Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2020

Саркоидозата на 150 години. Предизвикателства в диагностиката и лечението

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ст. Иванов, дм
ДКЦ „ВИТА І“, гр. София


Саркоидозата е най-честата системна грануломатозна болест в света, която може да засегне всеки орган в човешкото тяло, като белите дробове и интраторакалните лимфни възли са най-често ангажирани. Въпреки че се навършиха 150 години от първото описание на случай на саркоидоза, тя и до днес остава с неясна етиология, а диагностиката й е истинско предизвикателство за клиницистите. Счита се, че диагнозата саркоидоза не е стандартизирана и никога не е напълно сигурна поради което нейното поставяне се основава главно на три критерия:

Съпоставимо със саркоидозата клинично представяне; наличие на ненекротизиращо грануломатозно възпаление от една или повече тъканни проби (невинаги нужно) и изключване на алтернативни причини за грануломатозна болест.

 
Клинично представяне на саркоидозата

Саркоидозата показва широк спектър от манифестации от асимптоматична до прогресираща и инвалидизираща болест. Болестната прогресия често води до белодробни нарушения и в някои случаи и смърт от усложнения като прогресираща белодробна фиброза и белодробна хипертония. Макар и по-рядко тя може да предизвика внезапна сърдечна смърт (аритмия) или конгестивна сърдечна недостатъчност (миокардит). Налице е висока вариабилност в броя на засегнатите органи от саркоидозата и някои от клиничните прояви се считат за високо специфични за това заболяване и включват:

  • Синдром на Löfgren.
  • Синдром на Heerfordt’s.
  • Lupus pernio.

За силно свързана със саркоидозата се счита и двустранната хилусна лимфаденопатия при болни без симптоми или леко изразени симптоми като субфебрилна температура, изпотявания, отслабване на тегло. Клинични прояви, които с висока вероятност също насочват към саркоидоза, са: увеит, неврит на оптичния нерв, остеолиза и кисти по костите, хиперкалциемия и хиперкалциурия, нефро- и холелитиаза.

За симптоми, които могат да се приемат за вероятни за диагнозата саркоидоза, са: дифузни двустранни инфилтрати в средни и горни белодробни полета (Rö, СТ и РЕТ), перибронхиални задебеления (HRCT) или наличие на два или повече увеличени ектраторакални лимфанодули (СТ, MRI и РЕТ), увеличена възпалителна активност на сърцето, възпалителни лезии в костите, увеличени нодули в черен дроб и слезка (хепатоспленомегалия), увеличени слъзни и слюнчени жлези, макулопапуларен еритематозен или виолетов кожен обрив, подкожни нодули, склерит, ретинит, пареза на VІІ краниален нерв, спонтанна вентрикуларна тахикардия без видими рискови фактори, отговаряща на лечението бъбречна недостатъчност.

Саркоидозата е системно заболяване и при диагностиката й трябва да се отчитат особеностите както на белодробните така и извънбелодробните й прояви.

  
Белодробна саркоидоза

Най-често засегнатите органи от саркоидозата са белите дробове и интраторакалните лимфни възли (над 90% от пациентите). Белодробната саркоидоза може да се категоризира от образната диагностика в четири стадия (Табл. 1).

Таблица 1: Прояви и честота на стадиите белодробна саркоидоза

Стадий

Радиографски прояви

Честота (%)

І

Медиастинална и хилусна аденопатия (обичайно двустранна) без белодробни инфилтрати

40-50%

ІІ

Медиастинална и хилусна аденопатия с белодробни инфилтрати

30-40%

ІІІ

Белодробни инфилтрати без аденопатия

15-20%

ІV

Белодробна фиброза със загуба на обем.

Няма аденопатия

2-5%

 
Чести симптоми са кашлицата, диспнеята и гръден дискомфорт. Обаче почти половината от болните с белодробна саркоидоза са асимптоматични, по-специално тези от І стадий. Общата прогноза на белодробната саркоидоза е добра със спонтанна регресия на рентгеновите изменения в над 80% при болните със стадий І на болестта. По-малко благоприятна е прогнозата при болните с по-напреднал стадий. Спонтанна регресия получават само една трета от болните от ІІ и ІІІ стадий. Болните от ІІІ и ІV стадий имат пет пъти по-голям риск да развият хронична респираторна недостатъчност и белодробна хипертония. Особен интерес представляват болните със саркоидоза, които са суспектни за белодробна хипертония и дали трябва да бъдат подложени на трансторакална ехография. Свързана със саркоидоза белодробна хипертония (САБХ) имат 5-20% от болните. За суспектни симптоми се обозначават болки в гърдите и/или синкоп, редуциран 6-минутен тест с ходене, десатурация при усилие, редуциран DLсо, увеличен диаметър на пулмонални артерии, фибротичен бял дроб. Ако има съмнение от ТТЕ, се препоръчва дясна сърдечна катетъризация за дефинитивно потвърждение или разграничаване от прекапиларна БХ и посткапиларна БХ, които се лекуват различно. Насочващ симптом е и персистиращата диспнея въпреки лечението на саркоидозата. По принцип скрининг за САБХ не е необходим за асимптоматични болни. Но ако има суспекция за БХ от ТТЕ, тогава необходимостта от дясна сърдечна катетъризация се решава поотделно за всеки болен.

    
Саркоидоза на нервната система

Ангажирането на нервната система от саркоидозата е относително нечесто и се движи в рамките от 3% до 10% от болните. В над 90% от случаите с невросаркоидоза се наблюдава системна манифестация на саркоидозата и по-специално на белите дробове и интраторакалните лимфни възли. В 70% до 80% от случаите на саркоидоза с неврологичното ангажиране неврологичните симптоми са първите манифестации и това може да е в основата на откриването й. Всяка част на нервната система може да бъде засегната. Най-често засегнатите места са краниалните нерви, менингите и мозъчния паренхим. По-малко често са засегнати хипофизната жлеза, гръбначния стълб и периферни нерви.

