Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2020

Увеитът - Диагностично предизвикателство

виж като PDF
Текст A
д-р Даниела Митова, дм
Очна клиника „Света Петка“, гр. Варна


Въведение: Увеитът е възпаление на съдовата обвивка на окото. Класифицира се според анатомичната предилекция, клиничнoто протичане и патогенезата. Възпалението на увеята може да бъде резултат от инфекция, маскарадни състояния като В-клетъчен лимфом или имуно-медиирано заболяване. Имунната реактивност на организма и в частност имунната привилегированост на окото предопределят спецификата на увеитите като възпалително заболяване.

Цел: Обзор на разнообразните клинични изяви на увеита в контекста на диференциалната диагноза и клиничното обследване на пациентите. Опит за изграждане на систематизиран клиничен подход при пациент с увеит.

Методи: Литературен обзор, клиничен опит

Заключение: Правилната диагностика на увеита е предизвикателство. Тя изисква задълбочени познания за детайлите в клиничната проява и възможните диференциални диагнози с цел назначаване на нужния диагностичен минимум. Правилната диагноза е основата на адекватното лечение.

Ключови думи: увеит, имунитет, инфекциозен, неинфекциозен

Въведение

Увеитите са голяма група възпалителни имуно-медиирани заболявания с предилекционно ангажиране на съдовата обвивка на окото (увея).

Често са ангажирани и съседни структури като роговица, предна камера, стъкловидно тяло или ретина. Възпалението на увеята може да бъде резултат от инфекция, маскарадни състояния като В-клетъчен лимфом или имуно-медиирано заболяване. Последните могат да бъдат резултат от локален имунен процес като офталмия симпатика или факогенен увеит или от системно заболяване като саркоидоза или спондилоартропатия. Възможно е развитие на увеит и при прием на някои системни и локални медикамент (хинолони). Според статистиката увеитът е петата по честота причина за слепота и инвалидизация в развитите страни – 20% от случаите на пълна слепота са резултат от усложнения на увеита. Среща се както при деца, така и при възрастни. Патомеханиз­мите са свързани с активиране на имунен отговор както при инфекциозните, така и при неинфекциозните увеити. Имунният отговор е последователност от молекулярни и клетъчни реакции, насочени към отстраняване на заплаха като неопластични клетки, патологични микроорганизми, токсични вещества. Имунният отговор бива вроден и придобит. Част от вродения имунитет е HLA предиспозицията на индивида към определена патология. Окото е имуно-превилигирован орган подобно на мозъка и тестисите. Причина за това е ембрионалното развитие на окото и наличието на кръвно-очна бариера.

Съвременната класификация на увеитите е според International Uveitis Study Group Сlassification system (SUN), публикувана през 2005 г. Тя използва няколко критерия:

  • Анатомичен

Преден, интермедиерен, заден и панувеит; едностранен/дву­странен/алтерниращ

  • Етиологичен

Инфекциозен/неинфекциозен (специфично очни и системно асоциирани)/идиопатични

  • Клинично протичане

Остър, хроничен, рецидивиращ

  • Патогененетичен

Грануломатозен/негрануломатозен

  • Според отговора на терапията

Реагиращи на лечение/рези­стентни на анти-инфекциозна терапия/Резистентни на кортикостероидна терапия (Кортикозависими)/Резистентни на имуносупресивна терапия

  • Според усложненията

Неусложнени/Комплицирани/Асоциирани системни компликации

Най-честата причина за преден увеит в детска възраст е ювенилният ревматоиден артрит, тубулоинтерстициален нефрит, както и неоплазиите (левкемии, лимфоми, ретинобластом). При новородени могат да се установят интраутробни инфекции и неоплазии. При пациенти във възрастта 20-40 год. най-честата причина за преден увеит са имуно-медиираните заболявания. В напреднала възраст причини за увеит могат да бъдат херпесните инфекции (HSV, HZV), очен исхемичен синдром, лимфом на ЦНС. Първичен идиопатичен увеит в напреднала възраст е рядкост – трябва да се изключи неоплазия (маскараден синдром).

