Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2020

Еозинофилен езофагит

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Диана Ганчева, дм
МУ-Варна, Клиника по гастроентерология към УМБАЛ „Света Марина“, гр. Варна


Еозинофилният езофагит (ЕоЕ) е хронично възпалително заболяване на хранопровода, с многофакторна етиология, характеризиращо се със симптоми на езофагеална дисфункция като дисфагия или болусна обструкция и хистологично с преобладаваща еозинофилна инфилтрация на хранопроводната лигавица. Лечението с топични перорални кортикостероиди, инхибитори на протонната помпа и диетичните ограничения са с доказан благоприятен ефект върху клиничната симптоматика и хистологичните промени. През последните години редица изследователи са допринесли значително за разбирането на патогенезата, генетичния произход, естествения ход, изучаване на алергията и стандартизация в оценката на активността на болестта. Този обзор представя диагностичните критерии, патофизиологичните и клинични характеристики, както и възможностите за лечение на това все по-разпространено заболяване.

Еозинофилният езофагит (ЕоЕ) е хронично, имуномедиирано, възпалително заболяване на хранопровода, на което се отделя все по-голямо внимание от началото на 2000 г. Днес то е второто най-често възпалително заболяване на хранопровода след гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕБР) и често подценявана причина за дисфагия и болусна обструкция при деца и възрастни.

Ключови думи: еозинофилен езофагит, етиология, диагностика, лечение

   
Дефиниция

ЕоЕ се дефинира като хронично, имуномедиирано или антигенмедиирано заболяване на хранопровода. Характеризира се клинично със симптоми на езофагеална дисфункция и хистологично с преобладаващо еозинофилно възпаление с ≥15 еозинофила на поле при голямо увеличение (eos/hpf – high power field)[1,2,3,5], след изключване на други системни и локални причини за еозинофилия като гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), еозинофилен гастроентерит, паразитни инфекции, възпалителни чревни заболявания и др. Доминиращите антигени, които медиират това заболяване, изглежда са хранителни алергени.

В предшестващи години се е приемало, че ГЕРБ и ЕоЕ са взаимно изключващи се състояния. По-късно множество изследователи са наблюдавали, че голяма част от пациентите с клинични симптоми и езофагеална еозинофилия (≥15 eos/hpf) отговарят на лечение с висока доза инхибитор на протонната помпа (ИПП), но нямат клинично представяне, съответстващо на ГЕРБ. Поради това диагностичните насоки, публикувани през 2011, 2013 и 2014 г., дефинират ново състояние, наречено PPI-Responsive Esophageal Eosinophilia – PPI-REE (отговаряща на ИПП езофагеална еозинофилия). В следващите години редица проучвания показват, че ЕоЕ и ГЕРБ не са непременно взаимно изключващи се състояния, а имат сложни взаимоотношения – могат да съществуват едновременно; ЕоЕ може да доведе до вторичен рефлукс поради намален езофагеален комплайънс или дисмотилитет; ГЕРБ може да доведе до намален епителен бариерен интегритет, позволяващ въздействие на антигени, с последваща еозинофилия[5]. Настоящите насоки класифицират PPI-REE пациентите като подгрупа на ЕоЕ. Клиничният ефект на ИПП при ЕоЕ пациентите вероятно се основава на киселинно независимия еотаксин-3-блокиращ ефект[1].

Хранопроводът е уникален и различен от останалата част на гастроинтестиналния тракт – нормално в него няма еозинофили. При ЕоЕ голям брой еозинофили се натрупват в епитела на хранопровода. Това на­трупване, което е реакция на множество фактори (като храни, алергени, атопични състояния, болести или киселинен рефлукс) може да влоши или увреди тъканта на езофага, което допринася за развитие на фиброза и стриктури[6].

 
Епидемиологични аспекти

Първият случай на ЕоЕ е описан през 1978 г. от Landres, а след това през 1982 г. от Münch и погрешно интерпретиран като ахалазия. Болестта за първи път е разпозната и описана като отделно клинико-патологично състояние през 1993 г. от Attwood[7] и Straumann. Редица епидемиологични проучвания са установили увеличаване на честотата и разпространението на ЕоЕ през последните над 20 години[1,2].

Проучвания сред населението показват честота от 1.7/100 000 и разпространение от 16.1/100 000 жители при възрастни в Европа, поради което ЕоЕ се е считала за болест-сирак[1]. В други студии се съобщава разпространение от 58.9/100 000 лица над 20-годишна възраст и 50.5/100 000 под 20 г., с пик във възрастта 35-39 год.[7], между 30-52/100 000 лица от общата популация[6], което очертава ръст на болестта.

