Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Възможности за специфично лечение на исхемични мозъчни инсулти с неизвестен начален час

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Димитър Масларов, д-р Десислава Дренска
Клиника по нервни болести, Университетска Първа МБАЛ „Свети Йоан Кръстител“, гр.София


Исхемичните инсулти с неизвестен начален час (Unknown onset stroke, UOS) представляват разнородна клинична категория, в която се включват мозъчни инфаркти при събуждане (Wake-up stroke, WUS) и случаи с остро възникнали симптоми през деня, без или със частична анамнеза (в резултат на афазия, количествени и качествени нарушения на съзнанието) и липса на наблюдател на съдовия инцидент (Daytime-unwitnessed stroke, DUS). По традиция, за вероятно начало се приема последният час, когато болният е видян в добро състояние.

Честотата е около 30-36% от всички мозъчни инфаркти и те не отговарят на критериите за специфично лечение[1-5].

През 2017 г. L. Dorado и съавт. представят резултати при 47 237 пациенти с исхемичен мозъчен инсулт, провели терапия с интравенозен тъканен плазминоген активатор (t-PA) в болници, част от Safe Implementation of Treatment in Stroke – International Stroke Thrombolysis Registry (SIST-ISTR) през периода 2010-2014 г. Сравняват се две групи участници:

  • С неизвестен час за начало на мозъчен инфаркт, n=502.
  • Със специфично лечение в границите на 4.5 часа от началото, n=44 875.

Изключени са случаите (n=394), при които в допълнение към интравенозната тромболиза са използвани и ендоваскуларни методи. В първата група пациентите са значително по-възрастни, с по-изразена клинична тежест по отношение на неврологичната симптоматика и с по-дълъг door-to-needle интервал. Рискът от развитие на симптоматичен интракраниален кръвоизлив е идентичен и за двете групи, но сред болните с неизвестен начален час са констатирани по-висока смъртност и по-неблагоприятен изход от болестта[6].

Диференцирането на пациенти с остър мозъчно-съдов инцидент, с неясно начало в подкатегории, довежда до нови терапевтични възможности и стратегии.

Един от вариантите са случаите на мозъчен инфаркт с първи прояви през деня, без или със инсуфициентна информация и отсъствие на свидетел. L. Dekker и съавт. (2017 г.) обсъждат 61 пациенти с исхемичен инсулт (с развитие през деня, без наблюдател, n=19 и при събуждане, n=42) с възникване на клиничните симптоми между 4.5 и 12 часа от последния контакт. Няма съществени разлики в изходните характеристики на двете групи, с изключение на фактора възраст и периода от последното виждане на болния в добро състояние до постъпването му в болница. Пациентите с мозъчен инфаркт без анамнеза и без очевидец са с около 8 години по-възрастни и времето до спешния прием в здравно заведение е по-кратко в сравнение със случаите при събуждане (6.0 часа спрямо 8.5 часа). При проследяване в границите на 90 дни 22.0% от първата и 52.0% от втората група имат добър функционален изход[5].

Исхемичните инсулти при събуждане представляват между 20% и 25% от всички случаи на мозъчен инфаркт. Определението се основава на липса на точен времеви период на възникване на симптомите, които се установяват при събуждане. При тези болни, с оглед на тесния терапевтичен прозорец и според международните консенсуси и препоръки за поведение реперфузионното лечение чрез интравенозна тромболиза е дискутабилно[7,8].

Редица изследователски проекти разглеждат сравнителни характеристики между двете групи пациенти – с инсулт при събуждане и с т.нар. „класически” инсулт в будно състояние.

При анализ на 17 398 болни от първата група са налице по-ниска честота на предсърдно мъждене, на количествени нарушения на съзнанието и по-малък брой случаи на ангажиране на предна мозъчна циркулация, при преобладаващи лакунарни синдроми и асоциираност с артериална хипертония, тютюнопушене и изразена клинична тежест. Процентът на усложнения и фатален изход е сходен и при двете категории.

Според други автори инсултите при събуждане се свързват с обструктивна сънна апнея, със или без наличие на foramen ovale, разпространена атеросклероза на големи кръвоносни съдове и по-неблагоприятен функционален дефицит в резултат на хемодинамични промени.