Маскарадният синдром има клиничната изява на възпаление или съдова патология на окото, но е резултат от лимфом, левкемия, автоимунен ретинит. Автоимунният ретинит може да бъде изява на паранеопластичен синдром или автоимунна патология (CAR – Carcinom Associated Retinopathy, и MAR – Melanoma Asso­ci­ated Retinopathy). Симптоматикатa включва никталопия, фотопсии, намалено зрение. Офталмоскопски почти липсва находка. В напредналите стадии се установява стеснение на съдовете, разместен пигмент, бледавост на папилите. Периметрично се установяват парацентрални скотоми. Флуоресцеиновата ангио­графия не дава специфична находка, но изключва друга причина за намаленото зрение. При васкулит може да има ликидж от засегнатите съдове. На OCT се вижда изтъняване на вътрешната ретина и дефект в елипсоидната зона. Фудусовата автофлуоресценция установява характерна абнормна пръстеновидна парафовеоларна хипер-автофлуресценция. Често очната симптоматика предхожда системната изява на неоплазията (карцином на простата, колоректален карцином, лимфом, кожен меланом) с месеци до няколко години. Доказва се с антиретинални антитела, които липсват при 1/3 от пациентите (най-често срещу recoverin и alpha-enolase). При съмнение за автоимунен ретинит трябва да се назначат системни изследвания – ехография на коремни органи, рентген на бял дроб, CRP, СУЕ, чернодробни ензими, туморни маркери за простатен и колоректален карцином.

  
Системен подход при изследване на пациент с увеит

Изследването на пациент с увеит, следвайки безкрайния списък на заболявания, изброен в учебниците, е не само непродуктивно, но може да тласне клинициста в погрешна посока. Насочена анамнеза за травма, операции, наличие на системна патология, насочено търсене на дискретна неврологична симптоматика, наличие на генерализирана имуносупресия (диабет, онкологично или хематологично заболяване, СПИН, прием на наркотични вещества), прием на медикаменти, контакт с животни, пътувания, бременност, хранителни разстройства, сексуални практики и други. Задълбочен клиничен преглед и характеризиране на увеита по вид. Назначаване на лабораторни тестове, съобразени с клиничната картина. Рутинни лабораторни изследвания (при всяко първо изследване на пациент с увеит): Кръвна картина (ПКК+ДКК), чернодробни ензими, бъбречни функционални параметри (креатинин, урея), СУЕ, CRP. Изследването на антитела трябва да бъде насочено. Масово положителни популационно са титрите срещу токсоплазмоза и херпесни инфекции (HSV, HZV, CMV). Само отрицателните могат да изключат съответния причинител. Висока честота на фалшиво-положителни резултати са налице при серологията за Лаймска болест (необходима е верификация с Western-blot). Антинуклеарни антитела (ANA) са положителни при 90% от пациентите с ювенилен артрит и склеродермия и 100% при Lupus eritematodes. Антитела срещу кардиолипин се търсят при оклузивни васкулити с неясна генеза.

Антинеутрофилни цитоплазматични антитела (ANCA) са положителни в 90% при грануломатоза на Wegener (cANCA, pANCA). Ревматоиден фактор (RF) е диагностичен при ювенилния ревматоиден артрит и при склеритите. HLA типизирането е скъп диагностичен метод с ограничена клинична стойност. HLA-B27 се асоциира преден иридоциклит при спондилоартропатии; HLA-B51 с Behcet, HLA-B29 с Birdshot ретинопатия.

Други диагностични методи са биопсия от конюнктивата или слъзната жлеза (при саркоидoза). Пункция на предна камера и диагностична витректомия за изследване на антитела и PCR за инфекциозни причинители. Рентгенография на бял дроб: при всеки неясен увеит за доказване на туберкулоза и саркоидоза или на сакроилиачни стави при болест на Behterew, Reiter. При интермедиерен увеит се търси съпътстваща неврологична симптоматика и се назначава ЯМР на глава и гръбначен стълб за изключване на мултиплена склероза.