Всеки краниален нерв може да бъде засегнат от невросаркоидозата, но най-често са засегнати ІІ, VІІ и VІІІ краниални нерви. Механизмите, стоящи в основата на краниалната невропатия, биха могли да бъдат епиневрално/периневрално възпаление на самите нерви или грануломатозно възпаление на лептоменингите компресиращо нервите. Ангажирането на VІІ краниален нерв представлява около 10% до 25% от всички случаи на невросаркоидоза и представлява лицева парализа, която може да бъде едностранна или двустранна. Прогнозата на фасциалната невропатия е добра с пълно възстановяване при около 90% от случаите, когато е лекувана с кортикостероиди. Оптичният неврит е друга честа краниална невропатия и се наблюдава при 7% до 35% от случаите на невросаркоидозата. Симптомите на оптичния неврит са подобни на тези от други причинители и включват нарушения на зрението и ретробулбарни болки, свързани с папилоедем, като засягането може да е едностранна или двустранна. Прогнозата на оптичния неврит не е благоприятна и перманентно влошаване на зрението се среща при около една трета от болните.

Ангажирането на вестибуларни нерви може да е от 3% до 10% от болните с невросаркоидоза и да причини загуба на слух и периферно вертиго.

Лептоменингеалното ангажиране често се открива от образните изследвания, въпреки че клиничните симптоми на менингеално дразнене е само около 10% до 20% от болните с невросаркоидоза. Типичните прояви могат да са остри или хронични и да се манифестират с главоболие и общи конституциални симптоми. Анализът на цереброспиналната течност обичайно показва моноцитоза с високи протеинови нива. Глюкозата е относително нормална, но по-ниски нива се установяват при около една трета от болните. Общата прогноза на лептоменингеалното ангажиране е добра, но въпреки това повечето от болните се нуждаят от лечение с глюкокортикоиди. Интрапаренхималните грануломатозни лезии са по-малко чести и те могат да са солитарни маси или мултиплени нодули и могат да причинят фокален неврологичен дефицит, протичащ с припадъци и увеличено интракраниално налягане. Припадъците от невросаркоидозата са често трудни за контрол и се нуждаят както от антиепилептични медикаменти, така и от глюкокортикоидна терапия. Диференциалната диагноза на интракраниалните лезии е твърде гранична, включваща животозастрашаващи състоянието като инфекция и тумори. Малко фиберната невропатия се разпознава при около 10% от болните със саркоидоза. Болните обичайно се оплакват от болки, изгарящо чувство и парастезии. Тези симптоми могат да мигрират и да са интермитентни. Диагнозата на малко фиберната невропатия се нуждае от кожна биопсия, която показва намаление на фиберинтензитета на интраепидермален нерв.

  
Саркоидоза на сърцето

Сърдечната саркоидоза варира от 1 до 23% като тези големи различия се дължат на различните методи и критерии за диагностика. Например някои използват всички видове електрокардиографски промени, включително неспецифични ST-T промени, а други на база починали от саркоидоза отчитат ангажиране от 50% до 70% от случаите.

Основното патологическо изменение при сърдечна саркоидоза е грануломатозното възпаление на миокарда, което лежи в основата на аритмиите и кардиомиопатията. Най-честият тип аритмия е атриовентрикуларният (АV) блок, какъвто имат почти половината от пациентите, следван от вентрикуларната тахикардия и суправентрикуларната аритмия. Пациентите може да са асимптоматични, по-специално в ранните стадии на болестта или може да са налице симптоми като палпитации, синкопи и даже внезапна сърдечна смърт. Сърдечната недостатъчност като резултат на кардиомиопатията е начална манифестация на сърдечната саркоидоза при 10% до 20% от болните, като тя може да се дължи както на редукция фракция на изтласкването от дилатативна кардиомиопатия, така и на сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване от рестриктивна кардиомиопатия.

Диагностиката на сърдечната саркоидоза е облекчена от наличието на образни методи за откриване на кардиачно ангажиране като кардиоваскуларния магнитен резонанс (СМRI) с gadolinium и кардиачен FDG-PET. Характеристично за СМRI са мултифакторните зони на субперикардиални и среднокардиални закъснения на gadolinium усилването, което е признак за налична фиброза. Кардиачният FDG-РЕТ е полезен за откриване на миокардиално възпаление, характеризиращо се с ненормално натрупване на маркери, което може да се използва като индикатор за болестна активност и мониториране отговора от терапията.

За диагностиката на сърдечната диагноза има фактически два пътя, като единият е на базата на хистологията, който е рискован и другият чрез образната диагностика на сърце с използване хистологията от екстракардиални места на биопсия.

На практика ранното откриване на сърдечно ангажиране има своите основания поради възможността да настъпи внезапна смърт при такива със симптоми, като гръдна болка, синкопи, брадикардия, тахикардия и диспнея. Основателно изниква въпросът доколко болни със саркоидоза, които нямат сърдечни проблеми, трябва да бъдат подложени на мониториране използвайки ЕКГ, ТТЕ или Холтер.

За болните с екстраторакална саркоидоза, които нямат сърдечни симптоми, се препоръчва основно за скрининг ЕКГ за възможно сърдечно ангажиране от саркоидозата.

За болните, които нямат кардиачни симптоми, не се препоръчва извършване на рутинни ТТЕ и Холтер. Тези тестове могат да бъдат извършвани на основа на съмнения при всеки конкретен случай.

Основание за подобно поведение са данните, че ЕКГ промени са установявани при 7% от саркоидозно болните, при Холтер мониториране при 5%, а при ТТЕ в 11%. Ако всеки един от неинвазивните методи е положителен, следва тестване с кардиачен магнитен резонанс (СМR) и/или кардиачен РЕТ, които са двата ефективни теста за откриване на подозирана сърдечна саркоидоза. Но всички тези тестове СМRI и CРЕТ не се препоръчват за рутинен скрининг при асимптоматични саркоидозно болни. За болните суспектни за сърдечно ангажиране първоначално е препоръчителен кардиачен MRI и ако той не е възможен, кардиачен РЕТ, а в спорни случаи и двата СМRI и СРЕТ.