При малки извадки между двете групи липсват убедителни разлики по отношение на възраст, пол, определени антропометрични показатели и нарушения на съня, но сред болните с инсулт при събуждане по-често се наблюдават рискови фактори като захарен диабет и ограничена физическа активност[9-11].

Обект на обсъждане е и иновативната хипотеза за действителен час на възникване на острия мозъчно-съдов инцидент – непосредствено преди събуждане.

Мултимодалните невроизобразител­ни техники са от съществено значение при селекцията на тези пациенти, които според концепцията тъкан/време в 36% (според някои съобщения до 50%) от случаите потенциално отговарят на изискванията за лечение с t-PA[12,13].

Два основни момента са във фокуса на изследователския интерес – определяне на степен на риск чрез МРТ образ на исхемичната пенамбра [Per­fusion-Diffusion Mismatch (PDM), пер­фузионно-дифузионно несъответствие] и из­полз­ване на МРТ характеристики [Di­ffu­sion Weighted Imaging - Flu­id Atten­uated Inversion Recovery (DWI-FLAIR)-mismatch, дифузионно изобразяващо-­FLAIR несъответствие][14].

Въз основа на МРТ дифузия и перфузия при остра исхемия изобразената пенамбра позволява да се направи оценка за състоянието на възникнала тъканна увреда и да се разграничи невъзвратимо изгубената от хипоперфузионната и критична, но съхранена тъканна зона, която би имала t-PA отговор извън времевия прозорец от 4.5 часа, т.е. независимо от времето.

Оптималните терапевтични стратегии при тази подкатегория мозъчни инфаркти са в процес на обсъждане и са базирани върху клиничния профил и невроизобразяващите протоколи за оценка на тъканен риск и времево-свързани индивидуални тъканни свойства.

В редица проучвания се твърди, че рисковата тъкан може да бъде запазена посредством реперфузионна терапия до 6-ия (според данни от DAWN – до 24-ия час от началото на симптоматиката) и след провеждане на специфично лечение при пациенти с „разширено“ перфузионно-дифузионно несъответствие се наблюдава редукция на крайния обем на мозъчния инфаркт и клинично подобрение[15,16].

Дългоочакваните данни от DAWN (DWI или CTP Assessment with Clinical Mis­match in the Triage of Wake-Up и La­te Presenting Strokes Undergoing Neuro­intervention with Trevo) са докладвани през май 2017 г. Те доказват предимствата на тромбектомия при пациенти с остър исхемичен инсулт в зависимост от степента на съхранената пенамбра (установена чрез DWI или КT перфузия), а не според фиксирания времеви период, т.е. ендоваскуларната терапия може да бъде безопасно осъществена между 6 и 24 часа от началото на възникване на клиничната симптоматика. В проекта DAWN при групата пациенти с тромбектомия и стандартно лечение се демонстрира по-добра 90-дневна функционална независимост (mRS 0-2) спрямо контролната група болни, при които е приложена единствено стандартна терапия – 48.6% спрямо 13.1%[15,16].

В резултат на повторни анализи на данните от EPITHET (Effects of alte­plase beyond 3 h after stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Eva­lu­ation Trial)[17] и DEFUSE (Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Under­standing Stroke Evolution)[18] се въвежда по-рестриктивна дефиниция за перфузионна лезия, която се използва в текущата програма EXTEND (Extending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits) и позволява включване на пациенти с инсулт при събуждане на база образни характеристики на пенамбрата[19,20].

Концепцията за дифузионно изобразяващо-FLAIR несъответствие е времево обусловена. DWI показва висок интензитет на сигнала още в първите минути от развитие на инсулта, докато промените в режим FLAIR са забавени. Нарастването на сигнала във FLAIR се използва за разграничаване на свръхостър (с начало под 4.5 часа) от остър исхемичен инсулт (над 4.5 часа) и наличието на положителен DWI с негативен FLAIR сигнал е потенциален маркер за мозъчни инфаркти, възникнали в рамките на интервал от 4.5 часа. Невроизобразяващите методи са полезни за фиксиране на началния момент на инсулт с неопределен час и в хронологичен аспект еволюцията му може да бъде проследена чрез серийни МРТ изследвания. Въз основа на дифузионното изобразяващо-FLAIR несъответствие се уточняват динамичните процеси на исхемична тъканна увреда и се определят прицелните подгрупи пациенти – с 3 и съответно с 4.5 часа от началото на инцидента[14,21,22].