Симптоматиката при преден увеит включва болка, фотофобия, зачервяване, намаляване на зрението, черни точки. Находката включва цилиарна инекция, преципитати по ендотела. Клетъчна реакция в предна камера, задни синехии (сраствания), предни синехии, хипопион, хифема, рубеоза, ирисови нодули, атрофия на ириса. Преципитатите представляват кластери от лимфоцити, eпителиоидни клетки, неутрофили.

В зависимост от техния вид може да се съди за давността на увеита (пресни и стари), както и да се предполага етиопатогенезата. Фините преципитати са характерни за автоимунните увеити, често асоциирани със системни имунни заболявания като анкилозиращ спондилит, реактивен артрит, псориатичен артрит, Крон. Тлъстите преципитати говорят за грануломатозно възпаление – предполага изключване на ТБЦ, сифилис, саркоидоза, а също офталмия симпатика и факогенно възпаление. Едри са преципитатите при херпесни ифекции и синдром на Posner-Shlosman. При херпетичните увеити често има ирисова атрофия и повишено ВОН. Зачервяване липсва при увеита, асоцииран с детски ревматоиден артрит – той протича при бяло око и често се установява по повод усложнения като страбизъм, катаракта. Липсва също при Fuch’s увеитен синдром. При него липсват също синехии. Характерна е комплицираната катаракта. Хипопионът в повечето случаи е стерилен и представлява акумулиране на левкоцити и фибрин в предната камера на окото. Гъстият, богат на фибрин хипопион, както и склонността към масивни синехии е характерен за HLA-B27 асоциираните увеити. При болест на Бехчет хипопионът е беден на фибрин и често е бързопреходен.

При HLA-B27 асоциирания увеит засягането обикновено е едностранно, тежко и с чести рецидиви. В диференциалната диагноза на предните увеити влизат острият глаукомен пристъп, конюнктивитите, еписклеритите, кератитите (Фиг. 1 и 2).

Фигура 1: Грануломатозен преден увеит

 
Фигура 2: Псевдо-хипопион при факогенен увеит

Тубулоинтерстициален нефрит и увеит синдром се среща при деца и млади хора. Рутинното назначаване на креатинин и уреа при всички пациенти с увеит позволява неговото изключване. Налице е ускорено СУЕ, Beta-2-microglobulin и еозинофилия в урината, протеинурия, хематурия и глюкозурия при нормогликемия. Насочена анамнеза за артралгия, миалгия, отпадналост.

Усложненията при преден увеит

Понижено ВОН. Хипотонията се дължи на дисфункция на цилиарното тяло и може да доведе до отлепване на хороидеята или до фтиза на очната ябълка.

  • Повишеното ВОН или вторичната глаукома може да се дължи на трабекулит или на синехии в камерния ъгъл, секлузио на зеницата и развитие на зеничен блок с пристъпно повишение на ВОН и бомбиране на ириса. Това е спешно състояние и изисква YAG-лазерна иридотомия. При неовладяване се налага оперативна интервенция. По-често се среща при грануломатозните увеити.
  • Катаракта.
  • Кистоден макулен едем.
  • Кератопатия.
  • Рубеоза – обикновено преходна.

  
Диагностичен подход при предни увеити

Да се потвърди анатомичната диагноза (преден увеит) чрез внимателно изключване на възпаление в стъкловидното тяло и задния сегмент.

Да се определи клиничната форма (грануломатозен/негрануломатозен), за да се улесни диференциалната диагноза. Най-чести причини за грануломатозни предни увеити са: херпесни инфекции, саркоидоза, туберкулоза, Лаймска болест. Най-чести причини за негрануломатозни предни увеити са: HLA-B27 свързани, болест на Behcet, свързани с ювенилен ревматоиден артрит и склерит.