   
Саркоидоза на очите

Очното ангажиране от саркоидозата е между 10 и 25%, като може да е една от първите манифестации на болестта или може да се появи години след диагностицирането на системна саркоидоза.

Увеитът е най-честата проява на очна саркоидоза и може да бъде преден, интермедиерен, заден и дифузен (панувеит) в зависимост от локацията на интраокуларното възпаление. Болните с преден увеит имат обикновено загуба на зрение, съпроводена с болки, докато при тези със заден увеит и панувеит загубата на зрение може да е безболкова. Саркоидозният увеит обичайно е двустранен и изходът му при повечето случаи е благоприятен и с рядка загуба на визуална острота.

Диагнозата саркоидозен увеит най-общо се използва при пациенти, имащи необясним увеит, които имат потвърдена диагноза саркоидоза от екстраокуларен орган. За дефинитивна очна саркоидоза се приемат случаите на болни с увеит и имащи биопсично доказана саркоидоза от екстракуларен орган (и)или болни, които нямат биопсични доказателства, но имат класическа двустранна лимфаденопатия от белодробната рентгенограма.

При около една трета от болните има неувеитна очна саркоидоза и тя включва – конюнктивит/конюнктивални нодули, склерит, еписклерит, ангажиране на слъзните жлези, орбитални маси и засягане на оптичния нерв. С изключение на орбиталните маси и оптичния неврит неувеитната очна саркоидоза не показва тенденция към засягане на зрителната острота и отговаря най-общо много благоприятно на лечението. Конюнктивата и слъзните жлези могат насочено да бъдат използвани за биопсия. Очното ангажиране може да остане асимптоматично за дълъг период от време, но в повечето случаи имат симптоми.

Тъй като често при очно ангажиране може да няма симптоми, стои въпросът дали тези болни подлежат на рутинно очно изследване. Тежестта на очните симптоми и изменения в 83% налага локално или системно лечение. Тъй като в 20-40% увеитът е безсимптомен, това налага нуждата за ранно откриване на очно ангажиране, прецизиране на зрението и нуждата от лечение с оглед редукция загубата на зрение. Повечето от болните получават подобрение или стабилизиране на тяхното зрение. Също трябва да се идентифицират възможностите за неимуносупресивна терапия (например за глаукома) или откриване на свързана с медикаменти очна токсичност (например хидроксихлороквин индуцирана ретинопатия), която може да влоши зрението ако не се идентифицира. Така че се налага скрининг очно изследване на асимптоматично болни от саркоидоза за ранно откриване на очни изменения, така и за откриване при напреднали форми поява на нови очни симптоми.

   
Саркоидоза на черния дроб

Чернодробното ангажиране при саркоидоза варира от 5% до 30%, а на аутопсия е установена в 80% от случаите. Повечето от болните с хепатална саркоидоза (над 80%) са асимптоматични и заболяването се открива по ненормалните чернодробни биохимични тестове и/или чрез образни техники. Симптоматичните пациенти обичайно имат неспецифични абдоминални болки, гадене и отпадналост. Повишената алкална фосфатаза и ГГТП (y-глутамилтрансфераза) са честите промени от биохимичните резултати и отразяват инфилтративното естество на чернодробното засягане, а СГОТ и СГПТ са обичайно под нормата.

Образните методи откриват изменения в черния дроб при половината от болните. Най-често се установяват хиподенсни нодули (5-35%), последвано от хепатомегалия (8-18%), като магнитният резонанс дава най-добрата резолюция за откриване на нодулите, а СТ и ехографията са с по-слаба сензитивност. За дефинитивна диагноза е необходимо доказване на неказеифициращи грануломи в черния дроб и изключване на други заболявания като инфекции и лекарствено-индуцирани увреждания, които също могат да причинят трансаминит. Чернодробната биопсия има сензитивност в над 90% от случаите.

Прогнозата на чернодробната саркоидоза е относително благоприятна, поради възможност за спонтанна резорбция на измененията, както и добър отговор от кортикостероидната терапия. Но възпалението може да персистира, а цироза и портална хипертония могат да се развият при сравнително малко пациенти (6-24%), в резултат на което да се стигне и до чернодробна трансплантация. Тъй като дългосрочният изход не е точно установен, както и индикациите за лечение, затова стои и въпросът за ползата от рутинен скрининг тестване за трансаминази и алкална фосфотеза при болни, които нямат чернодробни симптоми. Препоръките са да се изследва скрининг серумна алкална фосфатаза за подобни болни, но не е препоръчително скрининг за серумни трансаминази. Тъй като възможностите за развитие на всеки отделен случай са широки (от спонтанна резорбция до бърза прогресия към цироза), нуждата от чернодробна ехография и биохимия трябва да се решава конкретно за всеки случай за откриване на ранна фиброза и цироза, с което да се обяснява нуждата от лечение.

     
Саркоидоза на бъбреците и нарушен калциев метаболизъм

Грануломатозният интерстициален нефрит е класическата бъбречна патология при саркоидозата и се наблюдава в над 20% при аутопсирани пациенти. Обаче клиничните данни на интерстициален нефрит е твърде рядко и се наблюдава в по-малко от 3% от саркоидозно болните. При повечето от бъбречните биопсии са установени само данни за интерстициален нефрит, без грануломи, което може би отразява естеството на възпалението или грешка при вземане на проби при биопсията. С такава хистологична картина могат да са и други заболявания като туберкулоза, микозни инфекции, реакции тип „чуждо тяло“, автоимунна болест (грануломатози с полиангиит и болест на Crohn) и лекарствени реакции.

Фактически саркоидозата причинява нарушения на бъбречната функция по два механизма:

  • Паренхимно грануломатозно възпаление.
  • Последствия от увреден калциев метаболизъм (нефрокалциноза и нефролитиаза).

