Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Улцерозният колит на прага на 2020. Постижения и предизвикателства

виж като PDF
Текст A
д-р Д. Стоянова, проф. д-р К. Кацаров
Клиника по гастроентерология, ВМА, гр. София


Улцерозният колит (УК) е една от двете форми на възпалителни чревни заболявания (ВЧЗ) с идиопатична имунна генеза, чиято честота бележи пик в световен мащаб. Заболяването е доживотно и протича с редуващи се тласъци и ремисия на лигавичното възпаление на дебелото черво, а по-рядко – с непрекъсната активност. Дебютът е във възрастта 25-35 год., с втори пик след 65 год. Водещи в клиничната картина са диарията с кръв, тенезми, коремна болка, субфебрилитет. УК може да бъде съпътстван от извънчревни прояви – ставни, кожни, първичен склерозиращ холангит (ПСХ)[1]. Ендоскопската картина, анатомичната локализация и типът на разпространение, както и хистопатологията са в основата на разграничаването на УК от болестта на Крон (БК), на които се базира актуалната Монреалска класификация. Лечението е медикаментозно, а в тежките случаи – оперативно с дефинитивно излекуване. ВЧЗ водят до генериране на дългосрочни здравословни, материални и социални неблагополучия и са значим фискален товар в страните с висока болестност, вкл. поради навлизането на биологичните медикаменти като стандарт в терапията[2].

  
Епидемиологични тенденции

По данни от популационни проучвания към 2017 г. най-висока е болестността от УК в Норвегия, Германия и в САЩ (280-500/100 000), а свежата заболеваемост – в Канада и на Фарьорските острови (23-57/100 000/год.)[3]. Световните тенденции през последните 30 години са в две основни посоки. В индустриализирания свят се отчита стабилизиране и дори намаляване на честотата на новозаболелите с ВЧЗ, но болестността расте заради увеличения брой педиатрични пациенти и нарастване на общата продължителност на живот в резултат от добрата медицинска грижа. Скок при новозаболелите се отбелязва в развиващите се и новоиндустриализирани държави в Източна Европа, Азия, Африка и Южна Америка, където болестността все още не е толкова висока. Търсят се потенциалните фактори на околната среда, кои то да обяснят тези регионални тенденции[2].


Все още сложна и неясна етиопатогенеза

ВЧЗ възникват в резултат на неадекватния отговор на имунните клетки в лигавицата на червата към коменсалната флора при предразположени индивиди и под влияние на тригер от околната среда. През 2019 г. са известни повече от 240 локуса на алели, свързани с появата на ВЧЗ, като част от тях са общи и за двете заболявания, а някои се припокриват с локуси на други имуномедиирани заболявания.

След пълен геномен асоциационен анализ на почти 30 000 пациенти с ВЧЗ от целия свят през 2015 г. бяха определени три локуса (NOD2, MHC и MST13p21), които детерминират локализацията на болестта и разделят ВЧЗ на три субфенотипа – илеален Крон, дебелочревен Крон и улцерозен колит[4]. Алелът HLA–DRB1*0103 се асоциира с развитие на панколит, извънчревни прояви и увеличен риск от хирургично лечение за УК. Изучаването на мутациите на гени, свързани с адаптивния имунитет, доведоха до идентифицирането на важни пътища на възпалението (като IL23R–Th17 и JAК/STAT), което от своя страна позволи имплементиране на нови терапевтични групи. Все пак генетичните рискови алели предопределят не повече от 30% от предразположението към ВЧЗ, което подчертава ключовата роля на факторите от околната среда, както и на взаимодействието с чревния микробиом. Въпреки множест­вото достижения в тези научни области тяхното клинично приложение изостава значително[5].


Терапевтични цели

Те са отчасти взаимствани от други специалности и най-популярна е инициативата на IOIBD STRIDE от 2015 г., формулирана накратко като treat-to-target. При УК терапевтичната цел е комплексна и включва обективни и субективни (пациентски) критерии за постигната ремисия.

Обективна е оценката чрез ендоскопско изследване, при което се достига до Mayo скор 0 или 1, контролиран 3-6 месеца след старта на съответното лечение. Субективните оплаквания на пациента (PRO – patient reported outcomes) се оценяват на всеки 3 месеца при активно заболяване и включват нормална дефекация, липса на кървене, както и нормализиране на качеството на живот въобще. Сурогатните маркери на възпалението (калпротектин и CRP) и хистологичното оздравяване не се директен таргет, но също се оценяват като допълнение в хода на терапията[6].


