Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2020

Лечение на пациенти с pemphigus по време на пандемия COVID-19

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Цветана И. Абаджиева, дм, д-р Жанета Х. Желязкова
Катедра по дерматология и венерология, МУ-Пловдив, гр. Пловдив


Новият коронавирус бързо се разпространява по целия свят. Pemphigus е тежко автоимунно булозно заболяване с относително висока смъртност и сигнификантно нарушено качество на живот. Терапевтичните възможности са ограничени до регресия на лезиите. Стандартна терапия е комбинацията от кортикостероиди и имуносупресори, обикновено azathioprine и mycophenolate mofetil. Rituximab се прилага през последните години. Пациентите с пемфигус са имуносупресирани и с повишен риск от инфекции. Обсъжда се лечението на пациентите с пемфигус по време на пандемията COVID-19.

Ключови думи: пемфигус, лечение, COVID-19, кортикостероиди, rituximab

  
Въведение

Избухването на пневмония най-напред в Ухан, Китай, през декември 2019 г., е определено от СЗО като пандемия. Пневмонията се причинява от нов коронавирус (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2, известен преди като 2019-nCoV). Заболяването причинено от него по-късно е определена от СЗО като COVID-19 (коронавирусна болест 2019)[1]. Заболяването е мултисистемно и с висока контагиозност. Новият коронавирус бързо се разпространи по света. Публикувани са данни за епидемиологичните и клинични характеристики на пациентите, клиничното протичане на болестта и рисковите фактори за смъртност. SARS-CoV-2 най-често засяга индивиди на възраст 30-80 год., има ниска смъртност при млади индивиди, може да бъде животозастрашаващо заболяване с тежко протичане и смърт вследствие на сепсис, остър респираторен дистрес синдром и мултиорганна недостатъчност[2]. Средният инкубационен период е 4-5 дни, но може да е удължен до 1 месец.

Тежестта на заболяването достига своя връх около 7 до 10-ти ден, вирусът се отделя до 3-4 седмици. Резултатите от изследването на вируса все още са ограничени, но има данни, че коронавирусът влияе директно и индиректно върху имунната система[3].

Няма данни пациенти с автоимунни булозни болести да са с по-голям риск от инфекция със SARS-CoV-2 в сравнение със здрави индивиди.

Няма данни за въздействието на пемфигуса върху податливостта и протичането на COVID-19. Пемфигусът е рядко заболяване, което може да обясни оскъдните данни относно COVID-19 и пемфигус. Pemphigus е потенциално животозастрашаващо автоимунно булозно заболяване с мукокутанно засягане. С избухването на пандемията изникват опасения сред лекари и пациенти относно въздействие на лечението на пемфигус при инфекция с коронавирус. В тази статия правим преглед на обичайното лечение на пемфигус с фокус върху контрол на пациентите по време на пандемията от коронавирус.

   
Лечение на пациентите с pemphigus по време на пандемия COVID-19

До момента не съществуват средства, които могат да излекуват пемфигус. Основната цел на лечението на пемфигусната група автоимунни булозни дерматози е контрол и регрес на кожните и лигавични лезии, което е било causa perduta преди ерата на системната глюкокортикостероидна терапия. Без лечение смъртността при pemphigus vulgaris, най-тежкия вариант от пемфигусната група, е от 60 до 90%.

Системните кортикостероиди и адювантната терапия са редуцирали смъртността при pemphigus vulgaris до 10%[4]. Стандартна терапия е комбинацията от кортикостероиди и имуносупресори, обикновено azathioprine и mycophenolate mofetil. Rituximab се прилага през последните години.

 
Системни кортикостероиди

Кортикостероидите са основно лечение при пемфигус поради тяхната ефикасност и ниска цена. Техният имуносупресивен ефект увеличава риска от инфекция наред с други странични ефекти в зависимост от дозата[5,6]. Опасенията от инфекция вследствие на лечението с кортикостероиди нараства при пандемията COVID-19. Съобщенията за ефекта на кортикостероидите при COVID-19 са противоречиви[7].