Бъбречното увреждане може да протича асимптомно или прогресиращо и персистиращо с лош клиничен изход. Близо 20% от болните, лекувани с имуносупресори, постигат супресия на грануломатозното възпаление и свързаната с витамин Д медиирана хиперкалциемия и водят до корекция на съпътстващата ренална дисфункция и хиперкалциемията. Слабият отговор от лечението в рамките на 30 дни показва иреверзиблена саркоидоза, свързана с нефрокалциноза, или алтернативни диагнози, като мембранозен гломерулонефрит, IgA нефропатия и фокална гломерулна склероза. За саркоидоза – индуцираната ренална дисфункция вследствие на грануломатоза интерстициален нефрит или хиперкалциемия рецидивите са чести след спиране на имунната супресия.

Един основен въпрос при болните със саркоидоза, които нямат бъбречни симптоми, нито установена бъбречна саркоидоза, е дали трябва да провеждат рутинно скрининг серумно тестване за креатинин? Препоръката е да се изследва серумния креатинин тъй като клинично често бъбречното увреждане е незабележимо и прогресиращо без лечение. Безспорно ренална биопсия е нужна, но има риск от процедурата.

Нарушенията в калциевия метаболизъм при саркоидозата е в основата на хиперкалциемията и хиперкалциурията и свързаните с тях камъни в бъбреците и развитието на бъбречна недостатъчност. Дисфункцията на калциевия метаболизъм може да е резултат също на повишена костна резорбция и увеличена ренална и интестинална абсорбция на калция.

Хиперкалциемия се открива в 6% от случаите със саркоидоза, а бъбречна недостатъчност развиват 42% от тях ако не са лекувани.

Хиперкалциемията е подобрена или резорбира в над 90% от пациентите, които са лекувани с имунни супресори. Но веднъж установена, хиперкалциемно-индуцирана ренална недостатъчност е честа въпреки имунната супресия. Болните, които се нуждаят от повишения на калция, са в риск да развият хиперкалциурия и/или хиперкалциемия, поради което се нуждаят от мониториране на калциевите нива. Що се отнася до серумния калций, той следва да се изследва скрининг независимо че саркоидозно болните са асимптоматични с оглед търсене на нарушен калциев метаболизъм. Ако има индикации за заместващо лечение, препоръчително е измерване на двата типа 25- и 1,25-ОН витамин D нивата преди заместването на витамин D.


Саркоидоза на гастроинтестиналния тракт

Всяка част от гастроинтестиналния тракт (ГТ) от устната кухина до дебелото черво може да бъде засегнато от саркоидозата. Най-общо клиничните данни на саркоидозата на ГТ са редки и се наблюдават при по-малко от 1% от болните. Главният патологичен процес е грануломатозната инфилтрация на мукозата и мускулния слой, причиняващ мукозит, язви, обструкция или стриктури.

Стомахът е най-често засегнатия от целия ГТ орган, като половината имат епигастрални болки, гадене, повръщане, диария и загуба на тегло.

Около 20% от болните са асимптоматични и свързаните със саркоидозата лезии се откриват инцидентно при горна ендоскопия.


Саркоидоза на ставите

Ангажирането на ставите при саркоидоза е между 5 до 15% от случаите. Истински възпалителен артрит е по-чест отколкото артралгиите.

Ставните болки са едни от първите симптоми и насочват към диагнозата саркоидоза. Типична проява е острият олигоартрит с ангажиране на голяма става и по-специално глезенна става (над 90% от случаите). Полиартритът на малките стави на ръцете не е чест. При такива прояви трябва да се обсъдят и съпровождащи артрити, какъвто е ревматоиден артрит. Еритема нодозум съпътства артрита при около 30% от случаите.

Прояви на повърхностен тромбофлебит често влиза в диференциална диагноза. Хроничният артрит не е чест. Резорбцията на възпалителния артрит обичайно става за 6 седмици за повечето болни и за 2 години при почти всички болни. Ахилесов тендинит (Entesit) може да се наблюдава при болни със саркоидозна артропатия при около 5% до 8% от болните.


Саркоидоза на кожата

Саркоидозата на кожата е най-честата екстраторакална манифестация и се наблюдава при една трета от пациентите. Кожната саркоидоза може да се категоризира като саркоидоза – специфични кожни изменения (кожни лезии с неказеифициращи грануломатозни изменения от хистопатологичните изменения) и неспецифични кожни лезии (еритема нодозум). Двата типа лезии са приблизително еднакво често.

Папули/плаки и субкутанни нодули са най-честите саркоидозоспецифични кожни лезии. Папулите/плаките са кожно-оцветени, жълто-кафяви, еритематозни, виолетови, хиперпигментни и по-често се намират по крайниците, главата и шията и по-рядко по туловището. Подкожните нодули са причинени от грануломатозно възпаление на мастната тъкан подкожно и по-често се намират по крайниците. Нодулите са обичайно мултиплени и безболезнени без данни за еритема над тях. По-малко чести са кожни лезии, включващи възпаление около татуси или цикатрикси и лупус пернио (виолетови до еритематозни папули/плаки, обхващащи нос, лице и уши). Кожни язви могат да се появят при някои от типовете лезии.

Кожната биопсия на саркоидозоспецифични кожни лезии има добра сензитивност за доказване на неказеифициращи грануломи (90%) и може да се счита като най-малко инвазивното хистопатологично потвърждение при това заболяване.

Еритема нодозум е най-честата неспецифична кожна лезия при саркоидозата. Типично се представя като болезнени еритематозни нодули предоминиращи по предната повърхност на долните крайници. Тя клинично и хистологично е неразличима от такава от други причини.