Налице са широки географски флуктуации, на места с превес в градските региони. Сред пациенти, подложени на ендоскопия поради затруднения в преглъщането, разпространението е значително по-високо – до 54%[3]. ЕоЕ е описан във всички възрастови групи. Началните прояви са в ранна училищна възраст, с връх в късна юношеска възраст и между 30-50 години. Засяга предимно мъже от Кавказката раса – мъжете имат 2-3 пъти по-висок риск за развитие на болестта. Налице е и силен наследствен компонент, с висок риск за развитие у сиблингите[1,3,6].

  
Клинична картина

Клиничното представяне на пациентите с ЕоЕ варира с възрастта. Кърмачетата и малките деца най-често имат неспецифични симптоми – гадене, повръщане, коремна болка, отказ от хранене или забавяне в развитието. Децата в училищна възраст често изпитват повтарящи се коремни болки или повръщане. При юношите и възрастните симптомите стават специфични за стесняване на хранопровода – най-често затруднено преглъщане на твърди храни (дисфагия 70-80%), присядане на хапката (33-55%), пареща болка зад гръдната кост (~30% от възрастните, особено след прием на алкохол), гръдна болка и регургитации[1-3,6,7]. Симптомите може да са подценявани в резултат на продължително приспособяване – бавно хранене, внимателно дъвчене, нарязване на храната на малки парченца, омекотяване на храната със сосове, пиене на течности за разреждане на храната, избягване на хапчета и храни, които могат да причинят дисфагия, например месо и хляб.

Пациентите може да се страхуват да се хранят на обществени места, притеснявайки се от затрудненията с храненето[3,4]. В редки случаи ЕоЕ може да се прояви със спонтанна руптура на хранопровода (Boerhaave’s syndrome) след присядане на хапката[2,3] (Табл. 1).

Таблица 1: Симптоми на ЕоЕ

Деца

Възрастни

Повръщане

Дисфагия

Коремна болка

Присядане на хапката/болусна обструкция

Гръдна болка

Ретростернална гръдна болка

Пареща болка зад гръдната кост

Пареща болка зад гръдната кост

Кашлица

Регургитации

Намален апетит

Бавно хранене

Дисфагия

Избягване на твърди храни

Отказ от хранене

 

Нарушения в растежа

 

Давене

 

Регургитации

 

Нарушения в съня

 

 

  
Ендоскопия

Ендоскопските характеристики при деца с ЕоЕ включват или нормален вид на езофагеалната тъкан или плаки или оток. При възрастните се установява мукозна ранимост и чупливост, езофагеални пръстени (трахеализация), бели ексудати или плаки, надлъжни бразди, дифузно стесняване на хранопровода и стриктури[1-4,6,7] (Фиг. 1).

Фигура 1: Ендоскопски характеристики на ЕоЕ. a. линеарни бразди; b. мукозна чупливост и ранимост; c. множество бели нодули; d. трахеализация; e. стеснен хранопровод с ексудати; f. тежки еозинофилни абсцеси с линеарни бразди (Khah et all)

 
Валидирана ендоскопска класификация и система за оценяване съществува от 2013 г. и може лесно да се използва в рутинната клинична практика. Наречена е EREFS (съкращение от Еxudates, Rings, Edema, Furrows, Strictures)[9].

  
Хистологични характеристики на ЕоЕ

Повишеният брой еозинофили в езофагеалния епител, мукоза, която типично е лишена от еозинофили, е хистологичният отличителен белег на ЕоЕ. Най-малко 6 биопсии трябва да се вземат от различни участъци от хранопровода, насочени към зоните с ендоскопски промени. Въпреки това се препоръчват биопсии и от видимо нормална лигавица поради липсата на ендоскопски промени в 10-15% от случаите[1].