Терапевтични опции

През последното десетилетие към арсенала от конвенционални медикаменти бяха прибавени биологичните медикаменти, а съвсем отскоро и т.нар. малки молекули. За съжаление, ефикасността и на най-добрия медикамент в клиничните проучвания не надхвърля 50% при дългосрочното проследяване, т.е. половината от пациентите с умерен и тежък УК остават без надеждно лечение. Данните от реалната практика са още по-лоши. Част от тези препарати имат значими странични ефекти, които допълнително лимитират универсалната им употреба.

Едва през 2017 г. започна реализиране на клинични проучвания head-to-head, директно сравняващи ефикасността на регистрирани биологични медикаменти, някои от които вече публикуваха резултати (VARSITY: adalimumab vs vedolizumab)[7], a други са отворени (EFFICACI: vedolizumab vs infliximab след неуспех на подкожен анти ТНФ препарат). Стратегията всички венозни медикаменти да имат равно­стоен подкожен заместител също е в ход и вероятно в близките години инфузионното лечение постепенно ще отпадне.


Анти ТНФ препарати (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб)

Бързина и мощ характеризират първата вълна на биологичната революция, но отливът започна в резултат на нарастващ процент вторична загуба на ефект и значими странични ефекти (сериозни инфекции, вкл. в периоперативния период, отключване на автоимунни заболявания, демиелинизация и онкологична предиспозиция). След изтичането на патента оригиналните инфликсимаб и адалимумаб масово се заменят от биоподобни молекули като по-евтина алтернатива с аналогично качество.


Ведолизумаб

Първият регистриран анти-интегринов медикамент е с предимство на уникален чревно-селективен механизъм на действие и набра преднина след проучването VARSITY, което показа, че е по-добър от адалимумаб в постигането на лигавично оздравяване на седмица 52, но не и на стероид-свободна ремисия[7]. Поради изключително благоприятния профил на безопасност той е удачен първи избор в няколко групи пациенти – възрастни (>65 г.), с повече коморбиднос­ти, след лечение за онкологични заболявания, както и при пациентите с УК и ПСХ. Не е подходящ избор за пациенти с извънчревни прояви на УК и такива с чревни инфекции.


Устекинумаб

Човешкото anti-IL12/23 IgG1 антитяло е одобрено от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) за лечение на УК през септември 2019 г., след предходни разрешения за лечение на умерено тежка и тежка БК, плакатен псориазис и псориатричен артрит. Регистрационните проучвания UNIFI-I и UNIFI-M показват, че той е ефективна терапевтична опция за пациенти с умерено тежък и тежък УК, които демонстрират недостатъчен отговор или не толерират конвенционална или биологична терапия (един или повече анти ТНФ препарата и/или ведолизумаб). Индукцията е венозна, базирана на теглото на пациента, а продължителното лечение е с подкожни инжекции на всеки 8 седмици. Профилът на безопасност е отличен и поносимостта към медикамента е много добра[8].


Тофацитиниб

Първата от „малките” молекули (JAK инхибитор) е регистрирана в Европа за лечение на УК през август 2018 г. и претендира за ефективност и бързина на действие колкото тази на инфликсимаб при лечение на умерения и тежък УК. Страничните ефекти, установени както в регистрационните проучвания OCTAVE Induction 1 и 2, Sustain и OCTAVE Open, така и на база натрупан опит от другите индикации за лечение (ревматоиден и псориатичен артрит), са значими и включват тежки и опортюнистични инфекции (вкл. херпес зостер), миелосупресия, влошен липиден статус, а при индукционната доза 2х10 mg – повишен риск от белодробен тромбоемболизъм. Освен това употребата му с други потентни имуносупресори (като азатиоприн и циклоспорин) не се препоръчва. По-честите странични ефекти са гадене, главоболие и диария.

Поради това този препарат, макар и в удобна перорална форма, изисква подбор на пациентите и стриктен лабораторен и клиничен мониторинг[9].


Вторична загуба на отговор при анти ТНФ

Данни от проучването PANTS от 2018 г. за лечение на луменна БК с анти ТНФ препарати във Великобритания показаха причината за загуба на отговор към тази масово използвана група. От пациентите на инфликсимаб 26% губят отговор в рамките на първата година (11% за адалимумаб), а след три години – съответно 42% и 23% поради възникване на имуногенност (инактивиране от антилекарствени антитела).