Наличието на еритема нодозум обичайно е индикация за остра форма на саркоидоза. Комбинацията от еритема нодозум, артрит и двустранна хилусна аденопатия от белодробната рентгенография се обозначават като синдром на Löfgren. Началото на тези симптоми е обичайно остро и често е съпътствано от общи симптоми като температура и отпадналост. Прогнозата на Льофгрен синдрома е благоприятна и спонтанна пълна резорбция се наблюдава в рамките на 3-6 месеца при повечето пациенти.

Допълнителни тестове за диагностиката на саркоидозата

Серумните маркери имат ограничена роля в диагнозата на саркоидозата. Повишението на серумния ангиотензин конвертиращ ензим ако се приемаше като добре отразяващ болестната активност, но впоследствие се доказа, че сензитивността му е под 40%, а фалшиво-позитивните случаи над 15%. Квейм тестът е един от старите тестове, използван за диагностиката на саркоидозата при който се осъществява интрадермално инжектиране на топлинно-стерилизирани клетки от слезка на болен от саркоидоза и причинява грануломатозен отговор за 4-6 седмици, но неговата специфичност е силно вариабилен и зависи от качеството на реагента. Тестът понастоящем не се използва в клиничната практика, защото има опасност от възможна трансмисия на контагиозна болест и затова липсва разрешение за неговото приложение.

Някои хематологични нарушения при саркоидоза

Макар и не много чести хематологични нарушения са възможни при саркоидозата като левкопения, лимфопения, анемия, тромбоцитопения и/или панцитопения и тези прояви допускат костно-мозъчно ангажиране. Като допълнителни причини за тях се приемат наличието на чернодробна саркоидоза, лечение с имуносупресори, например метотрексат и инхибитори на α-TNF. По-малко чести са еозинофилията, хемолитичната анемия, идиопатичната тромбоцитопения и панцитопения. Анемията е често транзиторна и специално тя може да доведе до отпадналост и задух, а това са симптоми, наблюдавани често при белодробна саркоидоза. В миналото при цитопения и хиперспленизъм се използваше спленектомия, а понастоящем тя рядко се извършва. Хематологичните промени, наблюдавани при саркоидозно болните, дават основание да се препоръчва като скрининг да се провежда изследване на пълна кръвна картина и при асимптомни болни.

    
Биопсични процедури при саркоидоза

Хистопатологично потвърждение е нужно за установяване на диагнозата саркоидоза при повечето от болните. Обаче тъканна биопсия на всеки засегнат орган не е нужно, защото наличието на неказеифициращи грануломи в най-малко един орган най-общо се счита достатъчно за хистологичната диагноза. Търсят се леснодостъпни места за биопсия, ангажирани от саркоидозата, а такива са кожен обрив, конюнктивални нодули, увеличени суперфициални лимфни възли и увеличени слъзни жлези. Ако тези лезии не са налице или биопсията е недиагностична, тогава предпочитани опции за биопсия са интраторакалните лимфни възли и/или белодробния паренхим, тъй като над 95% от болните имат патологични лезии по тези места и по-малък е риска в сравнение с биопсия на други вътрешни органи като черен дроб и бъбреци. Нуждата от хирургична белодробна биопсия и медиастиноскопия за получаване на интраторакална тъкан намаля с въвеждането на флексиблената бронхоскопия. Трансбронхиалната белодробна биопсия (ТББ) е широкоизползвана и нейната диагностичност варира от 40 до над 90% с по-висок резултат при болните с белодробни паренхимални изменения. Диагностичността се увеличава с 20%, когато към нея се добавя извършването и на ендобронхиална лигавична биопсия, тъй като ендобронхиалните лезии са налице при около 40% в І стадий и 70% при ІІ и ІІІ стадий. Освен че трябва да се търсят при бронхоскопията изменения по лигавицата като еритема, нодули и други видими изменения, но биопсия е нужна и при изглеждаща нормално лигавица около каркната и позитивния резултат нараства с 30%.

Ендоскопската ултразвуковонасочена иглена аспирация (EBUS) за получаване на проби за цитологичен анализ или иглена биопсия е предпочитана за болните от І стадий заради по-високия си позитивен резултат (над 80%) в сравнение с ТББ. Процедурата може да се извършва ендобронхиално или езофагеално в зависимост от опита на центъра. Практичен въпрос преди пристъпване към биопсия е дали винаги се налага вземане на хистологична проба от лимфните възли в медиастинума.

Ако болният има високи клинични суспекции за саркоидоза (напр. синдром на Löfgren, синдром на Heerfordt или lupus pernio), не се препоръчва вземане на проби от лимфни възли. Тези пациенти се нуждаят от клинично наблюдение. Също въпрос е ако болният има изолирана асимптоматична двустранна хилусна лимфаденопатия дали трябва да се вземат проби от лимфните възли. Обичайно такива болни имат самоограничаващо се заболяване и не се нуждаят от лечение. Но подобно увеличени хилусни и медиастинални лимфни възли могат да са алтернативни диагнози като окултна неоплазия или латентна инфекция. В миналото подобна картина почти винаги се приемаше че е саркоидоза, която е с бенигнен ход и не се предприемаха допълнителни биопсични процедури. Но проучване върху 2 106 болни с двустранна хилусна лимфаденопатия биопсията е показала в 72% саркоидоза, 10% лимфом и при 7.7% други диагнози (силикоза, амилоидоза). От алтернативните диагнози в 38% са били туберкулоза и 25% лимфом. Макар и малки като процент тези алтернативни диагнози имат важно различно лечение. Така че решението за биопсия при асимптоматичните болни с двустранна хилусна аденопатия трябва да се разглежда всеки случай сам за себе си. На болните, на които не се извършва биопсия, е нужно клинично да бъдат проследявани, включително СТ и биомаркери.