Шест до 8 биопсии от проксимална и средна и/или дистална част на хранопровода са необходими за идентифициране на ЕоЕ. Наличието на еозинофили ≥15 на поле (eos/hpf) e задължително условие за диагнозата на пациенти с активен ЕоЕ. Съветва се биопсии да се вземат от проксималния езофаг, за да се разграничи от рефлуксния езофагит. Едно от обясненията защо трябва да се вземат множество биопсии е, че еозинофилите при ЕоЕ може да не се видят при оцветяване с хематоксилин и еозин. Резултати от електронна микроскопия показват, че в над 98% от еозинофилите при ЕоЕ демонстрират морфологични аномалии – обръщане на оцветяването на гланулите, загуба на клетъчна мембрана, изразена цитоплазмена везикулация[8]. Броят 15 еозинофила на поле е донякъде произволен – налице са вариации и неравномерно разпределение в отделните проби. Друг проблем с използването на броя на еозинофилите е, че цялата клетка може да претърпи разтваряне в активната фаза и поради това е невидима при рутинно хистологично оцветяване. Необходимо е стабилно оцветяване за продукти на еозинофилната деградация – еозинофилна пероксидаза, отделéн от еозинофилите невротоксин, дори да има няколко видими клетки[2].

Биопсии от стомаха и дуоденума може да се вземат за изключване на еозинофилен гастроентерит.

В допълнение към езофагеалната еозинофилия, други хистологични белези са характерни, но не патогномонични за ЕоЕ. По подобие на ендоскопската класификация, през 2017 г. е разработена и валидирана хистологична точкова система за диагноза и мониториране на болест­та[10]. Включва осем характеристики: еозинофилна плътност, хиперплазия на базалната зона, еозинофилни абсцеси, наслояване на еозинофилната повърхност, дилатирани интерцелуларни пространства (DIS) (спонгиоза), промяна на повърхностния епител, дискератинозни епителни клетки, фиброза на ламина проприя. Тежестта и степента на промените се оценява по 4-точкова скала (0 – нормално, 3 – максимални промени) (Фиг. 2). Тази хистологична точкова система предоставя обосновка и метод за обективно оценяване на хистологичните промени при ЕоЕ освен еозинофилния брой. В биопсиите се установяват още: повишен брой възпалителни клетки – лимфоцити, мастоцити и базофили, удължаване на папилите[1-3].

Фигура 2: Хистологични характеристики. А. Еозинофилна инфилтрация, хиперплазия на базалната зона, фиброза на ламина проприя. В. Еозинофилен абсцес (Collins et al., 2017)

 
Следващата фигура обобщава основните клинични характеристики на пациентите с ЕоЕ (Фиг. 3).

Фигура 3: Клинични характеристики на ЕоЕ (Khan S et al., 6)

     
Патофизиология

Различни фактори на околната среда, хранителни алергени, както и генетични фактори играят роля в патогенезата на ЕоЕ.

  • Възможността за действието на солната киселина върху епителните клетки да повиши пропускливостта им към потенциални алергени, все още се приема за вярно твърдение; може да доведе до по-нататъшна активация на възпалителната каскада.
  • Установено е, че други атопични състояния (70-80%) – като астма (12-38%), алергичен ринит (17-70%), атопична екзема при ЕоЕ, се срещат по-често, отколкото в общата популация[1]. Оториноларинголози посочват, че пациенти с хроничен риносинуит 3-4 пъти по-често имат ЕоЕ[8].
  • Други фактори (като раждане с Цезарево сечение, преждевременно раждане, антибиотично лечение в кърмаческа възраст, липса на кърмене) вероятно променят стимулацията на имунната система и предразполагат към болестта.
  • Установена е обратна връзка между Helicobacter pylori инфекцията и ЕоЕ[3,6,8].
  • Множество храни (като краве мляко, пшеница и глутен съдържащи храни, фъстъци/ядки, соя, яйца, риба, морски дарове, бобови храни) са сред най-важните хранителни алергени[1,6]. Възвръщането на езофагеалната еозинофилия след реинтродукция на тези храни доказва ролята на хранителните алергени. Клинично наблюдение (2018 г.) установява при деца наличие в серума на специфични, асоциирани с ЕоЕ, IgG4 към основни протеини в храните: трите основни млечни протеини – α-лакталбумин, β-лактоглобулин и казеин, към пшеница/глутен, соя, яйца, фъстъци[11].
  • Значение се отдава и на въздушните алергени (полени) за развитие или изостряне на болестта[1,6,8].
  • Човешкият микробиом е свързан с различни алергични и възпалителни заболявания. Промяната в езофагеалната микробна флора играе жизненоважна роля в ЕоЕ, включително и променения слюнчен микробиом[6].
  • Установен е нарастващ брой ЕоЕ сред пациенти, подложени на орална имунотерапия за IgE-медиирана хранителна алергия (към мляко, яйца, миди). Проучване показва, че IgE-медиираната хранителна алергия и ЕоЕ са резултат от общ алерген-специфичен Th2 (Т-хелпери тип 2) отговор.
  • Освен това е оправдано и опасението за ятрогенен ЕоЕ при пациенти, провеждащи орална имунотерапия, което налага тяхното стриктно мониториране за ЕоЕ симптоми[6].
  • Th2-медиирани възпалителни цитокини IL-4, IL-5, IL-13 и IL-33 и вариант на NK-T клетките участват в придвижването на еозинофилите към езофагеалната тъкан. Епителните клетки и thymic stromal lymphoprotein (TSLP) генът и неговият рецептор са рисков фактор за ЕоЕ, тъй като претърпяват полиморфизми в eotaxin-3 и други хемоатрактанти[3,6,8].
  • Обсъжда се и генетичната предразположеност у лицата с ЕоЕ (три променени гена, кодиращи eotaxin-3, TSLP, CAPN14)[1,3,6,8].
  • Дисфагията и болусната обструкция при ЕоЕ са резултат предимно на нарушен мотилитет и разтегливост, отколкото на анатомични промени.
  • Моторните нарушения могат евентуално да прогресират от хиперконтрактилитет до хипоконтрактилитет[3,12].

