Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Уртикария. Съвременна диагностика и лечение

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Мария Стаевска, д-р Елена Петкова
Клиника по клинична алергология, УМБАЛ „Александровска”, гр. София


Според приетия Интернационален консенсус през 2018 г. уртикарията се характеризира с поява на уртики, ангиоедем или и двете[1]. При 50% от пациентите уртикарията и ангиоедемът се проявяват едновременно, 40% имат само уртикария и 10% – изолиран ангиоедем[2]. Уртикарията е болест, засягаща до 25% от населението поне веднъж в даден етап от живота и може да бъде провокирана от алергични реакции, инфекции и други фактори (Фиг. 1, Фиг. 2)[3]. Уртикарията е една от най-честите кожни болести и е една от най-честите причини за консултация с общопрактикуващ лекар, педиатър, дерматолог, алерголог или посещение в спешен център[4].

Фигура 1: Уртикариални лезии


 
  
Фигура 2: Оток на Quincke – горна устна

 

Класификация

Уртикарията се разделя на остра и хронична. Острата уртикария преминава за по-малко от 6 седмици. В около 50% от случаите при нея може да бъде установен външен провокиращ фактор: най-често вирусна инфекция, по-рядко медикамент, храна. В останалите 50% причината не може да бъде установена[5]. Съответно, хроничната уртикария и ангиоедем се дефинират като ежедневни или почти ежедневни симптоми, които продължават повече от 6 седмици. От своя страна, хроничната уртикария се разделя на спонтанна и индуцируема. Името спонтанна подчертава спонтанната поява на обриви и отоци за разлика от индуцираната уртикария, при която обривите се отключват от специфични стимули. Въпреки че при спонтанната уртикария обривите се появяват спонтанно, състоянието може да се изостри от провокиращи фактори като стрес, вирусни инфекции и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

На Фиг. 3 е представена класификация на хроничната уртикария според Интернационалния консенсус от 2018 г.[1]. Трябва да се има предвид, че два или повече различни подтипа уртикария може да съществуват едновременно при всеки един пациент, напр. хроничната спонтанна уртикария може да бъде съпроводена от симптоматичен дермографизъм или забавена уртикария от натиск.

Фигура 3: Класификация на хроничната уртикария според Интернационалния консенсус за определение, класификация, диагноза и мениджмънт на уртикарията, Zuberbier T. 2018[1]

 

Диагностика на уртикарията

Острата уртикария е самолимитиращо се състояние и Интернационалният консенсус не препоръчва диагностични изследвания[1]. Изключение правят случаите на хранителна алергия и някои НСПВС – пиразолони, ацетаминофен, кеторолак, нимезулид по IgE медииран механизъм[6].

Диагностиката на хроничната уртикария има три основни цели:

Да се изключат диференциалните диагнози. Диагностичният алгоритъм и методите за изключване на диференциалните диагнози са означени на Фиг. 4.

Фигура 4: Диагностичен алгоритъм при уртикария и ангиоедем или и двете
HAE – наследствен ангиоедем, AAE – придобит ангиоедем с дефицит на С1 естеразата, AID – автоинфламаторна болест[1]

 
Да се оцени активността на болестта, влиянието  върху качеството на живота и контролът .

Да се идентифицират екзацербиращи и при индикации, етиологични фактори. Алергията от 1 тип рядко е причина за хроничната персистираща уртикария, но може да се има предвид при това състояние. Хроничните персистиращи бактериални инфекции, например с H. pylori, streptococci, staphylococci или Yersinia, могат да отключат появата на уртикариални симптоми[7]. Като цяло лабораторните резултати рядко са патологични и почти никога не водят до промяна в диагностиката и лечението на болестта[8].

Аспиринът и другите НСПВС инхибират циклооксигеназа (COX-1) и индуцируемата (COX-2) като по този начин отклоняват метаболизма на арахидоновата киселина в посока на 5-липоксигеназния метаболитен път в някои клетки, особено еозинофилите[9]. Тази модулация в метаболизма на арахидоновата киселина води до свръхпродукция на цистеинил-левкотриени LTC4, D4 и Е4. Крайният ефект е вазодилатация и оток. Съществува кръстосана чувствителност между неселективните НСПВС при чувствителните индивиди в зависимост от тяхната фармакологична способност да инхибират COX, а не от тяхната химическа структура[10]. Честотата на непоносимостта в общата популация е 0.3%[11], докато провокираните от аспирин екзацербации на CSU се съобщават при 20-40% от пациентите[11,12]. Поне 22% от пациентите с CSU, посещаващи болница имат екзацербация на болестта вследствие прием на аспирин, но не и тези с физикални уртикарии[11].

