагностика. Полезно е при преждевременно родено дете, с тегло при раждане под 1 250 g и респираторен дистрес синдром, продължаващ повече от няколко часа след раждането, да се изключи и наличие на уреаплазма.


Лечение

Най-напред трябва да решим:

  • Трябва ли да се лекува?
  • Кого да лекуваме?
  • С какво да лекуваме?

 
Лечение на генитална Mycoplasma

Лечението на генитални микоплазми е спорно. Гениталната Mycoplasma, подобно на другите Mollicutes, са по принцип резистентни към антибиотици, които действат на компонентите на клетъчната стена (бета-лактамите). Причинителите­ Ure­aplasma имат естествена резистентност към линкозамиди (Сlin­­damycin). Освен към бета-лактамите Mycoplasma проявява резистен­тност и към сулфонамиди, tri­­me­tho­prim и rifampicin.

Ureaplasma urealyticum

Чувствителни към макролидни антибиотици:

  • Еrythromycin 30-40 mg/kg/дневно

- 10-14 дни (няма проучвания)

- Може да не изчисти причинителя

  • Аzithromycin

- 10 mg/kg на ден 1, след това 5 mg/kg дневно за 6 дни

  • Нечувствителни на Сlindamycin
  • Чувствителни на Тeтрациклини

- Резистентни случаи или менингит?

Mycoplasma hominis

  • Нечувствителни на макролиди
  • Може да са чувствителни на гентамицин
  • Чувствителни на Сlindamycin
  • Чувствителни на Тeтрациклини

- Резистентни случаи или менингит?

Тъй като характеристиките на синдромите с генито-уринарни инфекции не се причиняват само от генитална Mycoplasma, но и от много други причинители, трябва да се има предвид чувствителността към антибиотици на всички от тях когато се изписва емпирична терапия. С оглед на това, предпочитаното лечение е Аzithromycin 1 g пер ос в еднократна доза или doxycycline 100 mg орално два пъти дневно за 7 дни. Тъй като напоследък нараства резистентността към тетрациклини, a пациенти, които не отговарят на лечението с doxycycline, могат да се лекуват с Еrythromycin 500 mg орално за 7 дни. Флуороквинолоните също демонстрират ефикасност, еднаква с doxycycline за лечение на негонококов уретрит. Провежда се безопасно и ефективно 7-дневен курс на doxycycline за N. gonorrhoeae, C. trachomatis, U. urealyticum и M. hominis. Тъй като Ureaplasma sp. причинява често дългоперсистираща инфекция и може да изисква по-продължително антибиотично лечение[28].


Изводи

Микоплазми и Уреаплазми са свързани с широк спектър от заболявания, вкл. негонококов уретрит, гинекологични заболявания, инфертилитет, неонатална БПД, хронични заболявания на белия дроб и ретинопатия на недоносените. Тъй като те са с много по-малки размери от обичайните бактерии (клетъчни и геномни размери) и имат специфични изисквания за храненето си, тяхното откриване, изолиране и характеризиране изисква молекулярни техники за диагностика. Бързото започване на подходяща антибиотична терапия е важна за предпазване от дълготрайни усложнения и продължение на тези инфекции.

  

 
 
 
 