  
Коморбидни състояния

ЕоЕ е хронично, алергично, имуномедиирано заболяване, свързано с висок риск от коморбидни състояния. Описани са съпътстващи ЕоЕ заболявания[6]: ГЕРБ, възпалителни чревни заболявания, цьолиакия, еозинофилен холангит, болест на von Willebrand тип 2В, езофагеална интрамурална псевдодивертикулоза, съдови промени – дифузна кожна системна склероза, синдром на Рейно, лицеви телеангиектазии, ранна интерстициална белодробна болест и др., имуноглобулин G4-свързани болести, херпетиформен езофагит, дисекиращ езофагит (излющване на големи сегменти мукоза), Siderius-Hamel синдром, еозинофилен субсерозен гастроентерит с асцит.

  
Усложнения

ЕоЕ е продължително възпалително състояние с постоянен или спонтанен ход на нестабилност. До настоящия момент не е намерена връзка между езофагеалния карцином и ЕоЕ. Съществуват сериозни опасения, че продължителното неконтролирано възпаление може да причини необратими структурни промени, водещи до фиброза, стриктури и нарушена хранопроводна функция. Налице са следните усложнения: възпалителни състояния (бразди, пръстени, ексудати, оток, стенози), перфорация (спонтанна; провокирана от повръщане; при ендоскопия), подобни на ахалазия промени, газ във вена порте, езофагеален дисмотилитет, мукозна дисекция на езофага, надбъбречна недостатъчност[6].

  
Диагноза

Основава се на базата на клиничните симптоми, ендоскопските и хистологични характеристики, описани по-горе. Контрастното рентгеново изследване е допълнение към ендо­скопията и има значение предимно при юноши и възрастни за откриване на стриктури и е с по-голяма чувствителност от ендоскопията, както и за установяване на формирани пръстени[2]. Нови диагностични методи са: трансназална ендоскопия, ехоендоскопия, привързана капсулна конфокална ендомикроскопия, измерване на мукозния импеданс, импедансна планиметрия, EndoFLIP система, езофагеална гъба или конец. Понастоящем няма налични неинвазивни биомаркери за диагноза или мониториране на ЕоЕ. Единствено абсолютният еозинофилен брой показва корелация с еозинофилната плътност и хистологична ремисия по време на лечение. Наличен уринен маркер (3-бромотирозин – маркер на еозинофилна активация) има диагностичен потенциал[1,2].

    
Лечение

Целите на лечението на ЕоЕ включват индукция на клинична и хистологична ремисия, възстановяване на функцията, поддържане на ремисията, профилактика на усложненията и подобрено качество на живот. Могат да се използват три подхода за постигане на тези цели: диета, лекарства и ендоскопски интервенции[1,3,4,8]. За ЕоЕ няма стандартизирана дефиниция за отговор на терапията[13].

    
Инхибитори на протонната помпа

Европейските насоки за ЕоЕ и консенсусното изявление на AGREE (A working Group on PPI Responsive Esophageal Eosinophilia), както и препоръките на AGA-JTF (работна група на American Gastroenterology Association) гласят, че лечението с ИПП вече не е необходимо за диагностициране на ЕоЕ и поставят ИПП като първа терапевтична възможност за ЕоЕ[13-15]. In vitro проучвания показват, че ИПП намаляват цитокиновата секреция от езофагеалния епител, независимо от техния ефект върху киселинната продукция, което води до хипотезата, че ИПП могат да осигурят противовъзпалителен ефект[3]. EUREOS (European Society of Eosinophilic Oesophagitis) препоръчва следните дози ИПП за възрастни: омепразол 20-40 mg два пъти дневно (или еквивалент) за 8 седмици; за деца – 1-2 mg/kg или еквивалент[1,14].