Друг съществен въпрос е каква да бъде началната диагностична процедура вземане биопсия при суспектни за саркоидоза медиастинална и/или хилусна лимфаденопатия – EBUS насочена лимфновъзлена проба или медиастиноскопия? Диагностичната стойност на EBUS процедурата достига 87%, докато при медиастиноскопия тя е 98%. Въпреки че медиастиноскопията е с по-висока диагностична стойност се отчита, че EBUS-процедурата е по-малко инвазивна и не изисква обща анестезия. Освен това тя може да бъде допълнена с ТББ и биопсия от бронхиална лигавица, особено когато има паренхимни изменения и това увеличава диагностичността на EBUS процедурата. Ролята на конвенционалната сляпа трансбронхиална иглена аспирация (ТБИА) е с по-ниска резултатност от EBUS, но е по-ниско рискова и по-широко приложима. Така за болните суспектни за саркоидоза и медиастинални и/или хилусни лимфни възли и нуждаещи се от биопсия се препоръчва EBUS като начална прецедура отколкото медиастиноскопия, но трябва да се отчита и възможността на съответната патохистологична лаборатория да извършва геномична и биохимична преценка на получената чрез EBUS проба.

Диагнозата на саркоидозата за някои органи е особено предизвикателство, тъй като хистологичното потвърждение е невъзможно и това включва централна нервна система, сърце и очи.

Биопсия на нервната система е често невъзможна поради потенциалната възможност за увреждане на биопсираната тъкан (краниален нерв или друга мозъчна структура). Така че диагнозата невросаркоидоза често се основава на хистопатологично изследване на екстраневрален орган и индиректни данни за възпаление на централната нервна система. Подобно е поведението по отношение към ендомиокардната биопсия, която е инвазивна процедура с висок риск за усложнения и е с ниска сензитивност за откриване на неказеифициращи грануломи.

Диагнозата на интраокуларната саркоидоза (саркоидозен увеит) също би се усложнила от невъзможността да се вземе интраокуларна тъкан.

Диагнозата саркоидозен увеит най-общо се поставя при случаите на необясним увеит при който има потвърдена диагноза саркоидоза от екстраокуларни органи.

Лечение на саркоидозата. Индикации за лечение

Върху решението за лечение на саркоидозата влияние оказват два фундаментални фактора. Първият е, че саркоидозата често претърпява спонтанно обратно развитие без да причинява някакво перманентно увреждане на засегнатите органи. Вторият е, че използването на глюкокортикостероиди е свързано с няколко сериозни странични ефекти и поради това лечението е показано само когато симптомите са изразени и/или грануломатозното възпаление забележимо прогресира и представлява живото- или органзастрашаващо.

Въпреки че много органи могат да бъдат ангажирани от саркоидозата и да е вариабилно представянето на болестта индикациите за лечение се свеждат до две групи: степента на увреждане и доколко сигнификантно нарушено е качеството на живот.

На пръв поглед целта на индикациите би трябвало да са главно намаляване грануломната плътност и/или подобряване физиологията и органната функция. Обаче критичната преценка на този въпрос насочва, че нещата в случая не стоят съвсем така. Грануломатозното възпаление при саркоидозата може да не причини физиологично увреждане, нито сигнификантна редукция качеството на живот. Даже когато грануломатозното възпаление при саркоидозата причини физиологични нарушения, но те са при повечето от болните с минимални симптоми.

От практична гледна точка е налице лоша корелация между белодробната дисфункция и белодробните симптоми. Поради тази клинична ситуация се обяснява и ниската нужда от лечение на случаите с асимптоматична двустранна хилусна лимфаденопатия и чернодробна саркоидоза, стигаща едва до 12% от случаите. Логиката показва, че решението за лечение на саркоидозата трябва основно да отчита потенциалното увреждане и нарушението качество на живот (Табл. 2).

Таблица 2: Индикации за лечение на саркоидозата

Увреждане

  • Органна недостатъчност

- Респираторна

- Сърдечна

- Неврологична

- Чернодробна

- Очна

  • Смърт

Качество на живот

  • Бял дроб

- Кашлица

- Диспнея

  • Очи

- Загуба на зрение

  • Козметично важни кожни лезии
  • Калциева дисрегулация
  • Отпадналост
  • Малко фиберна невропатия

  

Важно е да се разбере, че степента на увреждане е точно разпознаваема на базата на различните използвани методи на изследване, докато относно качеството на живот само пациентът е този, който може да сподели доколко то е загубено. Това може на практика да се разбере от динамичния контакт между лекар–пациент.

Особености в лечението на най-често засегнатите органи

Лечение на белодробната саркоидоза

В повечето проучвания се стига до извода, че значителна част от болните с белодробна саркоидоза не се нуждаят от лечение, като от орална кортикостероидна терапия е прилагана при около една трета от тях. Според ATS/ERS/WASOG системна терапия се нуждаят само болните с прогресираща симптоматична болест, персистираща белодробна инфилтрация и прогресиращо намаление на белодробната функция.

За сигнификантно намаление на белодробната функция се счита, когато е налице редукция на форсирания витален капацитет (FVC) е 10% до 15% и дифузионен капацитет намалява с 10% до 15%, което като параметри от ФИД (FVC≤70% от предвидения и DLco≤60% от предвидения).

Повечето от болните с белодробна саркоидоза имат само лека до умерена редукция на белодробната функция и кортикотерапията обичайно показва подобрение на белодробната функция при болни с белодробни паренхимални проблеми с главна индикация за лечение диспнеята.

Тоест решението за лечение много често се базира на загуба качеството на живот. Случаите при които няма ефект от противовъзпалителното лечение на диспнеята в такива случаи трябва да се търси увреждане от кардиачна саркоидоза и ако има съмнение да се изследва със CMRT и СРЕТ заради опасност от настъпване на внезапна смърт. Един от парадоксите с кортикотерапията е, че може да има подобрение на ФИД заради намаление на грануломатозното възпаление, но същевременно може да влоши качеството на живот от настъпили сериозни странични ефекти. В такива случаи антивъзпалителното лечение може да има ограничена роля и да се търси алтернативно лечение. Например тежката адинамия чест симптом при саркоидоза (над 70%) е по-малко честа при лечение с Hydroxychloroquine и невростимуланти, отколкото тези, лекувани с кортикостероиди. Основните моменти от стратегията за лечение на белодробната саркоидоза, отчитаща функционалните нарушения и качеството на живот, са отразени на Табл. 3 и 4.