Освен АСЕ инхибиторите други ренинови инхибитори и зартани могат да предизвикат антиоедем, но много по-рядко[2]. На пациентите трябва да бъде снемана детайлна анамнеза и възраст на стартиране на оплакванията[3]. Тест за повишени инфламаторни маркери (C-реактивен протеин – CRP, скорост на утаяване на еритроцитите – СУЕ), тест за парапротеинемия при възрастни, при биопсия на кожата – инфилтрати богати на неутрофили, при силно подозрение – генетичен анализ за мутации при наследствени периодични фебрилни синдроми (напр. криопирин-асоциирани периодични синдроми)[4]. Пациентите трябва да бъдат питани: “Колко дълго персистират индивидуалните уртики”[5].

Тест за комплемент С4, С1–INH нива и функция; в допълнение, тест за С1q и С1-INH антитела, ако се подозира AAE; генетичен анализ при нормални тестове за C1, но анамнеза за HAE[6]. Ако не се постигне ремисия след 6 месеца от спирането на АСЕ инхибитора, трябва да се направят изследвания за C1 инхибитор[7]. Дали биопсията на лезионалната кожа показва увреда на малките съдове в папиларния и ретикуларния дермис и/или фибриноидни депозити в периваскуларните и интерстициални локации, говорещи за уртикария – васкулит[8].

Пациентите трябва да бъдат питани: ”Можете ли да предизвикате уртиките си?”[9]. При пациенти с анамнеза за индуцирана уртикария трябва да се проведат стандартизирани провокационни тестове според препоръките на интернационалния консенсус[13]. Придобитите автоинфламаторни синдроми включват синдром на Schnitzler, системен ювенилен идиопатичен артрит (sJIA) и болест на Still, която започва в зряла възраст (AOSD); наследствени автоинфламаторни синдроми вкл. Criopyrin-асоциирани синдроми (CAPS) като фамилни студови автоинфламаорни синдроми (FCAS), Muckle-Wells syndrome (MWS) и мултисистемна инфламаторна болест с неонатално начало (NOMID), по-рядко хипер-IgD синдром (HIDS) и асоциирания с алфа-рецептора на тумор некрозис фактора периодимен синдром (TRAPS)[11]. В някои случаи рецидивиращият ангиоедем не е нито мастоцит медииран нито брадикинин медииран и подлежащият патомеханизъм остава неизвестен. Тези редки случаи се реферират като „идиопатичен ангио­едем” от някои автори[1].

В настоящия момент единственият общодостъпен тест за скрийнинг на автоантитела срещу IgE-рецептора, е кожният тест с автоложен серум, който е един неспецифичен тест за оценка наличието на серумни хистамин либериращи фактори от всякакъв тип, не само от автоантитела.

Препоръчаните диагно­стични процедури са резюмирани на Табл. 1.

Таблица 1: Препоръчвани диагностични процедури при честите типове уртикария[1]

Група

Субгрупа

Рутинни диагностични процедури

Разширени диагностични процедури

Спонтанна уртикария

Остра уртикария

Не†

Не†

Хронична уртикария

ПКК с ДКК и СУЕ/СRP‡

Избягване на неселективни НСПВС инфекции (напр. H. pylori), Функционални автоантитела (Автоложен серумен кожен тест – ASST), Тиреоидни автоантитела и хормони, Тестове за алергични реакции тип 1, Физикални тестове за придружаваща индуцирана уртикария, тежки системни болести (триптаза), биопсия

Индуцирана уртикария

 

Студова контактна уртикария

Студова провокация и определяне на праг

ПКК с ДКК и СУЕ/СRP‡

Криопротеини за изключване други болести, напр. инфекции

Забавена уртикария от натиск

Тест с натиск (0.2-1.5 kg/cm2 за 10 и 20 min) и определяне на праг

Не*

Топлинна контактна уртикария

Топлинна провокация и определяне на праг

Не*

Соларна уртикария

UV и видими лъчи с различна дължина на вълната и определяне на праг

Изключване на други светлинно индуцирани дерматози

Дермографизъм/Urticaria factitia

Тангенциален натиск и определяне на праг

ПКК с ДКК СУЕ/CRP

Вибрационен ангиоедем

Тест с вибрация – Vortex или миксер

Не*

Аквагенна уртикария

Мокри дрехи с температурата на тялото за 20 min

Не

Холинергична уртикария

Физическо усилие и определяне на праг

Не

Контактна уртикария

Patch/prick тестове, отчетени на 20 min

Не

ПКК – пълна кръвна картина; СУЕ/CRP – скорост на утаяване на еритроцитите/С-реактивен протеин; НСПВС – нестероидни противовъзпалителни средства; *в зависимост от заподозряната причина; †освен при насочваща анамнеза, напр. алергия; ‡като индикация за тежка системна болест