При малки едноцентрови проучвания показателят се отличава с висока специфичност и положителна прогнозна стойност, а резултатите се потвърждават при многоцентровото изследване PRE-FLAIR (DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4.5 h of symptom onset)[21].

B. N. Huisa и съавт., 2013 г., съобщават за висока честота (44.0%) на дифузионно изобразяващо-FLAIR несъответствие при мозъчни инфаркти при събуждане[22,23] и на тази основа проектът WAKE-UP (Efficacy and safety of MRI-based thrombolysis in wake-up stroke: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial) включва участници с инсулт, използвайки споменатия невроизобразителен критерий в контекста на хипотезата за начало през предшестващите 4.5 часа. Чрез DWI се установява лезия с характеристики на исхемия, без хиперинтензивен сигнал в паренхима в режим FLAIR. Резултатите от WAKE-UP са обявени през май 2018 г. при пациенти с инсулт с неизвестен час и DWI-FLAIR-несъответствие в исхемичната зона лечението с Alteplase има по-добър функционален изход (и по-висок процент паренхимни мозъчни кръвоизливи) в сравнение с плацебо в границите на 90 дни. Клиничните ползи са потвърдени във всички основни и вторични крайни точки, т.е. при тези мозъчни инфарк­ти ефектът от направената въз основа на МРТ изображения тромболиза е съпоставим с терапевтичния ефект от i. v. приложение на t-PA <4.5 часа[24,25,26]. В публикация на S. Jakubicek и съавт., 2019 г., се изнасят данни за потенциална безопасност и ефективност на интравенозна тромболиза при инсулти с неясен начален момент и с модификация на дифузионното изобразяващо-FLAIR несъответствие, с наличие на частичен положителен сигнал в FLAIR[27].

L. H. de Castro-Afonso и съавт. разработват интересен международен електронен въпросник, който разглежда позицията на редица експерти в областта на мозъчните инфарк­ти (невролози и интервенционални неврорадиолози, с минимум една публикация в PubMed и Embase между 2012 и 2015 г.) по отношение на прилагане на специфични терапии при пациенти с инсулт при събуждане.

Въпросниците са създадени чрез електронната платформа Question­Pro (http://www.questionpro.com) и дан­ните от становищата на 55 участ­ници от 22 страни са съобщени през 2016 г.[28]. Инициативата е стартирала след оповестяване на резултатите от MrCLEAN trial (A Ran­do­mi­zed Trial of Intraarterial Treatment for Acute Ischemic Stroke)[29]. Над 50% от участниците препоръчват реваскуларизационна терапия извън границите на клинични проучвания при пациенти с мозъчен инсулт при събуждане (вследствие на дистална съдова оклузия, при уточняване на сегмента – М1 на лява СМА и общ сбор ASPECTS = 8 т.) процентът достига до 83.3 чрез метод на избор – механична тромбектомия със стент ретривъри[28].

Резултатите от WAKE-UP корелират с данните от DAWN и DEFUSE-3 и при определени случаи установяват ефективност на реперфузията в разширен терапевтичен прозорец (>4.5 часа за i.v. t-PA и >6.0 часа за ендоваскуларни методи)[30]. Трето проучване (EXTEND) показва клинично подобрение при избрана група пациенти с остър исхемичен инсулт, получили i.v. t-PA до 9 часа от последния момент на задоволително състояние, потвърден от свидетел[26,31].

Разбира се, окуражителните резултати за полза и риск от „късна“ ендоваскуларна интервенция следва да бъдат доказани и от други проучвания: THRILL (Thrombectomy in pa­ti­ents ineligible for i.v. t-PA), DEFUSE-3 (EndoVascular Therapy Following Ima­g­ing Evaluation for Ischemic Stroke 3), RESTORE (REperfusion Therapy in unclearonset Stroke Based on MRI Eva­luation), PESET (Perfusion Imaging Eva­luation for Ischemic Stroke on 6-24 Hours Undergoing Endovascular Throm­bectomy), RESILENT (Endo­Vas­cu­lar Treat­ment With Stent-retriever and/or Thromboaspiration vs. Best Medical The­rapy in Acute Ischemic Stroke) и MR CLEAN LATE (EndoVascular Treatment of Acu­te Stroke for Late Arrivals)[32].