Таблица 3: Лечение на белодробната саркоидоза

Противовъзпалителни

  • Преднизолон
  • Цитотоксични

- Метотрексат

- Азатиоприн

  • Анти TNF-α

- Инфликсимаб

  • Други

- Ритуксимаб

Белодробна хипертония

  • Вазодилатативна терапия

- Траклеер

- Силденафил

Фиброза

- Пирфенидон

Инфекции

- Аспергилом

- Бронхиектазии

Таблица 4: Лечение за подобрение качеството на живот

Противовъзпалителни

  • Преднизон
  • Хидроксихлороквин
  • Цитотоксични

- Метотрексат

- Азатиоприн

  • Анти TNF-α

- Инфликсимаб

Други

- Ритуксимаб

 

Невъзпалителни режими

  • Отпадналост

- Невростимуланти

  • Малко фиберна невропатия

- i.v. Имуноглобулин

  • Остри прояви

- Антибиотици

 

Болните с фибротична саркоидоза могат да развият болест на въздушните пътища, свързана с остра екзацербация вследствие инфекция, включително бактериална и гъбична и такива болни често отговарят добре на антибиотично и кратък курс кортиколечение. Макар че главният фокус на лечението на саркоидозата са нови антивъзпалителни терапии, паралелно се изследват и нови медикации, насочени към негрануломатозни аспекти, специално оказващи ефект върху качеството на живот.

Системните глюкокортикостероиди са първа линия на терапия за белодробната саркоидоза. Резултатите от 13 рандомизирани, плацебоконтролирани клинични проучвания показват по-висока степен на симптоматично, радиографско и спирометрично подобрение сред болните, лекувани с глюкокортикостероиди, въпреки що се отнася до FVC и DLco са по-малко убедителни. Препоръките на ATS/ERS/WASOG са стартова доза от 20 до 40 mg/дневно prednisone (или негов еквивалент) за 1 до 3 месеца с постепенно стъпаловидно намаление на дозата ако симптомите, рентгеновите и ФИД параметрите са подобрени или стабилни. Редуциращата доза е 5 до 10 mg/дневно всеки 1 до 3 месеца до поддържаща доза от 5 до 10 mg/дневно с обща продължителност на глюкокортикостероидната терапия приблизително една година. Идеалната доза и продължителност не са напълно ясни понеже терапевтичните режими варират от различните проучвания. Рецидиви се наблюдават при около 30% от болните при намаление или спиране на кортикостероидите. Лечението на рецидива изисква повишение дозата на кортикостероидите до нивото, когато е започнат първият епизод на лечението. При болните с чести рецидиви препоръките са за включване на модифициращи антиревматични лекарства, още повече че подобни болни показват кортикостероидна зависимост и риск от токсичност.

Methotrexate е най-често използваният спаринг на кортикостероидите при белодробна саркоидоза. Обичайната доза е между 10 и 20 mg седмично, орално или интрамускулно. Метотрексат има слабо начално действие и максимална ефикасност се наблюдава след 2 до 3 месеца от началната терапия. Възможни са странични явления от остър, подостър пневмонит и чернодробни увреждания. По-малко от тази група спаринг – агенти се използват Azathioprine, Leflunomide, My­co­phenolat и Chloroquin/Hydroxy­chlo­roquin. Всички те се явяват втора линия на терапия при белодробна саркоидоза.

Биологичните агенти са трета линия терапии за болни с рефрактерна болест, които не отговарят на кортикостероидите и модифициращите лекарства от втори ред. Те са резервирани за по-късна употреба по няколко причини, включващи по-висока цена, потенциално странични ефекти, начин на приложение и липса на достатъчно убедителни данни за тяхната ефикасност от проведени клинични проучвания. Най-често предписвани биологични агенти са от клас инхибитори на Тумор некротизиращ фактор – α (TNF-α), като от тях най-често използван е Infliximab в нискодозова интравенозна инфузия (3 mg/kg) или високодозова (5 mg/kg) при което е отчетено клинично подобрение, но не винаги и функционално при малката доза и увеличение на FVC при даване на доза от 5 mg/kg тегло. Adalimumab е другият препарат от същата група с отчитане на известна ефикасност при рефрактерни случаи. За Etanercept няма данни за доказан ефект при прогресираща ІІ-ІІІ стадий саркоидоза. Rituximab е моноклонално антитяло, насочено към СД20 и той засега е единствен от биологичните агенти (не-TNF-α) за който има данни за ефикасност, но досегашните данни се нуждаят от по-нататъшни потвърждения.

Невросаркоидозата почти винаги се нуждае от лечение с глюкокортикостероиди понеже спонтанната ремисия е рядка с изключение при случаи на ангажиран лицев нерв, а уврежданията на ЦНС, свързани с възпалителни лезии могат да причинят перманентен неврологичен дефицит. Високи дози глюкокортикостероиди Prednisolone 1 mg/kg дневно (или еквивалент) са нужни при ангажиране на ЦНС, докато за периферната невропатия и краниалната невропатия може да са нужни по-умерени дози – 0.5 mg/kg/дневно prednisolone (или еквивалент).

Къси 3- до 5-дневни курсове венозен метилпреднизолон по 1000 mg могат да се прилагат при болни, които имат тежка манифестация с увреден ментален статус, загуба на зрение или бързо напредваща парализа. Постепенно дозите се намаляват подобно на белодробната саркоидоза с изключение на лечението на парализа на лицев нерв, който може да изисква лечение само от 1 до 2 месеца.

Свързаните с невросаркоидозата симптоми твърде често се възвръщат и то по-специално когато дозите на преднизолона се редуцират до 20-25 mg/дневно. Тези рецидиви често налагат допълнително модифициращи спаринг агенти. Някои експерти препоръчват комбинирана терапия глюкокортикоиди и модифициращи спаринг агенти като начално лечение на невросаркоидозата. Methotrexate е най-често използваният от втори ред медикаменти и по-рядко са употребявани Cyclo­phosphamide, Azathioprine, Chlo­ro­q­uin/Hydroxychloroquin и Myco­phe­nolate.