   

Лечение на уртикария

Интернационалният консенсус[1] използва системата GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Deve­lopment and Evaluation) при разглеждане на доказателствата и офор­мяне на препоръките за лечение (Фиг. 5). Основна цел на фармакологичното лечение е да се постигне пълен контрол на болестта. Друг генерален принцип е да се използва минимално, но достатъчно лечение за тази цел. Така необходимостта от повече или по-малко лечение може да варива в хода на болестта.

Фигура 5: Постигнат контрол[16] с първа, втора, трета и четвърта линия на лечение според Интернационалния консенсус[1]

  
Първа линия на лечение

Лицензирана доза съвременни H1 антихистамини. Интернационалният консенсус препоръчва съвременните втора генерация антихистамини като първа линия на лечение на хронична уртикария поради техният много добър профил на безопасност. Не се препоръчва употребата на първа генерация антихистимини. Експертите съветват антихистамините да се приемат редовно, а не при нужда. С това лечение около 40% от пациентите могат да постигнат контрол[5].


Втора линия на лечение

Висока доза съвременни неседативни H1 антихистамини до 4 пъти конвенционалната доза. Ако пациентите не могат да постигнат контрол в рамките на 2-4 седмици или по-рано, ако оплакванията са нетърпими, се препоръчва повишаване на дозата до 4 пъти. Има множество проучвания, които показват ползата от повишаването на дозата на антихистамините[14], като това не е за сметка на безопасността. Ако не се постигне контрол с 4 пъти по-висока доза, не се препоръчва по-голямо увеличение на дозата. Експертите съветват повишаване на дозата на един медикамент, а не комбиниране на различни антихистамини, въпреки че това е мнение на експерти и липсват проучвания. Въпреки че някои автори не очакват постигане на контрол от антихистамините при повече от 50% от пациентите[15], други съобщават за постигане на контрол при до 70%[14,16]. Въпреки че по-стари ръководства препоръчват прибавяне на първа генерация антихистамини вечер[17], това не се препоръчва от Интернационалния консенсус и се подкрепя от нашия опит[18].


Трета линия на лечение

Добавяне на Omalizumab към неседа­тивните антихистамини. Проучва­нията показват, че Omalizumab е много ефективен и безопасен в лечението на хроничната спонтанна и индуцирума уртикария и е лицензиран за лечението . При хроничната спонтанна уртикария той предотвратява развитието на ангиоедем, значително подобрява качеството на живота и е подходящ за дълготрайно лечение. Препоръчаната доза е 300 mg на всеки 4 седмици и тя не е обвързана с нивото на общите IgE в серума. Ефективността на добавянето на Omalizumab към антихистаминовото лечение е 65-70%, като 35-40% от пациентите постигат пълен контрол[19]. Ако се вземе предвид общата популация пациенти, антихистамините и omalizumab осигуряват контрол на пациентите в 80-85% от случаите според Kaplan[20] и до 88% от случаите според Kocaturk[16].


Четвърта линия на лечение

Добавяне на Cyclosporin към неседативните H1-антихистамини. Cyc­lo­­sporin A има умерен, директен ефект върху хистаминолиберацията.

Ефикасността му в комбинация с втора генерация антихистамини е доказана в рандомизирани, плацебоконтролирани проучвания при хронична спонтанна уртикария, но остава на четвърта линия, защото не е лицензиран за лечение на уртикария и има по-висок риск от странични ефекти. Препоръчва се само при тежка, рефрактерна на лечение с антихистамини и омализумаб хронична уртикария. Прилаганата доза е обикновено 200 mg. Трябва да се отбележи, обаче, че има много по-добро съотношение риск/полза в сравнение с продължителната употреба на кортикостероиди. Cyclosporin A повишава успеваемостта на лечението на хроничната уртикария до 93%[16,20].

Левкокриеновите антагонисти и H2 антихистамините не се препоръчват вече от Интернационалния консенсус поради ниско ниво на доказателствата в тяхна подкрепа. При остра уртикария и при екзацербации на хронична уртикария могат да се приложат орални кортикостероиди. Дневната доза обикновено е 20-50 mg и трябва да се употребява максимум 10 дни в постепенно намаляващи дози[1].


