Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2020

Предизвикателството системни васкулити във времето на SARS-CoV-2 инфекция

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Мариела Генева-Попова, дм
МУ-Пловдив, Катедра по ПВБ, УМБАЛ „Св. Георги“, Клиника по ревматология, гр. Пловдив


Пандемията със SARS-CoV-2 инфекция е в разгара си. Свързаните с нея васкулит и васкулопатия са определящи в индуцирано от вируса системно заболяване с потенциални хронични последици за здравето на пациента. Предизвикателството пред лекарите-ревматолози през сегашната пандемия се състои в това, че клиничното представяне на пациенти с васкулити частично се припокрива със SARS-CoV-2 инфекцията; пациенти с първоначални симптоми на васкулит не търсят медицинска помощ поради опасност от заразяване от друг пациент; диагнозата се забавя поради закъснели тестове. Отговорност на ревматолозите е да анализират всеки един болен с васкулит – дали той е с активност на основното заболяване или има прояви на инфекция и да препоръча на пациента оптимално лечение.

Нашият опит с пациенти със системни заболявания на съединителната тъкан, каквито са и системните васкули до момента е неголям, но той подсказва, че тези болни са толкова уязвими, колкото и останалите групи пациенти с хронични заболявания. „Цитокиновата буря“, която е характерна за болните със SARS-CoV-2 инфекция, трябва да бъде детайлно проучена при болните с васкулити, при които има повишено ниво на провъзпалителни цитокини, тъй като за сега няма категорични доказателства, че използването на цитокинови блокатори подобрява съществено състоянието на пациента.

Ключови думи: васкулити, пандемия, SARS-CoV-2 инфекция

Пандемията от COVID-19 към октомври 2020 г. възлиза на 35 000 000 заболели в целия свят и над 1 000 000 смъртни случая[1]. Многото информация за медицинската същност и потенциалът за преносимост и инфекциозност на вируса SARS-CoV-19, установи, че той може да засегне всеки орган, включително кръвоносната система, директно чрез тъканен тропизъм или косвено от имунно възпаление, дължащо се на реакция към безклетъчна ДНК, хистони и РНК вирусни частици[2-4]. Свързаните със SARS-CoV-2 васкулит и васкулопатия са определящи в индуцирано от вируса системно заболяване с остри, подостри и потенциални хронични последици за здравето на пациента[5-7].

Кръвоносната система има пет отделни компонента: артерии и артериоли (артериална система), вени и венули (венозна система) и капиляри (микроваскуларна система), които свързват артериолите и венулите[8,9]. Според Abraham и Distler[10] ендотелните клетки, покриващи съдовете, реагират на нараняване, като в повечето случаи първоначалното събитие се предизвиква от инфекция (с вирусна, бактериална генеза), оксидативен стрес, хипоксия, токсини от околната среда и циркулиращи елементи, след което последва увреждане на тъканите с освобождаването на нуклеинови киселини, хистони, хемокини, цитокини и свързани с увреждането протеини. Първоначалният отговор причинява внезапни промени в протеините на ендотелните клетки включително азотен оксид, простагландини, ендотелини, фактор на фон

Вилебранд и активатор на тъканния плазминоген. По-късно настъпват структурните промени в топографията на ендотелните клетки, хемотаксис на неутрофили, оточност на базалните мембрани и околните гладкомускулни клетки[10]. Това се последва от освобождаване на растежни фактори, които провокират отлагането на извънклетъчния матрикс и активирането и пролиферацията на гладкомускулни клетки, перицити и мезенхимни клетки в стена на съда. Ремоделирането на съдовете води до промени в клетъчната архитектура и функция[11,12].

Функционалната роля на съдовия ендотел се състои от:

  • Бариерна функция – силно селективна и регулира възпалителните и имунните реакции.
  • Транспорта функция – отговорна за сигнализирането клетка–клетка и пиноцитозата.
  • Съдово-възстановяваща функция – възстановява структурна и функционална нормалност.
  • Функция на ангиогенезата – репаративна и адаптивна към увреждащи състояния.
  • Функция на тромборегулацията – предотвратява нежеланото (или необходимо) съсирване на кръвта.
  • Вазорегулационна функция – реагира на местни условия и сигнализира вазодилатация или вазоконстрикция.
  • Метаболитна функция – отговорна за силно регулиран синтез на растежни фактори, адхезионни молекули и рецептори.
  • Имунната функция – свързана с реагиране на различни на имунните клетки към съдовите промени[10].