Процентът на първично неотговорилите също е много висок – почти 25%[10]. На база на генетичен анализ е установено, че алелът HLA-DQA1*05, наличен в около 40% от европейците, допринася съществено за възникването на имуногенност и в момента се проучва като предиктивен фактор[11]. Това проучване вече промени препоръките за комбинирано лечение на анти ТНФ с имуносупресори в най-новия европейски консенсус за медикаментозно лечение на БК[12]. Дали това е валидно и за УК, ще покаже близкото бъдеще.


Персонализиране на терапията

В еволюцията на УК са идентифицирани няколко фактора, отчитани като негативни предиктори. Те са млада възраст на дебюта, панколит, наличие на системно възпаление (повишен CRP), необходимост от стероиди при първия тласък[13]. Идентифицирането им помага да се атакуват по-рано таргетите на терапията, съответно по-бързо да се достигне до биологично лечение. За съжаление персонализираната медицина при ВЧЗ все още е илюзия, тъй като за момента не са идентифицирани надеждни биомаркери, които да предопределят избора на идеалния медикамент за конкретен пациент. Понастоящем изборът се определя от съвкупност от фактори: клинични и демографски характеристики на пациента, разпространение и еволюция на УК, наличие на извънчревни прояви и съпътстващи заболявания, от индивидуалните предпочитания на пациента и способността да се придържа към терапевтичния план, начина на приложение на медикамента и не на последно място – ограниченията на реимбурсиращата институция[14].

С появата на биологични медикаменти от различни групи въпросът: Кой да бъде първият? става все по-труден за отговор. Всички експерти в областта на ВЧЗ съветват първият да е „най-добрият”, т.е. с максимална ефективност и подбран спрямо профила на съответния пациент, така че вероятността за неуспех и последващо превключване да е минимална. На практика това се случва рядко при част от пациентите с умерено тежък и тежък УК – поради лимитираната реална ефективност на медикаментите, както и загубата на терапевтичен отговор поради имуногенност след време. Тук идва мястото на терапевтичното лекарствено мониториране (TDM), което е приложимо както при имуносупресорите (напр. тиопурини, циклоспорин), така и чрез измерване на лекарствените концентрации на биологичните медикаменти в определени етапи от лечението. Целта е да се извлече безопасният максимум от всеки препарат, преди да се замени с друг. За съжаление, в много страни тези изследвания не се реимбурсират от осигурителната система (вкл. България). Все пак съществуват поне три клинични ситуации, при които е препоръчително това да се направи – при първична липса на отговор, при вторична загуба на отговор, при деескалация на терапията[15]. За биологичните молекули извън анти ТНФ, данните за имуногенност все още се натрупват в клиничната практика, но към момента липсва сигнал за значими феномени. Малките молекули поради естеството си не са имуногенни.


Нови и обещаващи медикаменти в клинични проучвания

В следващите няколко години на пазара се очаква да се появят и други представители на биологичните медикаменти и малки молекули, които към момента бележат успех в клиничните проучвания фаза III. Такива са анти-интегриновият etrolizumab, IL-23p19 инхибиторите mirikizumab и rizankizumab, JAK1 инхибиторите filgotinib и upadacitinib, S1P агонистите ozanimod и etrasimod. Много се залага и на фекалната микробна трансплантация, която в момента е показана само за лечение на рекурентна клостридиална инфекция. Въпреки това в целия свят в ход са разнообразни клинични проучвания на нейната ефективност да постигне и задържи трайна ремисия при пo-леките форми на УК.


Ендоскопски методи за проследяване и лечение

Малко сфери на гастроентерологията могат да се похвалят с области, където парадигмата може да бъде напълно променена, както стана през 2015 г. с въвеждането на SCENIC (Surveillance for Colorectal Endoscopic Neo­plasia Detection and Management in Inflammatory Bowel Disease Pa­ti­ents: International Consensus Re­com­men­da­ti­ons) – международни консенсусни пре­поръки за това как да се осъществява ендоскопското проследяване на пациентите с дългогодишен УК[16,17]. Дотогава проследяването се базираше на стандартна ендоскопия с множество случайни биопсии от всички отдели на дебелото черво (поне 33) в търсене на „невидимата” дисплазия, както и допълнителни биопсии от суспектните надигнати участъци[18,19]. Новите препоръки се базират на концепцията, че дисплазията е видима, като проследяването се осъществява с ендоскопия с бяла светлина (WLE), с висока разделителна способност (HD) заедно с използването на хромоендоскопия (с метиленово синьо или индиго кармин) върху цялата лигавица, което е ключово за детекция на видимите диспластични участъци, които подлежат на характеризиране и евентуално ендоскопско отстраняване. Според настоящите комплексни препоръки лигавичните образувания при пациентите с УК се характеризират по следния начин: макроскопско опи­сание по Парижката класификация, допълнително описание на периферията (borders) и наличие на улцерации (ulceration) според критерия на SCENIC и pit pattern характеризация по критериите на Kudo[20].