   
Диетични ограничения

Като подход елиминационната диета представлява причинно-следствена терапия и може да доведе до постоянна, свободна от медикаменти, клинична и хистологична ремисия. Диетичните интервенции са възможни като елементна диета, емпирично елиминиращи диети или базирани на алергични тестове елиминационни диети. Елементните диети, включващи базирани на аминокиселини формули, имат ограничено място в лечението на ЕоЕ. Въпреки докладваната предимно хистологична ремисия и в по-малка степен симптомно подобрение, този вид диети имат недостатъци – лоши вкусови качества, необходимост от сондово хранене, липса на придържане към този режим[1,2,13-15]. Елиминационните емпирични диети (изключващи 6 храни – краве мляко, пшеница, яйца, соя, фъстъци/ядки, риба/морски дарове) водят до ремисия при около 2/3 от децата и възрастните. Ограничение е, че изискват ендоскопии след реинтродукция на съответните храни. Предложени са диети с изключване на 4 или 2 вида храни. Основание за това е, че най-честият тригериращ продукт е кравето мляко, както и пшеница, яйца и бобови храни. Този подход може да поддържа ремисия едновременно с прекратяване на ИПП при пациенти, отговорили първоначално на ИПП. Освен това step-up подходът (първо изключване на една или две тригериращи храни и последователно увеличаване на рестрикциите при неотговарящите) намира приложение и позволява намаляване броя на ендоскопиите[14]. Тестването за хранителна алергия с оглед елиминираща диета дава резултат в около 1/3 от пациентите. Нито един алергичен тест не може да предскаже точно тригериращата храна, както това става с включване на храната и хистологична верификация[14].

  
Глюкокортикоиди

Системните кортикостероиди (КС) не се препоръчват при ЕоЕ. Съвременното лечение на ЕоЕ се провежда с перорални топични КС – budesonide/fluticasone. КС инхибират няколко ключови патогенетични механизми на ЕоЕ, намаляват езофагеалната еозинофилия, клетъчната апоптоза и мастоцитите; възстановяват епителната бариера, повлияват фиброзата[1,3,8,14,16]. Спрей-форми на локални КС не са подходящи за езофагеално лечение. Препоръчваната съвременна терапия за ЕоЕ е budesonide в диспергираща се в устата таблетка от 1 mg, с дневна доза 2 mg – по 1 табл. сутрин и вечер в продължение на 6 седмици или 12 седм. при липса на отговор; другата форма е вискозна суспензия на budesonide. Клинични проучвания показват ефикасността и безопасността на поддържаща терапия за 1 година с редуцирана доза 2х0.25 mg[1,13,15,16]. Ендоскопски и хистологичен отговор се оценява след 1 година лечение. Под 5 eos/hpf определя пълен контрол на хистологичната активност[16]. Медикаментът е с благоприятен профил на безопасност.

   
Ендоскопска терапия

Ендоскопската дилатация подобрява дисфагията при над 3/4 от възрастните пациенти с ЕоЕ с намален езофагеален диаметър; информацията за деца е ограничена. Цел: облекчаване на дисфагията. Процедурата е безопасна, с риск от перфорация под 1%[1,2,14]. Няма ефект върху езофагеалното възпаление.

 
Нови лечения

Имуномодулаторите аzathioprine и 6-mercaptopurin може да играят роля в индукция и поддържане на ремисия в ограничени случаи[1,14].

Поради липса на доказателства за значима ефикасност други лекарствени възможности като: антиалергични агенти – натриев кромогликат (инхибитор на мастоцити), антихистамини; montelukast (антагонист на левкотриен D4 рецептор); биологични агенти (mepolizumab, reslizumab, benralizumab – анти-IL-5 антитела, le­brikizumab – анти-IL-13 антитяло, oma­lizumab – анти-IgE антитяло, infli­ximab – анти-TNF антитяло) понастоящем не се препоръчват. Бъдещи проучвания са необходими, за да се определи как и кога тези агенти могат да се използват за лечение на ЕоЕ[1,2,4,8,13,14].