Съдовият ендотел е активен ендокринен и паракринен орган[10,13].

Микроциркулацията е представена от кръвоносни съдове на най-малкия диаметър (крайни артериоли, капиляри и венули) и като цяло е с голяма повърхност. Тя играе критична роля в тъканната перфузия и размяна на жизненоважни субстрати[7,10,11].

Повърхността на ендотелните клетки в артериите, вените и микросъдовете са покрити с тънък (~500 nm) гликокаликсен слой от плазмени протеини, сулфатирани протеогликани, гликопротеини и хиалуронати[14]. Гликокаликсът на ендотелните клетки има няколко функции, като поддържане на съдова цялост, пропускливост, механично усещане и арена на имунни реакции. Съдовият ендотелен гликокаликс се променя при възпалителни условия. Цитокин-медиираното активирането на протеази частично разгражда ендотелния слой[3,8,10].

Системните васкулити са четвъртите по брой най-често срещани ревматични заболявания сред хоспитализираните пациенти със SARS-CoV-2[15].

Предизвикателството пред лекарите-ревматолози през сегашната пандемия се състои в това, че клиничното представяне на пациенти с васкулити частично се припокрива със SARS-CoV-2 инфекцията; пациенти с първоначални симптоми на васкулит не търсят медицинска помощ поради опасност от заразяване от друг пациент; диагнозата се забавя поради неспешни или закъснели тестове.

Giollo и сътрудници (август 2020 г.) докладват за 9 пациента, хоспитализирани в Ревматологична болница във Верона, Италия, които са били с новодиагностициран васкулит, влошено състояние при доказан васкулит и отрицателни проби за COVID-19. При всички тези болни, авторите наблюдават леки офталмологични и УНГ-симптоми, но силно влошена функция на белия дроб и бъбреците[16]. При двама пациенти от наблюдаваните се установява белодробен кръвоизлив. Седем от деветте пациенти (78%) с гломерулонефрит са се нуждаели от хемодиализно лечение, един от екстракорпорална механична оксигенация поради дихателна недостатъчност. Въпреки че пациентите са получавали интензивна имуносупресивна терапия с високи дози интравенозноприложени глюкокортикоиди, циклофосфамид (n=3), ритуксимаб (n=8) и плазмообмен (n=2), нито един от тях не възстановява нормалната бъбречна функция, а един пациент завършва летално[16].

България няма данни до момента как протича инфекцията с COVID-19 при болните с васкулит, но срещата между SARS-CoV-2 инфекцията и болни, страдащи от васкулити е неименуема, поради което, ревматолозите трябва да бъдат подготвени за нея.

Системните васкулити са хетерогенна група клинични синдроми с основна характеристика имунореактивно възпаление на съдовата стена[15-17]. Последиците от това възпаление са съдова оклузия, деструкция с исхемия и увреждане на тъканите и органите, със или без развитие на органна недостатъчност. Спектърът на клиничните симптоми зависи от размера и локализацията на въвлечените съдове и органи[16-19].

Системните васкулити са:

  • Първични (идиопатични) и вторични (като част от друго основно заболяване, налични инфекции, употреба на медикаменти или експозиция на химични агенти).
  • Локализирани в един орган или съд, но по-често са с генерализирана проява.

До момента липсва единна класификация на васкулитите поради голямото им разнообразие, липса до голяма степен на патоморфологична специфичност, препокриване с други системни заболявания и недостатъчни знания за етиопатогенезата им[20-22].

Официална и най-често използвана е класификацията на Chapel Hill Consensus Conference от 1994 г., подобрена през 2012 г. Според тази класификация васкулитите се дефинират според:

  • Големина на съдовете.
  • Наличие на грануломи и/или фибриноидна фиброза.
  • Характер на възпалителния процес.
  • Наличие или липса на имунни комплекси, депозити от имуноглабулин А или криоглобулини.


