Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2020

Първи клинични резултати от приложението на SOF/VEL/VOX (VOSEVI) при пациенти с хронична HCV инфекция, неотговорили на предишна терапия с ДДАс

виж като PDF
Текст A
М. Петкова1,2, Х. Пенчев1,2, Е. Атанасова1,2, Ц. Маринова1,2, Д. Желев1,2 , К. Антонов1,2
1УМБАЛ „Св. Иван Рилски“, гр. София; 2МУ-София


Пангенотипният режим, съставен от NS5B инхибитор – Sofosbuvir (SOF) и NS5A инхибитор – Velpatasvir (VEL) и Voxilaprevir – NS3/4A инхибитор, се препоръчва в 8-седмичен прием при нелекувани пациенти, инфектирани с вируса на хепатит С и в 12-седмичен такъв, при неотговорили на предходна противовирусна терапия с Директно действащи антивирусни средства (ДДАс). Данните от реалната клинична практика с комбинацията SOF/VEL/VOX са особено ценни за определяне действителната ефективност на лечението в реални условия. Нашата цел бе да оценим ефективността и безопасността на SOF/VEL/VOX в един клиничен център при пациенти с предшестващи неуспешни терапии с ДДАс.

  
Материали и методи

Четирима пациента бяха лекувани със SOF/VEL/VOX 400/100/100 mg за 12 седмици УМБАЛ “Св. Иван Рилски“ за периода от декември 2018 г. до септември 2020 г. четири (100%) от тях са завършили пълния курс на лечение до момента. Средната възраст на пациентите беше 61.7 год., 100% бяха генотип 1 (GT1), един пациент бе субгенотипизиран като генотип 1b и един пациент бе ко-инфектиран с GT 1b+3. Всички пациенти са били лекувани неуспешно в миналото с ДДАс и са били в стадий на фиброза F4 (оценена по METAVIR). Двама от тях бяха с белези на портална хипертония, потвърдена ендоскопски с наличието на езофагеални варици.

Преди старта на лечението със SOF/VEL/VOX диагнозата цироза беше потвърдена ехографски и чрез APRI и FIB-4 скорове.

Първичната отправна точка на анализът беше процентът на ТВО 12.


Резултати

Три (100% от проследените на 12-та седмица след края на терапията) постигнаха траен вирусологичен отговор на седмица 12 след края на лечението (ТВО 12). Един пациент постигна ТВО в края на лечението със SOF/VEL/VOX, като предстои проследяване за оценка на ТВО12.
ТВО не показа зависимост от типа предхождащо противовирусно лечение с ДДАС.


Заключение

Режимът SOF/VEL/VOX демонстрира постигането на висок ТВО както при клиничните изпитвания, така и в условията на реалната клинична практика.

Наличието на чернодробна цироза, на ко-инфекции с различни генотипове, на ПЧР и значима портална хипертония (езофагеални варици) не повлиява съществено вирусологичния отговор.

Този режим предоставя на лекуващите екипи възможността да повишат успеваемостта на лечението и да се постигне елиминация на хроничната HCV-инфекция съгласно целите на СЗО в инициативата 2030.


Увод

Вирусът на хепатит С (HCV) е една от основните причини за чернодробно заболяване както в световен мащаб, така и у нас. В ерата на директно-действащите антивирусни средства (ДДАС) се постига траен вирусологичен отговор (ТВО) в над 90% от случаите. Има данни, че ерадикацията на вируса води до намаляване тежестта на чернодробното увреждане и фиброза.

Препоръките на Световната здравна организация (СЗО) целят елиминиране на HCV-инфекцията до 2030 г. в световен мащаб[1]. Ерадикацията се осъществява с опростени пангенотипни режими, които са високоефективни и с кратка продължителност и висока ефективност. В лечението на хепатит С данните от клиничния опит валидират ефективността и безопасността на режимите, които са предварително одобрени на базата на сравнително неголеми групи пациенти.

Sofosbuvir е нуклеотиден аналог и NS5B полимеразен инхибитор. Velpatasvir е пангенотипен неструктурен вирусен протеазен NS5A инхибитор, а Voxilaprevir инхибира 3/4A (NS3/4A) протеазата. Комбинацията SOF/VEL/VOX е индицирана за лечение на хроничен вирусен хепатит С при възрастни пациенти без оформена чернодробна цироза, както и при такива в компенсиран стадий на чернодробното заболяване, при които е проведен неуспешен опит за лечение с ДДАс, съдържащи NS5A  инхибитори или само терапия със Софосбувир без NS5A инхибитор.

Всяка таблетка съдържа 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir и 100 mg Voxilaprevir. Препоръчителната доза е от 1 табл. дневно, приета по време на хранене за период от 8 до 12 седм.