При наличието на хипопион – да се изключи болест на Behcet. Асоциира се с орални или генитални улцерации, еритема нодозум, пустули, артралгии, тромбофлебит, засягане на ЦНС, оклузивен васкулит в задния сегмент на окото с рубеоза, хемофталм. Изследване за HLA-B51 е с ограничена диагностична стойност. При преден увеит при деца да се изключи ювенилен ревматоиден артрит и Лаймска болест. Необходимо е изследване за ANA-позитивни при над 70% от случаите. При по-големи деца – тест за HLA-B27. Серология за Лаймска болест.

Диагностично поведение при грануломатозни предни увеити

Серология за херпесни вируси (HSV, HZV, CMV, Ebstein-Bar) поради високата контаминираност на популацията, наличието на антитела не доказва етилогична свързаност. Диагностично е изследване на коефициент на Goldmann–Witmer (съотношение на серумни антитела към антитела в предната камера на окото). При Q>1 вътреочна продукция на антитела. PCR за причинителите на преднокамерна течност или витреус.

  • Серология за сифилис, борелиоза.
  • ACЕ (ангиотензин конвертиращ ензим), серумен калций, кожна анер­гия (при 95%) и рентгенография на бял дроб (хилусна лимфаденопатия) за саркоидоза. АСЕ е нормално повишен при деца.

Интермедиерен увеит

Преобладаващо възпаление в област­та на периферната ретина, парс плана на цилиарното тяло и стъкловидното тяло без фокално засягане на ретината. Симптоми – плуващи мътнини, а при кистоиден макулен едем – намаление на зрението. Протича без зачервяване на окото (инек­ция). Понастоящем терминът парс планит се използва само за идиопатичните форми. При наличие на ясна нокса се говори за интермедиерен увеит. Васкулитът е отделен като самостоятелна диагностична единица. Находката при интермедерните увеити може да бъде вяла или бурна с масивен излив в стъкловидното тяло. Най-честото усложнение е кистоидният макулен едем. При масивен излив могат да се развият витреоретинални мембрани с тракция в макулата – тракционен едем или тракционно отлепване на ретината. Те налагат оперативен подход, като тракционното отлепване на ретината с ангажиране на макулата представлява спешност. Възможна е комплицирана катаракта, папилит, неоваскуларизация в периферията на ретината или на папилата. Причини: МS, първичен лимфом на ЦНС, болест на Бехчет, сифилис, Лаймска болест, HIV, саркоидоза, Vogt-Koyanagi-Harada, болест на Whipple, Accute Posterior multi­focal placoid epitheliopathy (AMPPE), HTLV-1.

Диференциално диагностично трябва да се изключи първичен интраокуларен лимфом и амилоидоза. Те се доказват с хистологично и цитологично изследване на витреална течност. Наличие на interleukin-10 в стъкловидното тяло и ликвора.

Диагностичен минимум при интермедиерен увеит

  • Interferon-gamma release assay (QuantiFERON® или T-SPOT®) за латентна или активна ТБЦ; отрицателно Манту не изключва наличие на заболяване и може да е резултат от подтиснат имунитет.
  • Серология за сифилис, Лаймска болест, HIV.
  • АСЕ, серумен калций, рентгенография на бял дроб за саркоидоза.
  • ЯМР на глава за MS и лимфом на ЦНС.
  • Изследване на ликвор (Аквапорин 4 антитела, интерлевкин-10).
  • PCR за Tropheryma whippelii.

Заден увеит

Задните увеити по-често имат инфекциозна генеза, за разлика от предните, които по-често са имуно-медиирани. Симптоматика може да липсва при екстрамакуларно засягане или да бъде бурна, с тежко намаление на зрението. Откриват се огнища – ретинални или хориоретинални, васкулитни промени, които могат да ангажират предилекционно артериалните, венозните или всички съдове. Често е налице съпътстващ излив – възпалителни клетки в стъкловидното тяло, който може да бъде дискретен или масивен. Сред най-честите причинители на задните увеити са токсоплазмозата, токсокарозата, спирохетози – сифилис, Лаймска болест, бруцелоза, ТБЦ, саркоидоза, колагенози, HIV.