Гигантоклетъчен артериит

Артериит на Takayasu (Безпулсова болест)

Артериитът на Takayasu е открит от д-р Mikito Takayasu през 1908 г.[23,24]. Заболяването е познато още като безпулсова болест или синдром на аортната дъга. Артериитът на Takayasu е гигантоклетъчен артериит, който довежда до запушване на изхождащите от аортата големи артерии (възпалителна форма на синдрома на аортната дъга) и засяга обикновено по-млади жени (под 40 год.)[23,24].

Етиологията на болестта е неизвестна. Допуска се наличие на генетично обусловена предиспозиция.     

Точната патогенна последователност е спорна. Предполага се, че неизвестен стимул предизвиква експресията на 65 kDa протеин в аортната тъкан, който на свой ред индуцира поява на протеин А (MICA) върху съдовите клетки заедно с молекули на главния комплекс на тъканната съвместимост. Т-лимфоцитите и NK-клетките разпознават MICA върху гладкомускулни клетки на съдовете, свързват се с него и освобождават перфорини, което води до остро съдово възпаление. При този процес се освобождават провъзпалителни цитокини, които увеличават миграцията на мононуклеарни клетки в съдовата стена. Т-лимфоцитите инфилтрират и разпознават един или няколко антигени, представени от общ епитоп върху дендритните клетки. Th-l лимфоцитите стимулират образуването на гигантски клетки чрез синтезиране на Интерферон-гама и активират макрофагите с освобождаване на растежни фактори, водещи до повишена неоваскуларизация в гладката мускулатура и пролиферация на tunica intima[25-27].

Артериитът на Takayasu е хроничен идиопатичен грануломатозен васкулит, проявяващ се като панаортит. Възпалението започва от tunica adventitia, прогресира до tunica intima на съдовете и води до сегментна стеноза, оклузия, дилатация и/или образуване на аневризми[22,23].

Заболяването протича в две фази: системна фаза и оклузивна фаза, въпреки че тези две фази не винаги се различават.

Ранната системна фаза на заболяването се характеризира с температура, безапетитие, загуба на тегло, миалгии, артралгии, лесна умора, болка над засегнатите артерии. Следва оклузивната фаза, през която пациентите започват да развиват симптоми, причинени от стесняване на засегнатите артерии. Те могат да включват болка в крайниците, която настъпва по време на повтарящи се дейности ("клаудикация"), като болка в ръката при движения, болка в подбедриците при ходене. В напредналата фаза на болестта доминират исхемични прояви – стенокардна симптоматика, преходно разстройство на мозъчното кръвообращение, инсулт.

Основните находки при физикално изследване са свързани със съдовите промени. По време на оклузивната фаза засегнатите кръвоносни съдове могат да бъдат стеснени до такава степен, че нормалните артериални пулсации в подключичната, каротидните артерии, абдоминалната аорта и над феморалната артерия не могат да бъдат установени[23-25].

Повечето лабораторни тестове са неспецифични и отразяват системно възпаление. Най-голяма диагностична стойност за заболяването има артериографията. В съображение влизат и неинвазивни техники като ехокардиография, компютърна томография, ядрено-магнитен резонанс и др.    

Диагностичните критерии за артериита на Takayasu са 6, за да се приеме диагнозата, е необходимо пациентът да има три от тях (Табл. 1):

Таблица 1: Диагностичните критерии за артериита на Takayasu

1. Възраст ≤40 години

4. Разлика в артериалното налягане на двете ръце

2. Клаудикацио на крайници

5. Шум на артерия субклавия или аорта

3. Намален пулс на брахиалната артерия

6. Промени в ангиография

   

Основното лечение е със кортикостероиди или цитостатици[27]. 50% от болните са нуждаят от комбинира терапия с кортикостероиди и имуносупресори. Към това лечение се добавят антиагреганти и антикоагуланти[27].

Нодозен полиартериит (Polyarteritis nodosa, PAN)

Нодозният полиартериит е рядка болест – боледуват около 9 души на 1 млн. от населението. Мъжете боледуват два пъти по-често от жените[28].