Мощният антифлогистичен ефект на системните кортикостероиди се използва при остър респираторен дистрес синдром при SARS-CoV-2 инфекции[8]. Цитокиновата буря при пациенти със SARS-CoV-2 инфекция настъпва вследствие прекомерно производство на инфламаторни цитокини, които причиняват повишена съдова пропускливост. Ниските дози кортикостероиди изглежда имат благоприятна роля при лечението на тежки инфекции на COVID-19. Kasperkiewicz и съав. в своите експертни препоръки за лечение на автоимунни булозни дерматози по време на COVID-19 предлагат имуномодулиращите терапии, включително системни кортикостероиди, да продължават, тъй като прекратяване на лечението може да причини обостряне на заболяването[9]. Авторите също предлагат да се редуцират високите дози и лечението да продължи с локални кортикостероиди и ниска доза преднизолон (до 10 mg/дневно). Те подчертават, че внезапното значителното намаляване на кортикостероидната доза трябва да се избягва особено при пациенти с тежки автоимунни булозни дерматози. Други автори също предлагат дозата да бъде намалена до възможната най-ниската ефикасна доза[10].

   
Имуносупресивна терапия

Адювантните имуносупресори намират приложение в терапията на пемфигуса с основна цел намаляване неблагоприятните ефекти от системната, продължителна и във високи дози кортикостероидна апликация. Azathioprine и mycophenolate mofetil най-често се използват при лечение на пемфигус. Данните за употребата на тези средства при пандемията COVID-19 са малко. Kasperkiewicz и съав. предлагат имуносупресивната терапия с azathioprine, mycophenolate mofetil/sodium, cyclophosphamide, methotrexate и cyclosporine да продължи при пациенти без COVID-19 и да бъде спряна при пациенти със симптоми на COVID-19[9]. Според препоръките на Europеan Academy of Dermatology and Venereology (EADV) имуносупресивните лекарства повишават риска за по-тежка COVID-19[11] и може би е препоръчително временно спиране на имуносупресорите по време на коронавирусна инфекция.

   
Anti-CD20 моноклонално антитяло (rituximab, mabthera)

Rituximab е химерно мишо/човешко моноклонолно антиняло, насочено срещу CD20 антигена разположен върху В-лимфоцитите. Свързвайки се със CD20 мембранния протеин, rituximab индуцира клетъчна смърт чрез апаптоза. Вследствие на това се намалява броят на циркулиращите

В-лимфоцити, които биха се превърнали в плазматични клетки синтезиращи антитела. Ранното лечение с rituximab води до по-голяма честота на ремисиите и бързо занижаване на дозата на кортикостероидите в сравнение с традиционната имуносупресивна терапия[12]. По тези причини rituximab се препоръчва като първа линия терапия при пемфигус. В хода на лечението могат да настъпят тежки инфекции с фатален край като пневмоцистна пневмония, сепсис, туберкулоза. Освен това са възможни реактивиране на hepatitis B virus, herpes simplex virus, varicella zoster, cytomegalovirus[13].

Продължителното изчерпване на В-клетките, кръстосаните връзки на В-клетки и Т-клетки и неутропенията се считат за възможни механизми за повишаване на риска от коронавирус инфекция. Shakshouk и съав. препоръчват в условията на пандемия с COVID-19 временно да се отложи започването на терапия с rituximab[10]. Kasperkiewicz и съав. препоръчват стартирането на лечение с rituximab да се прецени[9].

Tocilizumab, anti-interleukin 6 моноклонално антитяло, е предложено за лечение на хиперинфламаторен стадий на COVID-19 и е съобщено като ефикасно при пемфигус[10].

За дерматолозите са важни данни и доказателства за приложението на биологични средства по време на пандемия. Дерматолозите трябва да балансират риска от имуносупресия с риска от обостряне на заболяването.

Според ЕADV rituximab в рамките на една година повишава риска от имуносупресия[11]. EADV и American Academy of Dermatology (AAD) строго препоръчва пациентите на биологично лечение да не преустановяват лечението си без да се консултират с лекар[11,14].