Токсоплазменият увеит по-често е конгенитеален и се проявява с груби хориоретинални цикатрикси в заден полюс, често с ангажиране на макулата. Диференциално диагностично да се мисли за колобома на увеята. Рецидив може да се наблюдава поради реактивация на трофозоитите и протича с белезникави ретинални огнища (често сателитно на стария цикатрикс и с излив). Придобита инфекция има по-често при имуносупресия като се наблюдават и извъночни прояви: хепато-спленомегалия, лимфоцитоза, енцефалит, пневмония, полимиозит, екзантем. Токсокарозата се среща при деца и дава периферен, централен гранулом или ендофталмит. ДД се прави с ретинобластом (аспирационна биопсия) (Фиг. 3).

Фигура 3: Токсоплазмен хорио-ретинит

  
Цитомегаловирусната инфекция
(CMV) не може да се докаже серологично, поради висока честота на серопозитивност сред общата популация.

За нея се мисли при характерна клиника. Клинично се представя като хеморагичен или некротизиращ ретинит и васкулит – хеморагии, сухи и влажни ексудати в ретината (“pizza-pie” ретинит). Диференциална диагноза се прави с херпетичните ретинити (ARN – Acute Retinal Necrosis и PORN – Posterior Retinal Necrosis). Първият се наблюдава при млади имунокомпетентни хора, а вторият – при имуносупресирани. Асоциират се с HSV и HZV. Често се усложняват с регматогенно отлепване на ретината и налагат витрек­томия. HIV-вирусът в отсъствие на други микроорганизми причинява характерен ретинит, дължащ се на микроваскулопатия с влажни, “памуковидни” ексудати, хеморагии (щриховидни – в слоя на нервните влакна; и точковидни и петнисти – в дълбоките слоеве на ретината), микроаневризми. Възможна е поява на ексудати в макулата и оптикопатия, но в повечето случаи тази форма на HIV-ретинопатия не уврежда зрението. Наподобява диабетна ретинопатия.

Подобна картина се наблюдава и при колагенозите (лупус).

Опортюнистични инфекции се срещат при всички състояния на имуносупресия. Сред най-честите причинители са CMV, VZV, HSV, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Туберкулоза, M. tuberculosis, M. avium. Манифестират се с хориоретинит (инфилтрати) с излив, който може да прогресира бързо до ендофталмит. За доказване на диагнозата и изключване рецидив на неоплазия (лимфом, левкемия) често се налага изследване на ликвор. Важна е колаборация с онколози и хематолози.

Туберкулозната инфекция в окото може да протече като грануломатозен или негрануломатозен иридоциклит, интермедиерен увеит, фокален или мултифокален хориоидит, като в повечето случаи засягането е двустранно. Обикновено огнищата са малко на брой, но при милиарна ТБЦ може да са множествени. След оздравяването им остават пигментирани цикатрикси. Възможно е развитие на CNV. Милиарни туберкули в хориоидеята могат да се наблюдават особено при TБЦ (менингит). Представят се като окръглени, жълтеникави петънца, като броят им варира между 3 и 70. Хроничната ТБЦ се представя като дифузна плоска лезия при провеждана антиTБC терапия или елевирана лезия при активен ТБЦ хориоретинит. Може да се изяви с васкулит, перифлебит, рядко оклузия на VCR. Диференциалната диагноза е широка като включва инфекциозни причинители, като Лаймска болест и сифилис, имунологична патология като колагенози, съдова патология, а също и дистрофии на ретината като пигментен ретинит.