На този етап от развитието на науката, причината за появяването на нодозния полиартериит е неизвестна. За започване на заболяването се обсъжда ролята на голям брой вируси, бактерии и други инфекции, химични и медикаментозни въздействия, прилагането на серуми и ваксини и др., но за нито едно от тях болестотворната роля не е доказана със сигурност. С най-голяма вероятност за възникването на PAN е вирусната хипотеза[28-30].

При PAN роля за съдовото увреждане има имунокомплексният механизъм. Имунни комплекси, които са избегнали фагоцитоза от клетките на моноцито-макрофагеалната система, се фиксират в съдовата стана или се образуват in situ. Обикновено това става на места с повишен пермеабилитет, изразена вазодилатация и стаза. Отложените имунни комплекси активират комплементарната система, в резултат на което се освобождава хемотаксичен фактор, привличащ полиморфонуклеари. Те инфилтрират съдовата стана и околосъдовото пространство и фагоцитират имунните комплекси, при което се освобождават протеолитични ензими (колагенази, еластази), увреждащи допълнително съдовата стена[28,29].

Заболяването се характеризира със сегментно възпаление на всички слоеве на съдовата стена на малките и средни артерии, най-често в областта на бифуркациите им. Възпалението се характеризира с фибриноидна некроза и клетъчна инфилтрация. В острия стадий на болестта съдовата стена и пространството около нея са инфилтрирани с полиморфонуклеари, в подострата и хронична фаза тези клетки се заместват с мононуклеари. По този начин се нарушава нормалната архитектоника на съдовата стена. На мястото на лезиите често се образуват тромбози.

Накъсванията на lamina elasticа водят до дилатация на съдовете и формиране на характерни за заболяването множествени аневризми с последваща руптура. С напредване на заболяването, около лезиите се развива фиброзна и ендотелна пролиферация, което води до запушване на съдовия лумен[28-30].

PAN е полиорганно заболяване. Според начина на протичане се различават бавно прогресиращи и ограничени форми, както и такива с бърза еволюция и многосистемно засягане[28-30].

Обикновено заболяването започва с неспецифични симптоми като отпадналост, температура, загуба на тегло. Наред с това се манифестират и прояви, подсказващи системно засягане – обрив, периферна невропатия, асиметричен артрит[28-30].

Клинични данни за бъбречно увреждане се установява в 70% от болните[29].

Поражението на сърцето се срещат до 80% от болните с PAN и се дължат на засягане на коронарните артерии[30].

Стомашно-чревното засягане се свързва с възпаление и тромбоза на съдовете в коремната кухина, включително и на висцералните артерии[28-30].

Неврологичните появи, изразяващи се в периферна полиневропатия, могат да бъдат първите прояви на заболяването и се дължат на васкулит на vasa vasorum. Болестният процес прогресира асиметрично.Характерни прояви на кожното засягане при PAN са livedo reticularis и улцерации по върховете на пръстите. Ставното засягане при болни с PAN се проявява с асиметричен, епизодичен, недеформиращ, засягащ предимно долни крайници артрит или само с артралгии и миалгии[28-30].

Повечето лабораторни тестове са неспецифични и отразяват системно възпаление – увеличена СУЕ, нормохромна анемия, левкоцитоза, тромбоцитоза, хипоалбулинемия, протеинурия. При активно заболяване се установява намаление на серумната концентрация на СН 50, С3, С4 и наличие на р-ANCA-антитела. Част от болните имат HBsAg.

Диагностичните критерии за PAN са 10, за да се приеме диагнозата, пациентът е необходимо да има три от тях (Табл. 2):

Таблица 2: Диагностичните критерии за PAN

1. Загуба на тегло ≥4 kg

6. Диастолно кръвно налягане над 90 mmHg

2. Наличие на livedo reticularis

7. Повишена урея или креатинин

3. Тестикуларна болка

8. Наличие на HBsAg или антитела в серума

4. Миалгии, мускулна слабост

9. Ангиографски нарушения

5. Моно- или полиневропатия

10. Биопсия на малка или средна артерия, с характерни хистологични промени

   

Основното лечение е с кортикостероиди. При бързо прогресиращи форми с многосистемно засягане се използват цитостатици, антиагреганти, съдоразширяващи, антихипертензивни медикаменти[28-30].