При проведен метаанализ относно ефективността на 12-седмичния режим със SOF/VEL/VOX процентът пациенти, постигнали траен вирусологичен отговор (ТВО 12) е 96.2% (докладван в проучването POLARIS-1, което включва пациенти с генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6 с хронична HCV инфекция, които имат предходна неуспешна противовирусна терапия с ДДАс, съдържащи NS5A- инхибитор) и 97.8% (докладвани в POLARIS-4 при пациенти с генотип 1-4 с предхождаща терапия с ДДАс, несъдържащи NS5A инхибитор). В проведеният анализ (POLARIS) наличието на RAVs при началото на терапията не оказва влияние на вирусологичния отговор в групата лекувана със SOF/VEL/VOX за 12 седмици. Данните от POLARIS не докладват сериозни нежелани реакции в анализираната група пациенти. Режимът не се препоръчва при пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза (с оценена чернодробна функция по Child-Pugh клас B или C)[2].

Настоящите международни и национални препоръки[3,4] вече не налагат приоритизиране на лечението и пациентите в ранни стадии на чернодробно увреждане представляват най-голямата група, подлежаща на лечение. Според препоръките на европейското дружество за изучаване на черен дроб (EASL), всички пациенти със съмнение за de novo наскоро придобита HCV инфекция трябва да бъдат тестувани за anti-HCV антитела и за HCV RNA, като при положителен резултат подлежат на противовирусно лечение[5].

Все още са необходими данни от реалната клинична практика дали ТВО12 е със същата успеваемост, както при регистрационните проучвания.

При пациентите с хроничен хепатит С често се наблюдава ко-морбидност, за която получават голям брой съпътстващи медикаменти, водещи до потенциални лекарствени взаимодействия, което прави лечението по-голямо предизвикателство от очакваното. Режимът SOF/VEL/VOX показва никакви или ограничени взаимодействия с други медикаменти, приемани за други заболявания[6].

Цел: В нашето едноцентрово клинично наблюдение целим да оценим ефективността и безопасността на 12-седмичното лечение на режимът SOF/VEL/VOX при пациенти инфектирани с генотип 1, които не са отговорили на предишна терапия с ДДАс, с напреднал стадий на фиброза, портална хипертония и ПЧР.

  
Материали и методи

Ретроспективно се обработиха данните на общо четирима пациенти, лекувани с режима SOF/VEL/VOX 400/100/100 mg за 12 седмици в УМБАЛ „Св. Иван Рилски“ за периода от декември 2018 до септември 2020 г. 4 (100%) от тях са завършили пълния курс на лечение до момента.

Диагнозата цироза беше базирана на ехографска оценка на чернодробния паренхим и/или APRI и FIB-4 скорове. При всички пациенти беше проведена фиброгастроскопия и бяха установени езофагеални варици (от първа до втора степен при различните пациенти). При всички четирима изходно беше доказано наличието на чернодробна цироза, която е била доказана и при началото на предшестващите терапии с ДДАс.

Допълнителни цели на проучването бяха регистриране честотата на нежелани реакции и прекъсване на лечението поради такива. От всички четири пациенти на терапия със SOF/VEL/VOX за 12 седмици: Средната възраст в групата беше 61.5 год. (min 51, max 72, SD 9.2), от които 75% бяха мъже. Всички пациенти имат предхождаща терапия с ДДАс (100%). Двама пациенти са генотип 1, един е субгенотипизиран като генотип 1б и един пациент е с генотип 1б+3. Предходните терапии на пациентите в групата имаха следното разпределение:

Двама пациенти са лекувани с Ledipasvir/Sofosbuvir; двама са лекувани с Ledipasvir/Sofosbuvir/RBV (единият от тях е имал предхождаща терапия и с протеазен инхибитор 1-во поколение – Boceprevir). Еволюцията на болестта на болните в изследваната група е показана на Фиг. 1, 2, 3, 4.

Фигура 1: Пациент 1

 
Фигура 2: Пациент2

 
Фигура 3: Пациент 3

 
Фигура 4: Пациент 4

 
Анализът на безопасността включи всички пациенти, започнали лечението със SOF/VEL/VOX, при които беше проведена поне начална визита.

По отношение на съпътстващите заболявания наблюдавахме: захарен диабет тип 2 имаше един пациент, артериална хипертония (двама души), а от исхемична болест на сърцето страдаха двама души. ТВО12 беше анализиран в цялата популация, като всички пациенти, завършили пълния курс на лечение бяха проследени минимум до 12 седмици след края му.