Заключение

През последните години имаме революция в терапевтичните възможности на хроничната уртикария с употребата на неседативни антихистамини и особено на omalizumab, но за съжаление липсата на реимбурсация на това скъпо, биологично лечение намалява достъпа на пациентите до него.
 

   
    

   
книгопис:
1.    Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau C. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN task force report. Allergy. 2011; 66: p. 317-330.
2.    Henderson Jr. RL, Fleischer AB. Allergists and dermatologists have far more expertise in caring for patients with urticaria than other specialists. Journal of the American Academy of Dermatology. 2000; 43(6): p. 1084-109.
3.    Champion RH, Roberts SO, Carpenter RG, et al.. Urticaria and angio-oedema: a review of 554 patients. Br J Dermatol. 1969; 81: p. 588297.
4.    Baptist AP, Baldwin JL. Physician attitudes, opinions, and referral patterns: comparisons of those who have and have not taken an allergy/immunology rotation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 93: p. 227–231.
5.    Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B, et al. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018; 73: p. 1393–1414.
6.    Kulthanan K, Chiawsirikajorn Y, Jiamton S. Acute urticaria: etiologies, clinical course and quality of life. Asian Pac J Allergy Immunol. 2008;(26): p. 1-9.
7.    Powel RJ, Leech SC, Till S, Huber PAJ, Nasser SM, Clark AT. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angioedema. Clinical and Experimental Allergy. 2015; 45: p. 547–565.
8.    Beltrani VS. An Overview of Chronic Urticaria. Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 2002; 23: p. 147–170.
9.    Grattan CE, Sabroe RA, Greaves MW. Chronic urticaria. J Am Acad Dermatol 645-657. 2002; 46: p. 645-657.
10.    Asero R. Intolerance to nonsteroidal antiinflammatory drugs might precede by years the onset of chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2003;(111): p. 1095-8.
11.    Magerl M, Altrichter S, Borzova E. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias – the EAACI/GA(2) LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision. Allergy. 2016;(71): p. 780-802.
12.    Wedi B RUKA. Chronic urticaria and infections. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2004; 4: p. 387–396.
13.    Foti C NECNDMIVG. Acute allergic reactions to Anisakis simplex after ingestion of anchovis. Acta Derm Venerol. 2002; 82: p. 121–123.
14.    Tarbox J GRRCLD. Utility of routine laboratory testing in management of chronic urticaria/angioedema J*. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011; 107: p. 239-243.
15.    Borzova E. GCEH. Urticaria, angioedema and anaphylaxis. In Rich R FTSWSHFAaWC, editor. Clinical Immunology: Principles and practice (Third Edition).: Elseiver; 2008. p. 641-656.
16.    Kowalski M, Makowska J, Blanca M, Bavbek S, Bochen et al.. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2011; 66: p. 818-829.
17.    Grattan C. Aspirin sensitivity and urticaria. Clin Exp Dermatol. 2003; 28: p. 123–127.
18.    Greaves MW, Kaplan A. Urticaria and Angioedema. In Greaves M.W. KA. Urticaria and Angioedema. New York: Marcel Dekker; 2004.
19.    Стаевска М. Трудна за лечение хронична уртикария: клинична характеристика, терапевтични възможности и качество на живота София: Дисертационен труд; 2013.
20.    Varghese R, Rajappa M, Chandrashekar Lea. Association among stress, hypocortisolism, systemic inflammation, and disease severity in chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016; 116: p. 344-348.
21.    Staevska M, Popov T, Kralimarkova T, et al.. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: p. 676-682.
22.    Kaplan A. Chronic spontaneous urticaria: pathogenesis and treatment considerations. Allergy Asthma Immunol Res. 2017; 9: p. 477–482.
23.    Kocatürk Е, Can PK, Akbas PE, Copur M, Degirmentepe ЕN, Kızıltac K, et al. Management of chronic inducible urticaria according to the guidelines: A prospective controlled study. Journal of Dermatological Science. 2017; 87: p. 60-69.
24.    Bernstein J, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol. 2014;(133): p. 1270-7.
25.    Staevska M, Gugutkova, M, Lazarova T, Kralimarkova T, Dimitrov V, Zuberbier T, et al. Night-time sedating H1-antihistamine increases daytime somnolence but not treatment efficacy in chronic spontaneous urticaria: a randomized controlled trial. British Journal of Dermatology. 2014; 171: p. 148–154.
26.    Saini SS, Kaplan AP. Chronic Spontaneous Urticaria: The Devil’s Itch. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;(6): p. 1097-106.