  
ANCA-асоциирани васкулити

Микроскопски полиартериит (Microscopic polyangitis, МРА)

Микроскопският полиангиит (МРА) е васкулит на малки съдове (артериоли, венули, капиляри). Най-характерна клинична проява е инцидентната хематурия, дължаща се на увреждане на глумерулите и развитие на бъбречна недостатъчност. При болните се установят антитела към миелопероксидаза (р-ANCA). Мъжете боледуват по.често от заболяването[31,32].

Етиологичните агенти са спорни.

При микроскопският полиангиит настъпва цитокин-медиирано имунно възпаление в стените на малките съдове. Възможно е ANCA-антитела да се отлагат в малките съдове и те да инициират имунен отговор. Това се съпровожда от активиране на левкоцити и ендотелиални клетки, влияещи върху степента и местоположението на увреждане на съдовете. По-късно настъпва некроза на засегнатия участък и възможно кървене. МРА се характеризира с некротизиращ васкулит, без клинично или патологично доказателство за грануломатозно възпаление[31-33].

Клиничната картина на MPA включват наличие на неспецифични синдроми като температура, умора, миалгии, редукция на тегло.

Специфичните прояви зависят от тъканта или засегнатия орган. Половината от пациентите имат кожен обрив. Той може да бъде палпируема пурпура, Livedo reticularis, улцераации, некроза на кожата или уртикария, продължаваща повече от 24 часа. Белодробното засягане се дължи на белодробен капилярит и се проявява с хемоптиза, кашлица и задълбочаващ се задух[32-35].

Засягането на малките съдове на сърцето се изразява като микроваскуларна болест, протичаща със стенокардна симптоматика и последващо развитие на сърдечна недостатъчност. При засягане на съдовете на коремните органи има болка, гастроинтестинално кървене, диария[32-35].

Често пациентите с МРА са с некротизиращ гломерулонефрит[32-35].

Диагнозата се поставя въз основа на данни за некротизиращ васкулит на малки и средни артерии, некротизиращ гломерулонефрит, белодробен капилярит и наличие на антитела срещу р-ANCA в 60% от болните. При болните се установява увеличена СУЕ, нормоцитна анемия, тромбоцитоза.

Лечението на микроскопичен полиангиит е основно с кортикостероиди и имуносупресивни средства, интравенозен имуноглобулин, комбинирано лечение[32-35].

 
Алергичен ангиит с грануломатоза

(Алергична грануломатоза, Churg-Strauss syndrome)

Churg-Strauss синдром (CSS) (алергична грануломатоза) е автоимунен васкулит, засягащ малките кръвоносни съдове на белия дроб и водещ до тежка астма, като съдовете на гастроинтестиналния тракт и периферните нерви могат също да бъдат ангажирани в болестния процес.

Различните васкулитни симптоми на кожата и вътрешните органи се проявяват в съчетание с увеличен брой еозинофили и p-ANCA-антитела[36,40].

Хората на възраст около 40-50 год. са най-засегнати. Болестта обикновено протича в три фази –продромална, еозинофилна и васкулитна.

Някои от засегнатите лица може да не развият и трите фази.

Етиологията на CSS е неизвестна. Някои автори приемат като провокиращ фактор лекарствена свръхчувствителност[36-38].

Повишените серумни нива на еозинофилния катионен протеин (маркер за еозинофилна активност) и разтворимата фракция на тромбомодулин (индикатор за ендотелно увреждане) корелират положително с експресията на IL-2 рецептора и Т-клетъчната активация с олигоклонално разрастване. Т-лимфоцитите имат главна патогенетична роля в развитието на CSS[36-38].

Характерните патохистологични промени при CSS включват малки грануломи и некротизиращ васкулит. Грануломите са с големина 1 mm в диаметър или повече и обикновено са в съседство с малките артерии и вени. Те са изградени от централно ядро от еозинофили, обкръжено от радиално разположени макрофаги и гигантски епителоидни клетки. В засегнатите тъкани е налице и некротизиращ васкулит на малките артерии и вени.