  
Резултати

Трима от трима лекувани постигнаха ТВО 12 след лечението със SOF/VEL/VOX (100%). При един пациент не беше отчетен ТВО12 поради незавършване на проследяването. Всички пациенти в групата бяха с компенсирана чернодробна цироза и оценка на чернодробната функция по Child-Pugh клас А. Един пациент беше лекуван по повод на хепатоцелуларен карцином с аблативни техники (алкохолизация на огнището), като до момента е с пълен отговор към терапията и подлежи на проследяване. Не се наблюдаваха лекарствени взаимодействия (Drug-Drug Interactions, DDIs) по време на лечението.

Не се намериха нежелани реакции, свързани с изучаваното лекарство по време на и след завършване на терапията. Не бяха установени значими лабораторни отклонения в билирубина и аминотрансферазите в хода на терапията.

 
Дискусия

В световния опит лечението със SOF/VEL/VOX се постига ТВО12 при процент в различни стадии на фиброза. Степените на вирусологичен отговор са съответно при пациентите в стадий на фиброза F4 с предхождащи терапии е до 96.2% и до 97% при тези в стадии на фиброза F4, които не са лекувани в миналото с ДДАс. В нашата група отговорът при пациентите в стадий на фиброза от F4 беше 100%. В повечето случаи режимът не изисква промяна в съпътстващите медикаменти и честотата на излекуване не беше засегната от употребата на инхибитори на протонната помпа. Ефикасността на ДДАс при пациенти с хроничен вирусен хепатит С и хепатоцелуларен карцином (НСС) изглежда е намалена спрямо такива без НСС. Съществуват ограничен набор от данни върху вирусологичния отговор при пациенти с HCC, поради първоначалното им изключване от регистрационните проучвания.

Ретроспективно американско проучване разглежда 17 487 пациенти, лекувани за НСС с ДДАс, като 482 от тях имат установен хепатоцелуларен карцином. Проучването докладва по-нисък процент на излекуване на инфекцията в групата болни с карцином, спрямо тази без, съответно 74.4% и 91.1%. Според проведен MANOVA анализ HCC се асоциира с редуциране на ТВО с 62% (P<0.001)[7,8]. Софосбувир базирани терапии се използват при пациенти, които в миналото са били лекувани неуспешно се дава при неотговорили на режими, съдържащи NS5A инхибитор[5]. В изследваната група от четирима болни е представена естествената еволюция и развитие на хроничната HCV-инфекция, носеща множество усложнения и негативни последици за човешкото здраве. От откриването на вируса на хепатит С (през 70-те години на 20-ти век, чийто откриватели печелят Нобелова награда за медицина през 2020 г.) до днес медицината е фокусирана върху успешното овладяване на последиците от инфекцията с HCV за индивида и обществото. Нашите четирима пациенти получиха своето успешно лечение въпреки трудния път, който е извървял всеки един от тях.

  
Заключение

Нашето едноцентрово клинично наблюдение, базирано на реален опит носи три извода: Режимът SOF/VEL/VOX демонстрира постигането на висок ТВО, както при клиничните изпитвания, така и в условията на реалната клинична практика. Наличието на чернодробна цироза, на ко-инфекции с различни генотипове, на ПЧР и значима портална хипертония (езофагеални варици) не повлиява съществено вирусологичния отговор. Този режим предоставя на лекуващите екипи възможността да повишат успеваемостта на лечението и да се постигне елиминация на хроничната HCV-инфекция съгласно целите на СЗО в инициативата 2030.
  
  

 
 
 
книгопис:
1.    World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis, 2016–2021: towards ending viral hepatitis. 2016. Available from http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246177/1/WHO-HIV-2016. 06-eng.pdf.
2.    CADTH COMMON DRUG REVIEW Clinical Review Report SOFOSBUVIR/VELPATASVIR/ VOXILAPREVIR (VOSEVI), February 2018.
3.    AASLD/IDSA. HCV guidance: Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C.https://hcvguidelines.org./Accessed 15 March, 2018
4.    European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on the treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol 2018; 69:461–511 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026 PMID: 29650333 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 – Clinical practice guidelines
5.    EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2020 – Clinical practice guidelines; Journal of Hepatology 2020.
6.    Sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir for the treatment of hepatitis C infection; Theodore J. Cory,a Ying Mu,a Yuqing Gong,b Sunitha Kodidela,b and Santosh Kumarb, Expert Opin Pharmacother. 2018 May; 19(7): 749–757.
7.    Beste LA, Green PK, Berry K, Kogut MJ, Allison SK, Ioannou GN. Effectiveness of hepatitis C antiviral treatment in a USA cohort of veteran patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2017;67:32-39.
8.    Prenner SB, VanWagner LB, Flamm SL, Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L. Hepatocellular carcinoma decreases the chance of successful hepatitis C therapy with direct-acting antivirals. J Hepatol 2017;66: 1173-1181.
9.    EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 – Clinical practice guidelines; Journal of Hepatology 2016.