Вътрегруповият анализ на DEFUSE-3 показва, че при някои болни с остър инсулт патофизиологичните механизми се развиват бавно и дори след 24 часа е налице благоприятно съотношение между „ядро“ и пенамбра. При други прогресията е бърза и рискът от специфично лечение с t-PA в границите на общоприетия интервал от време може да бъде по-голям от потенциалните ползи. Това са бъдещите тенденции за персонализирано лечение на мозъчен инфаркт чрез индивидуален алгоритъм за реперфузионна терапия, основаващ се на резултати от образнодиагностичните техники[26,33,34].

Резултатите от различни текущи и предстоящи научни проекти ще определят границите на безопасност и ефективност за приложение на тромболитично лечение и ендоваскуларни методи, с цел значително удължаване на терапевтичния времеви интервал и приемане на тъканната концепция[35].

В най-близко бъдеще, надеждите са за правилна селекция на пациенти, базирана на споменатите изследвания и превръщането  в стандарт за добра клинична практика.

 
 
 
 
книгопис:
1.    Миланов Ив, Стаменова П, Casso V. Национален консенсус за профилактика, диагноза и лечение на мозъчносъдовите заболявания. Българска Неврология. 2018. 19, 1: 8-13.
2.    Масларов Д. Мозъчносъдови заболявания – актуални оценки и идеи за подобряване на общественото здраве. Автореферат на Дисертация за присъждане на степен "Доктор на науките". Медицински Университет, София. 2017.
3.    Масларов Д, Дренска Д. Сравнителен анализ на мозъчни инфаркти с неизвестен час. XVII Национален Конгрес по Неврология с международно участие, Р 122. Българска Неврология. 2018. 19, 2: 44.
4.    Масларов Д, Дренска Д. Мозъчни инсулти при събуждане. XVII Национален Конгрес по Неврология с международно участие, Доклад. Българска Неврология. 2018. 19, 2: 26.
5.    Dekker L, Hund H, Lemmens R et al. Unknown onset ischemic strokes in patients last-seen-well >4.5 h: differences between wake-up and daytime-unwitnessed strokes. Acta Neurol Belg. 2017. 117, 3: 637-42.
6.    Dorado L, Ahmed N, Thomalla G et al. Intravenous thrombolysis in unknown-onset stroke: results from the safe implementation of treatment in stroke-international stroke thrombolysis registry. Stroke. 2017. 48, 3: 720-25.
7.    Rubin MN, Barrett KM. What to do With Wake-Up Stroke. Neurohospitalist. 2015. 5, 3: 161-172.
8.    Mackey J, Kleindorfer D, Sucharew H et al. Population-based study of wake-up strokes. Neurology. 2011. 76, 19: 1662-1667.
9.    Pizza F, Biallas M, Kallweit U et al. Cerebral hemodynamic changes in stroke during sleep-disordered breathing. Stroke. 2012. 43, 7: 1951-1953.
10.    Rimmele DL, Thomalla G. Wake-up stroke: clinical characteristics, imaging findings, and treatment option – an update. Front Neurol. 2014. 5: 35.
11.    Diniz DL deO, Barreto PR, Bruin PF et al. Wake-up stroke: Clinical characteristics, sedentary lifestyle, and daytime sleepiness. Rev. Assoc. Méd. Bras. 2016. 62, 7: 628-634.
12.    Buck D, Shaw LC, Price CI et al. Reperfusion Therapies for Wake-Up Stroke. Stroke. 2014. 45, 6: 1869-1875.
13.    Thomalla G, Gerloff C. Treatment Concepts for Wake-Up Stroke and Stroke with Unknown Time of Symptom Onset. Stroke. 2015. 46, 9: 2707-2713.
14.    Cho AH, Sohn SI, Han MK et al. Safety and efficacy of MRI-based thrombolysis in unclear-onset stroke. A preliminary report. Cerebrovasc Dis. 2008. 25: 572-579.
15.    Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC et al., for the DAWN Trial Investigators Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Eng. J Med. 2018. 378: 11-21.
16.    Ragoschke-Schumm A, Walter S. DAWN and DEFUSE-3 trials: is time still important? Radiologe. 2018. 58, Suppl 1: 20-23.
17.    Davis SM, Donnan GA, Parsons MW et al., the EPITHET investigators. Effects of alteplase beyond 3 h after stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET): a placebo-controlled randomised trial. Lancet Neurol. 2008. 7, 4: 299-309.