Клинично болестта се представя в три последователни фази:

Първата фаза е под формата на кортикостероид-зависима бронхиална астма (повишени серумни нива на IgE), васкулит и еозинофилия).

Обикновено болестта започва с продромален период, включващ алергични прояви – ринит, еозинофилна полипоза с хроничен еозинофилен синуит и астма и продължава средно 3-8 години[36-38].

Втората фаза се характеризира с мултиорганно засягане, включващо главоболие, диспнея, миокардна исхемия, нарушения в мозъчното кръвообращение. В периферната кръв и в тъканите се наблюдава еозинофилия. Болните имат синдром на Löffler, еозинофилна пневмония или еозинофилен гастроентерит[36-39].

Третата фаза е васкулитната фаза. След известна ремисия се развива панваскулит, манифестиран с повишена температура, загуба на тегло и мултиорганна исхемия, включваща конгестивна сърдечна недостатъчност, периферна невропатия, еозинофилен гастроентерит, абдоминална болка, кървава диария, тестикуларна болка, кожни изменения.

Всички фази могат да се изявят едновременно.

Повишението на температурата и загубата на тегло предсказват началото на системно заболяване. Рентгенографията на белите дробове показва отклонения при около 50% от болните. Установяват се флуктуиращи пневмонични инфилтрати (синдром на Löffler), масивни двустранни нодуларни инфилтрати без кавитиране, както и дифузни интерстициални промени. Изследването на сърцето показва кардиомиопатия. При 50% от случаите се наблюдава грануломатозна еозинофилна инфилтрация на миокарда и васкулит на коронариите, водещи до застойна сърдечна недостатъчност и артериална хипертония[36-40].

Най-характерната лабораторна находка е еозинофилията. При активно заболяване може да се установят анемия, левкоцитоза и нарастване на СУЕ. При част от болните се повишава IgЕ в серума.

Диагностичните критерии за синдрома на Churg-Strauss са шест, за да се приеме диагнозата, пациентът е необходимо да има четири от тях (Табл. 3).

Таблица 3: Диагностичните критерии за Синдрома на Churg-Strauss

1. Астма

4. Пулмонални инфилтрати с мигриращ характер

2. Промени в параназалните синуси

5. Мононевропатия или полиневропатия

3. Еозинофилия, по-голяма от 10% и в абсолютни стойности над 1500 клетки на микролитър

6. Биопсична находка от кожа, бъбреци, сърце, черва, показваща екстраваскуларна еозинофилия

   

Лечението на синдрома на Churg-Strauss цели овладяване на възпалителния процес и потискане на имунния отговор.

Непрекъснато се води дебат за рисковете за повишена честота на инфекция с COVID-19 при пациентите с ревматични заболявания, лекувани с имуносупресивни антиревматични лекарства, включително биологични препарати. Досега анализът на честотата и резултатите от лечението против SARS-CoV-2 в тези групи са успокояващи: към днешна дата нито наличието на ревматично заболяване, нито употребата на имуносупресивни лекарства не показват връзки с по-висок процент на инфекция или по-лош изход на заболяването от SARS-CoV-2[41].

Нашият опит с пациенти със системни заболявания на съединителната тъкан, каквито са и системните васкулити до момента е неголям, но той подсказва, че тези болни са толкова уязвими, колкото и останалите групи пациенти с хронични заболявания. Приемът на hydroxychloroquine/chloroquine в обичайна доза от тях, вероятно има значение, което ще бъде доказано при по-нататъшни проучвания. „Цитокиновата буря“, която е характерна за болните с SARS-CoV-2 -инфекция трябва да бъде детайлно проучена при болните с васкулити, при които има повишено ниво на провъзпалителни цитокини, тъй като за сега няма категорични доказателства, че използването на блокатори на интерлевкин-6 и ТНФ-α подобрява съществено състоянието на пациента.

Последните години се заговори за фибринолитичния, антихипертензивния и липидопонижаващ потенциал на натокиназата. Доказано е, че натокиназа разрушава кръвни съсиреци чрез директно хидролизиране на фибрина и плазминовия субстрат, конвертира ендогенната проурокиназа в урокиназа, ускорява разпадането на инхибитора на плазминогеновия активатор и увеличава активността на тъканния плазминоген-активатор. Натокиназата би могла да се използва като допълващо фибринолитично средство при пациенти с абсолютни противопоказания за приложение на антиагрегагантна/антикоагулантна терапия.