ААD предлага междинни препоръки. При пациенти, които вече са на лечение с биологични средства, имат отрицателен тест за коронавирус или нямат симптоми за COVID-19, ще се взема индивидуално решение в зависимост от тежестта на първоначалната индикация, възраст на пациента (над 60 год.) и съпътстващи заболявания. Лекарите трябва да преценят риска спрямо ползата от употребата на биологични лекарства при всеки отделен случай. Болести, които могат да поставят пациента в по-голям риск за сериозна инфекция от коронавирус включват хронични болести като кардиоваскуларни болести, диабет, тежка хипертония, чернодробно заболяване, бъбречно заболяване, респираторни болести, вътрешна малигненост, тютюнопушене и др.

При пациенти на биологична терапия, които имат позитивен тест за COVID-19 се препоръчва прекратяване на биологичната терапия до възстановяването на пациента от COVID-19 в съответствие с насоките за лечение на пациенти с активни инфекции на биологична терапия.

При пациенти, които на са на биологично лечение, но се обмисля такова, се препоръчва при пациенти с нисък риск лекарите да оценят риск спрямо полза. При пациенти с висок риск се препоръчва да не се започва биологично лечение. Алтернативни терапевтични подходи се предприемат при пациенти с висок риск[14].

    
Интравенозни имуноглобулини

Имуноглобулиновите препарати (IVIG) имат универсално имуномодулиращо действие, тъй като съдържат човешки естествени антитела, и се прилагат при различни инфекциозни заболявания, септични състояния, енцефалити, менингит, автоимунни болести[15]. IVIG във високи дози са включени в ръководства за лечение на пемфигус[16]. Като се има предвид ефективността на тези средства като адювантна терапия и при пемфигус[17] и при COVID-19[18], IVIG могат да се прилагат при пациенти с пемфигус по време на COVID-19. IVIG по принцип се считат за безопасна и ефикасна терапевтична опция, но тя все още е свързана с някои неблагоприятни странични ефекти. Някои от по-безобидните усложнения, които могат настъпят, включват главоболие, гадене, фебрилитет, повръщане, кашлица, неразположение, мускулна и коремна болка, уртикариални обриви, тахикардия и хипертензия[19]. Тежки усложнения като асептичен менингит, остра бъбречна недостатъчност, инфаркт на миокарда, дълбока венозна тромбоза, белодробна тромбоемболия и анафилактичен шок настъпват рядко, но са потенциално фатални, затова пациентите следва да бъдат мониторирани[20]. Лечението с IVIG е скъпо.

   
Други средства

Плазмафереза, dapsone, nicotinamide, sulfapyridine, doxycycline, tetracycline могат да се използват при пациенти с пемфигус по време на пандемията COVID-19[9].

В заключение лечението на пациенти с умерени и тежки форми на пемфигус в условията на пандемия от коронавирус представлява сериозно предизвикателство за дерматолозите.

 
 

  