книгопис:
1.    Amabebe E., Anumba D.O.C. The Vaginal Microenvironment: The Physiologic Role of Lactobacilli. Front Med (Lausanne) 2018; 5: 181-198.
2.    Agüero S.Á.M. Microbiota and vaginal dysbiosis. Revista Medica Sinergia 2019, 4:(1):3-11.
3.    Leli C., Mencacci A., Latino M. A., et al. Prevalence of cervical colonization by Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium in childbearing age women by a commercially available multiplex real-time PCR: An Italian observational multicentre study. Journal of Microbiology, Immunology and Infection 2018, 51:(2): 220-225.
4.    Chra P., Papaparaskevas J., Papadogeorgaki E., et al. Prevalence of Mycoplasma genitalium and other sexually-transmitted pathogens among high-risk individuals in Greece. Germs. 2018, 8:(1): 12–20.
5.    Tandon D., Munne K., Chauhan S. An update on prevalence, diagnosis, treatment and emerging issues of genital mycoplasma infection in Indian women: A narrative review. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2019;85:441-447.
6.    Waites K.B., Taylor-Robinson D. Mycoplasma and Ureaplasma. In: Murray P.R., Baron E.J, Landry M.L., Jorgensen J.H., Pfaller M., editors. Manual of Clinical Microbiology. 9 th ed Washington DC:.ASM Press; 2007, 1004-1020.
7.    Cox C., McKenna J.P., Watt A.P. et al. Ureaplasma parvum and Mycoplasma genitalium are found to be significantly associated with microscopy-confirmed urethritis. International Journal of STD & AIDS 2015, 1-7.
8.    Sobieszczańska B.M., Kasprzykowska U., Madej А., et al. Relevance of Serology for Mycoplasma Pneumoniae Infection Among Children with Persistent Cough. Adv Clin Exp Med 2014, 23, 2, 185–190.
9.    Kokkayil P., Dhawan B. Ureaplasma: Current perspectives. Indian J Med Microbiol 2015;33:205-214.
10.    Gnanadurai R., Fifer H. Mycoplasma genitalium: A Review. Microbiology 2019, doi: 10.1099/mic.0.000830.
11.    Seña A.C., Lee J.Y., Schwebke J., et al. A silent epidemic: the prevalence, incidence and persistence of Mycoplasma genitalium among young, asymptomatic high-risk women in the United States. Clin Infect Dis 2018;67:73–79.
12.    Lis R, Rowhani-Rahbar A, Manhart LE. Mycoplasma genitalium infection and female reproductive tract disease: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2015, 61:(3):418-426.
13.    Beeton M. L., Payne M.S., Jones L. The Role of Ureaplasma spp. in the Development of Nongonococcal Urethritis and Infertility among Men. Clin Microbiol Rev. 2019, 32:(4): e00137-18.
14.    Zhang N., Wang R., Li X., et al. Are Ureaplasma spp. a Cause of Nongonococcal Urethritis? A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2014; 9(12): e113771.
15.    Dhawan B., Malhotra N., Sreenivas V., et al. Ureaplasma serovars & their antimicrobial susceptibility in patients of infertility & genital tract infections. Indian J Med Res. 2012, 136:(6): 991–996.
16.    Mousavi A., Farhadifar F., Mirnejad R., Detection of genital mycoplasmal infections among infertile females by multiplex PCR. Iran J Microbiol. 2014, 6:(6):398–403.
17.    Gupta A., Gupta S., Mittal A., et al. Correlation of mycoplasma with unexplained infertility. Arch Gynecol Obstet. 2009, 280:(6):981-985.
18.    Giakoumelou S., Wheelhouse N., Cuschieri K., et al. The role of infection in miscarriage. Hum Reprod Update. 2016;22:(1):116–133.
19.    Novy M.J., Duffy L., Axthelm M.K., et al. Ureaplasma parvum or Mycoplasma hominis as sole pathogens cause chorioamnionitis, preterm delivery, and fetal pneumonia in rhesus macaques. Reprod Sci. 2009, 16:(1):56-70.
20.    Oh K.J., Romero R., Park J.Y. The earlier the gestational age, the greater the intensity of the intra-amniotic inflammatory response in women with preterm premature rupture of membranes and amniotic fluid infection by Ureaplasma species. J Perinat Med. 2019, 26;47:(5):516-527.
21.    Namba F., Hasegava T., Nakayama M., et al. Placental Features of Chorioamnionitis Colonized WithUreaplasmaSpecies in Preterm Delivery. Pediatr Res 2010, 67:166–172.
22.    Sethi S., Zaman K., Jain N. Mycoplasma genitalium infections: current treatment options and resistance issues. Infect Drug Resist. 2017; 10: 283–292.
23.    Lowe J., Watkins W.J., Edwards M.O., et al. Association between pulmonary ureaplasma colonization and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: updated systematic review and meta-analysis. Pediatr Infect Dis J. 2014, 33:(7):697-702.
24.    Viscardi R. M. Evidence for Role of Genital Mycoplasmas in Preterm Birth and Neonatal Lung Injury. NeoReviews 2018, 19:(2):e69-e77.
25.    Schelonka R.L., Katz B., Waites K.B., et al. Critical appraisal of the role of Ureaplasma in the development of bronchopulmonary dysplasia with metaanalytic techniques. Pediatr Infect Dis J. 2005, 24:(12):1033-1039.
26.    Ozdemır R., Sarı F.N., Tunay Z.O., et al. The association between respiratory tract Ureaplasma urealyticum colonization and severe retinopathy of prematurity in preterm infants ≤1250 g. Eye (Lond) 2012, 26:(7): 992–996.
27.    Viscardi R.M. Ureaplasma species: Role in Neonatal Morbidities and Outcomes. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014, 99:(1): F87–F92.
28.    Capoccia R., Greubb G., Bauda D. Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis and adverse pregnancy outcomes. Curr Opin Infect Dis. 2013,26:(3):231-240.