Саркоидозата може да се прояви с преден, заден увеит или с панувеит. При задните увеити е характерен васкулитът. Може да се наблюдава монофокален (саркоид) или мултифокален ретинит. ДД да се мисли за туберкулоза, опортюнистини инфекции, неоплазии, Офталмия симпатика, Vogt-Koyanagi-Harada, Blau синдром. Blau синдром е фамилна ювенилна системна грануломатоза. Налице е фамилна анамнеза и мутация на NOD2 ген. При офталмия симпатика се търси анамнеза за травма или PPV (витректомия). Краниалните невропатии са най-честата проява на невро-саркоидозата с най-често ангажиране на зрителния и лицевия нерв. При всеки оптико-неврит трябва да се изключи саркоидоза! Сифилисът засяга окото в третичния си стадий и очната изява се приема за невроинфекция. Най-често дава васкулит или мултифокална плакоидна хороидопатия. Засяга двете очи. Може да наподоби дистрофия на макулата. Лаймската болест може да даде грануломатозен преден увеит, васкулит, неврит, мултифокален хороидит. При болест на Бехчет може да се наблюдава хипопион-увеит. По-често се открива оклузивен васкулит, който поетапно засяга двете очи. Протича с усложнения като неоваскуларизация на ретината с хемофталм и тракционно отлепване на ретината. Лазерната фотокоагулация и интравитреални апликации на AntiVEGF имат роля в лечебната схема. Системните колагенози са честа причина за имуно-медиирани задни или интермедиерни увеити. Лупусът дава очна симптоматика при 50% от пациентите. Може да се наблюдават неврит, невро-ретинит, васкулит с ангажиране на вени и артерии, артериални оклузии от имунните конгломерати и нарушения в коагулационния статус. Лупус ретинопатията се характризира с наличие на влажни ексудати, хеморагии и влиза в ДД на диабетната ретинопатия и HIV ретинопатията. Възможно е развитие на Лупус хороидопатия, която протича с хороидални инфаркти и хороидална неоваскуларизация (CNV), Доказва се ФА и серумни антифосфолипидни антитела.

Задни увеити, които протичат с ексудативно отлепване на ретината като Vogt-Koyanagi-Harada, офталмия симпатика трябва да се диференцират от ексудативна макулна дегенерация (МДСВ), централна серозна хориоретинопатия (CSC). “White dot” syndroms (синдроми на белите петна) са голяма група идиопатични заболявания, които влизат в диференциалната диагноза на задните увеити. Имат характерна флуоресцеин-ангиографска находка (Фиг. 4 и 5, Фиг. 6 и 7).

Фигура 4: ТБЦ хорио-ретини    Фигура 5: HIV-асоциирана ретинопатия

 
Фигура 6: CMV ретинит    Фигура 7:Сифилистичен хориоретинит

 
При наличие на ретино-васкулит трябва да се мисли за следните заболявания: луес, HIV, борелиоза, бруцелоза, ТБЦ, цитомегаловирус, лупус, саркоидоза, полиартериитис нодоза, GPA (грануломатоза с полиангиит или вегенерова грануломатоза). За GPA е характерно системно ангажиране на синусите, бял дроб и бъбреци. Доказва се ANCA (c-ANCA и p-ANCA). При синдром на Susac васкулитът се асоциира със засягане на ЦНС и слухови нарушения. Диагностичният минимум при васкулит включва: ПКК + ДКК, СУЕ, CRP, ANA, ANCA, антифосфолипидни антитела, серология за HIV, борелиоза, сифилис, ТБЦ, бруцелоза. При ретинална некроза, с множество атрофични руптури и съпътстващо отлепване на ретината, да се мисли за остра ретинална некроза (серология за HSV, HZV). Важно е да се назначат високи дози интравенозен ацикловир. При наличие на невро-ретинит (ангажиране и на зрителния нерв) да се мисли за Bartonela henseli (одраскване от котка), сифилис, Лаймска болест, бруцелоза. При солитарно огнище се търси бактериална, гъбкова или протозойна инфекция. Съмнение за гъбкова етиология има при наличие на системно имуносупресивно състояние, след поставяне на катетър, при урогенитална патология, ендокардит. Диференциална диагноза при солитарно огнище се прави с апигментен меланом, метастаза, левкемичен инфилтрат, ретинобластом при деца, саркоиден гранулом, туберкулом. При липса на специфична находка или тесни съдове и блед нерв, да се мисли за пигментен ретинит без пигмент или автоимунен ретинит (AIR – CAR, MAR).