Натокиназа оказва ефект както върху артериалната тромбоза, медиирана от оксидативно увреждане, така и върху венозното тромбозиране, предизвикано от възпаление (включително автоимунно). В различни проучвания се доказва, че рениновата активност на болни с артериална хипертония  и лекувани с натокиназа намалява, с което се повлияват стойностите на систолното и диастолното артериално налягане.

Стойностите на общия холестерол, триглицеридите и липопротеините с ниска плътност намаляват при лечение с натокиназа, а фракцията на липопротеините с висока плътност се повишава, което доказва липидопонижаващият потенциал на препарата.

В аптечната мрежа се намира NatAspin H, което е синергична комбинация от натокиназа и хидрокситирозол. Препаратът се използва за намаляване на артериалния и венозен тромбозен риск, превенция на атероскерозата и подобряване на липидния профил, поради което може да се добави в комплексното лечение на васкулитите[42].
 
 
 

 
книгопис:
1.    https://nova.bg/news/view/2020/10/03/301227/covid-19.
2.    Hui D., Zumla A., (2019) Severe Acute Respiratory Syndrome: Historical, Epidemiologic, and Clinical Features, Infect. Dis. Clin. North Am. 2019 Dec;33 (4): 869-889.
3.    Clark A. et al., (2020), “Centre for the Mathematical Modelling of Infectious Diseases COVID-19 working group. Global, regional, and national estimates of the population at increased risk of severe COVID-19 due to underlying health conditions in 2020: a modelling study”, Lancet Glob Health. 2020 Aug; 8 (8):e1003-e1017.
4.    Andersen K., A. Rambaut, W. Lipkin et al., (2020), “The proximal origin of SARS-CoV-2”, Nat. Med. 2020 Apr;26(4):450-452.
5.    Lei J., Y. Kusov, R. Hilgenfeld, (2018), “Nsp3 of coronaviruses: Structures and functions of a large multi-domain protein”, Antiviral Res. 2018 Jan;149:58-74.
6.    Menter T. et al., (2020),”Postmortem examination of COVID-19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings in lungs and other organs suggesting vascular dysfunction”, Histopatн, 2020 May 04.
7.    Bimonte S. et al., (2020), “Potential Antiviral Drugs for SARS-Cov-2 Treatment: Preclinical Findings and Ongoing Clinical Research”, In Vivo. 2020 Jun;34(3 Suppl):1597-1602.
8.    Richard C. Becker, (2020), “COVID 19 associated vasculitis and vasculopathy”, Journal of Thrombosis and Thrombolysis 50:499–511.
9.    Becker RC (2020) COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopathy. J Thromb Thrombolysis 50:54–67 38.
10.    Abraham D, O. Distler, (2007), How does endothelial cell injury start? The role of endothelin in systemic sclerosis. Arthr Res Ther. 9(Suppl 2):S2 2.
11.    New J., S. Thomas (2019), „Autophagy-dependent secretion: mechanism, factors secreted, and disease implications“, Autophagy. 15:1682–1693.
12.    Akwii R., M. Sajib, F. Zahra T, C. Mikelis (2019), „Role of angiopoietin-2 in vascular physiology and pathophysiology“, Cells 8:471 28.
13.    He P., M. Talukder, F. Gao, (2020), „Oxidative stress and microvessel barrier dysfunction“, Front Physiol. 11:472.
14.    Weinbaum S., J.Tarbell, E. Damiano, (2007), „The structure and function of the endothelial glycocalyx layer“, Annu Rev Biomed Eng 9:121–167.
15.    Gianfrancesco M. et al., (2020), „Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease“, Ann Rheum Dis 2020;79:859–66.
16.    Giollo A. et al., (2020), Ann Rheum Dis Epub ahead of print: [please include Day Month Year]. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218830.
17.    Jennette J., R. Falk, „Small-vessel vasculitis“, (1997), N Eng J Med. 1997;337:1512–23.
18.    Waller R. et al.,, (2013) „Update on the classification of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013;27:3–17.