  
Заключение

ЕоЕ е хронично, прогресиращо възпалително заболяване с висок риск от образуване на езофагеални стриктури. През последните три декади се очертава като доминираща причина за дисфагия в световен мащаб и представлява вече добре разпознаваема болест. Окончателната диагноза се основава на триадата от клинични симптоми, ендоскопска картина и хистологични находки. Терапевтичните възможности включват топични КС, ИПП и елиминационни диети. Очаква се, че прогнозната, превантивната, прецизната и персонализирана медицина ще подобрят грижите за пациентите. Разработването на нови, лесни, евтини и по-малко инвазивни диагностични методи ще интегрира лекарствените и диетичните лечения с нови целенасочени терапии при това хронично заболяване за цял живот.
 

 
  
 
  
книгопис:
1.    Miehlke S, Attwood S. Eosinophilic Esophagitis (EoE). Dr. Falk Pharma GmbH, Germany, 2018.
2.    Straumann A, Katzka DA. Diagnosis and Treatment of Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology, 2018;154:346-359.
3.    Futura GT, Katzka DA. Eosinophilic Esophagitis. N Engl J Med, 2015; 373(17):1640-1648. Doi:10.1056/NEJMra1502863.
4.    Kumar S, Choi SS, Gupta K. Eosinophilic esophagitis: current status and future directions. Pediatric Research, 2020. https://doi.org/10.1038/s41390-020-0770-4.
5.    Dellon ES, Liacouras CA, Molina-Infante J, Futura GT. Updated International Consensus Diagnostic Criteria for Eosinophilic Esophagitis: Proceeding of AGREE Conference. Gastroenterology, 2018;155:1022-1033.
6.    Khan S, Guo X, Liu T, Iqbal M, Jiang K, Zhu L, et al. Digestion, 2020. Doi: 10.1159/000508191.
7.    Attwood SE, Smyrk TC, Demeester TR, Jones JB. Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic syndrome. Dig Dis Sci, 1993;38(1):109-16. Doi: 10.1007/BF01296781.
8.    Pyrsopoulos NT. Eosinophilic Esophagitis: A Comrehensive Review. J Hepatol Gastroenterol Dis, 2016, 2:2. Doi: 10.4172/2475-3181.1000122.
9.    Hirano I, Moy N, Heckman MG, Thomas CS, Gonsalves N, Achem SR. Endoscopic assessment of the oesophageal features of eosinophilic oesophagitis: validation of a novel classification and grading system. Gut, 2013;62:489-495. Doi: 10.1136/gutjnl-2011-301817.
10.    Collins MH, Martin LJ, Alexander ES, Todd Boyd J, Sheridan R, He H, et al. Newly developed and validated eosinophilic esophagitis histology scoring system and evidence that it outperforms peak eosinophil count for disease diagnosis and monitoring. Dis Esophagus, 2017; 30(3):1-8. Doi: 10.1111/dote.12470.
11.    Schuyler AJ, Wilson JM, Tripathi A, Commins SP, Ogbogu PU, Kruzsewski PG, et al. Specific IgG4 antibodies to cow’s milk proteins in pediatric patients with eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol,2018; 142(1): 139-148.e12.doi: 10.1016/jaci.2018.02.049.
12.    Santander C, Chavarría-Herbozo CM, Becerro-González I, Burgos-Santamaría D. Impaired esophageal motor function in eosinophilic esophagitis. Rev Esp Enferm Dig, 2015;107(10):622-629.
13.    Hirano I, Futura GT. Approaches and Challenges to Management of Pediatric and Adult Patients With Eosinophilic Esophagitis. Gastroenterology, 2020;158:840-851. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.09.052.
14.    Lucendo AJ, Molina-Infante J, Arias Á, von Arnum U, Bredenoord AJ, Bussmann C. Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and recommendations for diagnosis and management in children and adults. United European Gastroenterol J, 2017;5(3):335-358.doi: 10.1177/2050640616689525.
15.    Hirano I, Chan ES, Rank MA, Sharaf RN, Stollman NH, Stukus DR, et al. AGA institute and the joint task force on allergy-immunolody practice parameters clinical guidelines for the management of eosinophilic esophagitis. Ann Allergy Asthma Immunol, 2020;124:416-423. https://doi.org/10.1016/j.anai.2020.03.020.
16.    Greuter T, Alexander JA, Straumann A, Katzka DA. Diagnostic and Therapeutic Long-term Management of Eosinophilic Esophagitis – Current Concepts and Perspectives for Steroid Use. Clin Transl Gastroenterol,2018;9(12):e212. Doi: 10.1038/s41424-018-0074-8.