Напредъкът в ендоскопските технологии доведе до появата и на т.нар. виртуална хромоендоскопия, която не използва багрила, а специфични методи за real-time и пост-процедурна обработка на ендоскопския образ, което води до отлични възможности за визуализация на фини детайли от съдове и крипти, дори самите клетки. Подобни технологии са NBI (Оlympus, Japan), optical enhancement iSCAN (iSCAN-OE, Pentax, Japan), blue laser image (BLI, Fujifilm, Japan), confocal laser endomicroscopy (CLE, Mauna Kea, France), допълнено от endoscopic molecular labeling с флуоресцентни проби; endocytoscopy (Olympus, Japan)[21]. Реалното им приложение все още е лимитирано в големите университетски центрове поради високата цена на апаратурата и изискванията за обучение на оператора. Използването на NBI не се препоръчва пред WLE и хромоендоскопията в консенсуса SCENIC. Създават се и различни визуални скорови системи (PiCaSSO, LCI score, iSCAN-OE score), част от които не са формално валидирани. През 2018 г. Iacucci et al. публикуваха най-новата мултимодална класификация за оптическа диагноза на новообразуванията при ВЧЗ FACILE (Frankfurt Ad­vanced Chromoendoscopic IBD LE­si­ons classification), която разделя лезиите на четири основни групи: сесилни, инфламаторни/псевдополипи, диспластични LGD/HGD и рак на дебелото черво на база четири групи морфологични критерии.

Тя е валидирана от панел от експерти и откроява дисплазията като плоска, с неравна повърхност, с определен съдов рисунък и признаци на възпаление[22].

Ендоскопските методи на лечение (полипектомия, ендоскопска мукозна резекция, субмукозна дисекция) след откриване на дисплазия могат да предотвратят колектомии. Рисковете от непълно отстраняване на лезиите, наличие на синхронна или метахронна неоплазия в колона и повишeният процедурен риск от кървене/перфорация трябва да бъдат подробно дискутирани с пациентите.

Регулярното проследяване на дългогодишния УК понастоящем се извършва по препоръките на ЕССО консенсуса за УК от 2017 г., чиято актуализация се очаква през 2021 г.[23]. През 2019 г. мястото на постинфламаторната полипоза като фактор, увеличаващ риска от рак, беше опровергана в мултинационално ретро­спективно кохортно проучване и експертите съветват тази популация да отпадне от подгрупата за интензивно проследяване[24].


Хирургията – надежда за спасение или надеждно спасение?

В тежките случаи на УК хирургичното лечение е неизбежно и засяга до 15-30% от тази популация. За съжаление, данните от проучванията, сравняващи периода преди и след въвеждането на биологичните средства, са твърде хетерогенни за надеждна преценка. Факт е, че биологичната ера доведе до спад в честотата на спешните колектомии, което от своя страна намалява периоперативната смъртност. Рискови фактори за колектомия са разпространеният колит, тежестта на тласъка, мъжкият пол и напредналата възраст[25].

През последните години бе отбелязана повратна точка в схващането как точно да се реализират етапите на проктоколектомията с илеален пауч-анална анастомоза (ИПАА) при пациенти в тежко състояние. Чрез анализ на дългогодишния опит на водещи центрове в Белгия и

Холандия настоящите препоръки са за модифицирана двуетапна операция. Първо се извършва субтотална колектомия с терминална илеостомия, а ректалният чукан се погребва в малкия таз. Следва етап на възстановяване на пациента, преодоляване на малнутрицията, „измиване” на биологичните медикаменти от организма и преодоляване на стероидната зависимост. Едва тогава се пристъпва към втория етап на формиране на ИПАА и пасажът се възстановява без протективна стома. При малко вероятната в тези ситуации поява на анастомотичен теч се прилага стратегията на Bemmelman – прекъсване на пасажа чрез илеостома и агресивно лечение на колекциите чрез активен трансанален дренаж. При успех ИПАА се надшива и пасажът се възстановява[26].


Възможности за лечение в България

ВЧЗ са сред най-динамично развиващите се сфери в гастроентерологията, като причина за това е мащабът им в целия свят, но и огромното финансиране за изследвания и лечение. В България всички одобрени от ЕМА медикаменти са налице чрез програмата на НЗОК (с изключение на устекинумаб). Оттук нататък грижата е споделена между лекуващия екип и пациентите, мотивирани да подобрят здравето и качеството си на живот в дългосрочен план.