19.    Hernández-Rodríguez J., G. Hoffman,(2012) „Updating single-organ vasculitis“, Curr Opin Rheumatol., 2012;24:38–45.
20.    Gross W., А. Trabandt, Е. Reinhold-Keller, (2000), „Diagnosis and evaluation of vasculitis, „Rheumatology (Oxford). 2000;39:245–52.
21.    Jennette J. et al., (1994), „Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference“, Arthritis Rheum. 1994; 37:187–92.
22.    Lupi-Herrera E. et al.,(1977) „Takayasu arteritis. Clinical study of 107 cases“, Am Heart J 1977;93:94–103.
23.    Numano F. et al., (2000), „Takayasu's arteritis“, Lancet 2000;356:1023–5.
24.    Arend W. et al., (1990), „Тhe American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis“, Arthritis Rheum 1990;33:1129–34.
25.    Numano F., (2000), „Vasa vasoritis, vasculitis and atherosclerosis,“ Int J Cardiol 2000;75:S1–8.
26.    Hoffman G., R. Leavitt, G. Kerr et al., (2001), „Treatment of Takayasu's arteritis (TA) with methotrexate (MTX)“, Arthritis Rheum 1991;34:S74.
27.    De Virgilio A. et al., (2016), „Polyarteritis nodosa: A contemporary overview“, Autoimmun Rev. 2016 Jun;15(6):564-70.
28.    Kastner D., М. Gaffney, Т. Tak, (2000), „Polyarteritis nodosa and myocardial infarction“, Can J Cardiol., 2000 Apr;16(4):515-8.
29.    Stockigt J. et al., „High-renin hypertension in necrotizing vasculitis“, N. Engl. J. Med. 1979 May 24;300(21):1218.
30.     Lane S., R. Watts, D. Scott, „Еpidemiology of systemic vasculitis“, Curr Rheumatol Rep. 2005;7(4):270–275.
31.    Metzler C. et al., (2007), Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis“, Rheumatology (Oxford, England) 2007;46(7):1087–1091.
32.    Hermann J. et al., (2005), „Clinical interpretation of antineutrophil cytoplasmic antibodies: parvovirus B19 infection as a pitfall“, Ann Rheum Dis. 2005; 64(4):641–643.
33.    Bauer A et al., (2004), „Vasculitic purpura with antineutrophil cytoplasmic antibody-positive acute renal failure in a patient with Streptococcus bovis case and Neisseria subflava bacteremia and subacute endocarditis“, Clin Nephrol. 2004;62(2):144–148.
34.    Cattaneo L. et al., „Peripheral neuropathy in Wegener's granulomatosis, Churg-Strauss syndrome and microscopic polyangiitis“, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78 (10):1119–1123.
35.    Tsai C. et al., (2004), „Extended colonic ulcerations in a patient with microscopic polyangiitis“, Ann Rheum Dis. 2004; 63(11):1521–1522.
36.    Jennette J. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; (2007), „Pauci Immune and Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Mediated Crescentic Glomerulonephritis and Vasculitis“, In Hepinstall's Pathology of the Kidney; pp. 643–73.
37.    Schmitt W. et al., „Churg-Strauss syndrome: Serum markers of lymphocyte activation and endothelial damage“, Arthritis Rheum. 1998;41:445–52.
38.    Sablé-Fourtassou R. et al., „Аntineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome“, Ann Intern Med. 2005;143:632–8.
39.    Sinico R. et al., „Renal involvement in Churg-Strauss syndrome“, Am J Kidney Dis. 2006;47:770–9.
40.    Favalli E. et al., „What is the true incidence of COVID-19 in patients with rheumatic diseases?“, Ann Rh. Dis. 2020; (published online April 22.).
41.    Fredi M. et al., „COVID-19 in patients with rheumatic diseases in northern Italy: a single-centre observational and case-control study, Lancet Rheumatol, 2020, (published online June 18).
42.        Симова Я и съавт., „Натокиназа - фибринолитичен, антихипертензивен и липидопонижаващ потенциал. Приложение в клиничната практика“, Списание MD, Брой 1, Година ХV, Февруари 2018, 1-3.