Следващата линия на лечение на невросаркоидозата са биологичните агенти какъвто е Infliximab, показващ известна ефективност, която е по-високо, когато се комбинира с глюкокортикостероиди и модифициращ спаринг агент. За отделни болни има успешно използване на Adalimumab и Rituximab. За болните, имащи прояви на епилепсия, е нужно допълнително антиепилептично лечение към имуносупресивното.

Относно лечението на малко фиберната невропатия глюкокортикоидите и модифициращите агенти не са ефективни. По-висока ефективност е отчетена от приложението на интравенозен имуноглобулин или инхибитор на TNF-α или комбинация от двата с подобряване на състоянието още първите месеци от лечението.

Лечение саркоидозата на сърце се състои от имуносупресия и общи кардиологични грижи за аритмията и сърдечната недостатъчност.

Имуносупресията е насочена към супресия на миокардното възпаление с цел редукция на увреждането и цикатризацията по миокарда и превенция или възстановяване на вентрикуларната дисфункция и специално на сърдечния блок. Препоръки за имуносупресивното лечение е и доказване наличие на хиперметаболитна активност от кардиачния FDG-РЕТ.

Глюкокортикоидите са първа линия терапия за тези кардиачни манифестации. Данните за ефективност от кортикостероидите е по-слаба при дефектите в проводимостта. По отношение лечението с кортикостероиди на влошена лява вентрикуларна функция и аритмия резултатите са противоречиви – 50% се подобряват, а други 50% – не се повлияват. Началната доза на prednisolone от 40 до 60 mg/дневно с намаление на дозата подобно при белодробната саркоидоза. Кардиачният FDG-РЕТ е от особена полза за преценка отговора от лечението, като някои експерти препоръчват да се прави РДG-РЕТ на всеки болен преди началото на имуносупресивната терапия. От втора линия лечение за предпочитане е имуносупресивната терапия с Methotrexate, а понякога Azathioprine и Mycophenolate. Ако няма отговор от това лечение, може да се приложи биологичен агент Infliximab, но инхибиторите на TNF-α трябва внимателно да се използват тъй като е известно, че могат да доведат до екзацербация на сърдечна недостатъчност. Потенциална алтернатива на инхибиторите на TNF-α е Rituximab.

Болните със сърдечна саркоидоза, които имат вентрикуларна дисфункция и сърдечна недостатъчност, би трябвало да получават стандартно лечение като диуретици, β-блокери и инхибитори на АКЕ. Индикациите за перманентен имплантиран пейсмейкър са същите, както за напреднала степен на сърдечен блок с друга етиология, ако той не може да бъде преодолян с имуносупресивната терапия. Антиаритмичната медикация и катетър аблация може да са от полза за лечение на вентрикуларна аритмия, рефрактерни на имуносупресивното лечение.

Стандартните индикации за имплантиране на кардиовертер дефибрилатор са валидни и за сърдечната саркоидоза. За тези без ясни индикации електрофизиологичното изследване може да прецени по-точно вероятния риск от внезапна сърдечна смърт и нуждата за превенция с имплантиране на кардиовертер дефибрилатор.

Наличието на ренална саркоидоза е индикация за лечение с оглед превенция на перманентно увреждане, което може да е в основата на хронична бъбречна недостатъчност. Насоките са след началната терапия последва продължителна кортикотерапия и ако има данни за рефрактерност, допълнително се включват модифициращи лекарства. Хиперкалциемията е също индикация за кортикотерапия. Калциевите нива се нормализират седмица след лечението с преднизолон в доза 20-40 mg/дневно и бързо намаление на дозата (4-6 седмици) след което често мониториране серумните нива на калция.

Лечение на чернодробната саркоидоза не се препоръчва на пациенти с асимптоматична чернодробна саркоидоза и леко повишени биохимични тестове поради често спонтанно подобрение. Обаче ако биохимичните тестове персистират или пациентите са симптоматични (жълтеница, сърбеж), тогава се налага кортиколечение. Болестно променящите антиревматични лекарства могат да се прилагат при недостатъчност на кортикотерапията, непоносимост или зависимост. Метотрексат въпреки неговата хепатоксичност е използван с постигане редуциране чернодробните биохимични тестове, както и редуциране на глюкокортикостероидната доза зависимост.

Саркоидозната артропатия е обичайно самоограничаваща се, но понякога може да се наложи приложение на курсове нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС). При персистиране на симптомите и липса на ефект от НСПВС или ако те са контраиндицирани може да се използва къс курс 10-20 mg/дневно преднизолон. В по-редки случаи при персистиране на артрита може да се прилагат и модифициращи антиревматични лекарства като метотрексат и хидроксихлороквин, както и инхибитори на TNF-α подобно на поведението при ревматоиден артрит, но засега само от използването на инфликсимаб е получен статистически сигнификантен благоприятен ефект.

 
Заключение

Клиничното представяне на саркоидозата е твърде разнообразно и може да наподобява други болести. Доказването само на неказеифициращи грануломи от хистопатологията не е достатъчно, за да се направи дефинитивна диагноза и е нужна широка диференциална диагноза. Веднъж установена диагнозата в един орган, е нужна преценка за системния характер на болестта. За лечение са показани болни с изразени симптоми влошаващи качеството на живот и с прогресираща органна недостатъчност. Глюкортикоидите са главното лечение като идеалната доза и продължителност не са уточнени със сигурност. Като кортикостероид-спаринг агент при кортикорезистентни случаи или непонасяне на кортикостероидите най-често се употребява метотрексат. При рефрактерни случаи се препоръчват инхибитори на α-TNF.
 
 
 

  
книгопис:
На разположение в редакцията.