 
книгопис:
1.    Velavan TP, Meyer CG. The COVID-19 epidemic. Trop Med Int Health 2020; 25(3): 278-280.
2.    Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395(10229): 1054-1062.
3.    Tan L, Wang Q, Zhang D, Ding J, Huang Q, Tang YQ, Wang Q, Miao H. Lymphopen ia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive predictive study. Signal Transduc Tar 2020; 27:5(1): 1-3.
4.    Popescu IA, Statescu L, Vata D, Porumb-Andrese E, Patrascu AI, Grajdeanu I-A, Solovastru LG. Pemphigus vulgaris – approach and management. Exp Ther Med 2019; 18(6): 5056-5060.
5.    Hertl М, Jedlickova H, Karpati S, Marinovic B, Uzun S, Yayli S, Mimouni D, Borradori L, Feliciani C, Ioannides D, Joly P, Kowalewski C, Zambruno G, Zillikens D, Jonkman MF. Pemphigus. S2 Guideline for Diagnosis and Treatment--Guided by the European Dermatology Forum (EDF) in Cooperation With the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(3): 405-414 doi: 10.1111/jdv.12772.
6.    Drenovska KV, Abadjieva TI, Bogdanov IA, Brezoev PL, Gancheva ML, Gospodinov DK, Dobrev HP, Dourmishev LA, Darlenski RB, Yordanova IA, Kadurina MI, Kazandjieva JS, Manuelyan KL, Mateev GS, Mateeva VG, Miteva LG, Obreshkova EV, Hristakieva EH, Tsankov NK, Shahid MA, Yankova RK, Vassileva SG. Consensus of the Bulgarian dermatological society and the expert group of bullous dermatoses on the diagnosis and treatment of pemphigus in Bulgaria. Dermatology and Venerology 2019; Supplement 1/2019, ISSN 0417-0792.
7.    Li H, Chen C, Hu F, Wang J, Zhao Q, Gale R, Liang Y. Impact of corticosteroid therapy on outcomes of persons with SARS-CoV-2, SARS-CoV, or MERS-CoV infection: a systematic review and meta-analysis. Leukemia 2020; 34(6): 1503-1511.
8.    Hasan SS, Capstick T, Ahmed R, Kow CS, Mazhar F, Merchant H, Zaidi STR. Mortality in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome and corticosteroids: a systemic review and meta-analysis. Expert Rev Respir Med 2020 doi:10.1080/174763465.
9.    Kasperkiewicz M, Schmidt E, Fairley JA, Expert recommendations for the management of autoimmune bullous disease during the COVID-19 pandemic. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34(7): 2302-303 doi:10.1111/jdv.16525.
10.    Shakshouk H, Daneshpazhook M, Murrel DF, Lehman JS. Treatment considerations for patients with pemphigus during the COVID-19 pandemic. J Amer Acad Dermatol 2020; 82(6): e235-e236.
11.    Guidance from the EADV Task Force Autoimmune Blistering Diseases during the COVID-19 pandemic. The EADV Task Force Autoimmune Blistering Diseases support patients and their families during this difficult period of COVID-19 pandemic and provides the following advices.(cited 2020 Jul 30). Avaikable from: www.eular.org/eular_guidance_for_patients_covid19_outbreak.cfm.
12.    Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, Hebert V, Houivet E, Calbo S, Caillot F, Golinski ML, Labeille B, Picard-Dahan C, Paul C, Richard M, Bouaziz JD, Duvert-Lehembre S, Bernard P, Caux F, Alexandre M, Ingen-Housz-Oro S, Vabres P, Delaporte E, Quereux G, Dupuy A, Debarbieux S, Avenel- Audran M, D’Incan M, Bedane C, Beneton N, Jullien D, Dupin N, Misery L, Machet L, Beylot-Barry M, Dereure O, Sassolas B, Vermeulin T, Benichou J, Musette P.First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisonealone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre,parallel-group, open-label randomised trial. Lancet 2017; 389(5):2031-2040 doi: 10.1016/S0140-6736(17)30070-3.
13.    Tavakolpour S, Mahmoudi H, Balighi K, Abedini R, Daneshpazhooh M. Sixteen-year history of rituximab therapy for 1085 pemphigus vulgaris patients: A systematic review. Int Immunopharmacol 2018; doi: 10.1016/j.intimp.2017.11.005.
14.    American Academy of Dermatology (AAD), Guideline on the use of biologic agents during COVID-19 outbeak, 18 March, 2020.
15.    Dourmishev LA, Guleva DV, Miteva LG. Intravenous Immunoglobulins: Mode of Action and Indications in Autoimmune and Inflammatory Dermatoses, International Journal of Inflammation 2016,(5):6 doi: 10.1155/2016/3523057.
16.    Harman KE, Brown D, Exton LS, Groves RW, Hampton PJ, Mustapa Mohd MF, Setterfield JF, Yesudian PD. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of pemphigus vulgaris Br J Dermatol 2017; 177(5):1170-1201 doi: 10.1111/bjd.15930.
17.    Amagai M, Ikeda S, Shimizu H. A randomized double-blind trial of intravenous immunoglobulin for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 595-603.
18.    Cao W, Liu X, Bai T. High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with coronavirus disease 2019. Open Forum Infect Dis 2020; 7(3): ofaa 102.
19.    Prins C, Gelfand EW, French LE. Intravenous immunoglobulin: properties, mode of action and practical use in dermatology. Acta Dermato Venereologica 2007; 87(3):206-218. doi: 10.2340/00015555-0249.
20.    Palabrica FR, Kwong SL, Padua FR. Adverse events of intravenous immunoglobulin infusions: a ten-year retrospective study. Asia Pacific Allergy 2013; 3 (4): 249–256. doi: 10.5415/apallergy.2013.3.4.249.