18.    Albers GW, Thijs VN, Wechsler L et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion: The diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study. Ann Neurol. 2006. 60: 508-517.
19.    Churilov L, Ma H, Campbell BC et al., the EXTEND Investigators. Statistical Analysis Plan for EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits (EXTEND) trial. Int J Stroke. 2018: europepmc.org.
20.    Ma H, Campbell BCV, Parsons MW et al., for the EXTEND Investigators. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. N Eng J Med 2019. 380: 1795-1803.
21.    Thomalla G, Cheng B, Ebinger M et al., STIR and VISTA Imaging Investigators. DWI-FLAIR mismatch for the identification of patients with acute ischaemic stroke within 4.5 h of symptom onset (PRE-FLAIR): a multicentre observational study. Lancet Neurol. 2011. 10, 11: 978-986.
22.    Huisa BN, Raman R, Ernstrom K et al. Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) in patients with wake-up stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2010. 19, 6: 475-479.
23.    Huisa BN, Liebeskind DS, Raman R et al., Los Angeles Stroke Investigators. Diffusion-weighted imaging-fluid attenuated inversion recovery mismatch in nocturnal stroke patients with unknown time of onset. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013. 22, 7: 972-977.
24.    Thomalla G, Boutitie F, Fiebach JB et al. Stroke with unknown time of symptom onset: baseline clinical and magnetic resonance imaging data of the first thousand patients in WAKE-UP (efficacy and safety of MRI-based thrombolysis in wake-up stroke: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial). Stroke. 2017. 48: 770–773.
25.    Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F et al., for the WAKE-UP Investigators. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Eng. J Med. 2018. 379: 611-622.
26.    Bunney G, Ireland A. Rise and Shine: A Review of the WAKE-UP Trial. Expert Commentary by Richards C. NUEM Blog. 2019. Web Publication: http://www. nuemblog.com/blog/wake-up-trial.
27.    Jakubicek S, Krebs S, Posekany A et al. Modified DWI-FLAIR mismatch guided thrombolysis in unknown onset stroke. J Thromb Thrombolysis. 2019. 47, 2: 167-173.
28.    de Castro-Afonso LH, Nakiri GS, Pontes-Neto OM et al. International Survey on the Management of Wake-Up Stroke. Cerebrovasc Dis Extra. 2016. 6, 1: 22-26.
29.    Berkhemer OA, Fransen PSS, Beumer D et al., for the MR CLEAN Investigators. A Randomized Trial of Intraarterial Treatment for Acute Ischemic Stroke. N Eng J Med. 2015. 372: 11-20.
30.    de Havenon A, Mlynash M, Kim-Tenser MA et al., on behalf of the DEFUSE 3 Investigators. Results from DEFUSE 3. Good Collaterals Are Associated with Reduced Ischemic Core Growth but Not Neurologic Outcome. Stroke. 2019. 50, 3: 632-638.
31.    Christensen S, Mlynash M, Kemp S et al. Persistent Target Mismatch Profile >24 Hours After Stroke Onset in DEFUSE 3. Stroke. 2019. 50, 3: 754-757.
32.    ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Available from: http://clinicaltrials.gov/ct/show/. Web portal.
33.    Rocha M, Jovin TG. Fast Versus Slow Progressors of Infarct Growth in Large Vessel Occlusion Stroke: Clinical and Research Implications. Stroke. 2017. 48, 9: 2621-2627.
34.    Jahan R, Saver JL, Schwamm LH et al. Association Between Time to Treatment With Endovascular Reperfusion Therapy and Outcomes in Patients With Acute Ischemic Stroke Treated in Clinical Practice. JAMA. 2019. 322, 3: 252-263.
35.    Luan D, Zhang Y, Yang Q et al. Efficacy and Safety of Intravenous Thrombolysis in Patients with Unknown Onset Stroke: A Meta-Analysis. Behav Neurol. 2019: 5406923.