 
Заключение

Диагностиката на увеитите е предизвикателство. Необходим е задълбочен мултидисциплинарен под­ход. Това често е в колаборация с други специалисти – лабораторни лекари, инфекционисти, ревматолози, невролози, онколози, образна диагностика. Важна е правилна интерпретация на находката както клинична, така и лабораторна. Търсенето на латентни възпалителни огнища (фокална инфекция) днес се счита за остаряло. Определянето на причината за увеита е от изключителна важност за лечението. Винаги на първо място трябва да се изключи инфекциозен причинител. При инфекциозен увеит е противопоказано изолираното приложение на КС и имуносупресори. Адекватното лечение започва с правилната диагноза.
 
   
  
 
книгопис:
1.    Chen SC and Sheu SJ. Recent advances in managing and understanding uveitis, F1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev):280.
2.    Nisha R. Acharya, MD, MS, John A. Gonzales, MD Ocular Sarcoidosis, Focal Points Clinical Modules for Ophthalmologists, Vol. XXXII No 10, October 2014.
3.    Kanski Jack J., Clinical Ophthalmology a Systematic approach, Uveitis, sixth edition, 441-561.
4.    Spyridon Koronis, Panagiotis Stavrakas, Miltiadis Balidis, Nikolaos Kozeis, Paris G Tranos, Update in treatment of uveitic macular edema, Drug Design, Development and Therapy 2019:13.
5.    Gómez-Gómez et al. Efficacy and safety of immunomodulatory drugs in patients with anterior uveitis, A systematic literature review Medicine (2017) 96:42.
6.        You et al., A review and update on orphan drugs for the treatment of noninfectious uveitis, Clinical Ophthalmology 2017:11 257–265.
7.    Sirichai Pasadhika, James T Rosenbaum, Update on the use of systemic biologic agents in the treatment of noninfectious uveitis, Biologics: Targets and Therapy 2014:8 67–81.
8.        Aniki Rothova,1 Anass Hajjaj,1 Joeri de Hoog,1,2 Alberta A.H.J. Thiadens1 and Virgil A.S.H. Dalm3, Uveitis causes according to immune status of patients, Acta Ophthalmol. 2019: 97: 53–59.
9.    Standardization of Uveitis Nomenclature for Reporting Clinical Data. Results of the First International Workshop(SUN), J Ophthalmol 2005;140:509 –516.
10.        Horace Massa, Spyros Y Pipis, Temilade Adewoyin, Athanasios Vergados, Sudeshna Patra, Georgios D Panos, Macular edema associated with non-infectious uveitis: pathophysiology, etiology, prevalence, impact and management challenges, Clinical Ophthalmology 2019:13 1761–1777.
11.        Sirichai PasadhikaMD, James T Rosenbaum, MD, Ocular Sarcoidosis, Clin Chest Med. 2015 December; 36(4): 669–683.
12.        Elizabeth Akinsoji, BA, Raquel Goldhardt, MD, FACS, Anat Galor, MD, MSPH, A Glimpse into Uveitis in the Aging Eye, Drugs Aging. 2018 May ; 35(5): 399–408.
13.        David R.P. Almeida, MD; Eric K. Chin, MD, Management of and Controversies in Autoimmune Retinopathy, Retinal Physician, Volume: 17, Issue: May 2020, page(s): 30-32.
14.    Veeral Sheth, MD, MBA, FACSIntraocular Long-Term Anti-Inflammatory Treatment for Noninfectious Uveitis, Retinal Physician, Volume: 17, Issue: September 2020, page(s): 44-46.
15.    ААО, section 9 Intraocular inflammation and Uveitis, 2018-2019.
16.    Aristófanes Mendonça Canamary Jr., Walter Yukihiko Takahashi, Juliana Maria Ferraz Salluml, Autoimmune retinopathy: A Review, l. Int J Retin Vitr (2018) 4:1.