  
 

 
 
книгопис:
1.    Feuerstein, J, Moss, A, Farraye, F. Ulcerative colitis Mayo Clin Proc. July 2019;94(7):1357-1373.
2.    Windsor, J, Kaplan, G. Evolving Epidemiology Of IBD Curr Gastroenterol Rep (2019) 21: 40.
3.    Ng, S.C., Shi, H.Y., Hamidi, N. et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies Lancet. 2018; 390: 2769–2778.
4.    Cleynen, I, Boucher G, Jostins, L. et al. Inherited determinants of Crohn’s disease and ulcerative colitis phenotypes: a genetic associa¬tion study. Lancet 2016;387:156–167.
5.    Zhao, M., Burisch, J. Impact of Genes and the Environment on the Pathogenesis and Disease Course of Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis Sci 64, 1759–1769 (2019).
6.    Peyrin-Biroulet L. et al. Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target Am J Gastroenterol. 2015;110:1324–38.
7.    Sands, B et al Vedolizumab versus Adalimumab for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis N Engl J Med 2019; 381:1215-1226.
8.    Ustekinumab Summary of Product Characteristics https://www.medicines.org.uk/emc/product/7638/smpc
9.    XELJANZ Summary of Product Characteristics. https://www.medicines.org.uk/emc/product/2500/smpc
10.    Kennedy, N. et al. Predictors of anti-TNF treatment failure in anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn's disease: a prospective, multicentre, cohort study. Lancet Gastro Hepatol. 2019 May; 4(5):341-353
11.     Sazonovs, A et al. HLA-DQA1*05 Carriage Associated With Development of Anti-Drug Antibodies to Infliximab and Adalimumab in Patients With Crohn's Disease. Gastroenterology 2020 Jan;158(1):189-199.
12.     Torres, J, Bonovas, S, Doherty, G et al ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn's Disease: medical treatment JCC January 2020,14:4–22.
13.    Wanderås MH, Moum BA, Høivik ML, Hovde Ø. Predictive factors for a severe clinical course in ulcerative colitis: Results from population-based studies. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016; 7(2): 235-241.
14.    Tripathi K, Feuerstein JD. New developments in ulcerative colitis: latest evidence on management, treatment, and maintenance. Drugs in Context 2019; 8: 212572
15.    Martins, C, Moss, A, Sobrado, C. Practical Aspects Of Proactive TDM For Anti-TNF Agents In IBD – Defining Timepoints And Thresholds To Target, Crohn's & Colitis 360 https://doi.org/10.1093/crocol/otz049
16.    Laine L, Kaltenbach T, Barkun A. et al. SCENIC international consensus statement on surveillance and management ofdysplasia in inflammatory bowel disease.Gastrointest. Endosc.2015;81:489–501 e26.
17.    Soetikno, R, Kaltenbach, T, McQuaid, K. Paradigm Shift in the Surveillance and Management of Dysplasia in Inflammatory Bowel Disease (West) Digestive Еndoscopy 2016;28:266–273.
18.    Farraye FA, Odze RD, Eaden J,et al. AGA technical review on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010;138:746–74 774;
19.    Van Assche G, Dignass A, Bokemeyer B,et al. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 3: special situations. J. Crohns Colitis 2013;7:1–33.
20.    The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon. Gastrointest. Endosc.2003;58:S3–43.
21.    Iacucci M, Furfaro F, Matsumoto T, et al. Advanced endoscopic techniques in the assessment of inflammatory bowel disease: new technology, new era Gut 2019;68:562–572.
22.     Iacucci M, McQuaid K, Gui XS, et al. A multimodal (FACILE) classification for optical diagnosis of inflammatory bowel disease associated neoplasia. Endoscopy 2019 Feb;51(2):133-141.
23.    Magro, F, Gionchetti, P, Eliakim, R et al 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Ulcerative colitis Part 1: J Crohns Colitis, 2017, 649–670.
24.    Mahmoud R, Shah SC, Ten Hove JR et al No association between pseudopolyps and colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel diseases Gastroenterology. 2019;156:1333–44.e3.
25.    Wong, D et al Surgery in the age of biologics Gastroenterol Rep (Oxf). 2019 Apr; 7(2): 77–90.
26.    Germain, A. et al Outcome of restorative proctocolectomy with an ileo-anal pouch for ulcerative colitis: effect of changes in clinical practice Colorectal Disease 2017 doi:10.1111/codi.13948.