Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2020

Лечение на железен дефицит при пациенти със злокачествени заболявания

виж като PDF
Текст A
д-р В. Върбанова
Клиника по хематология, ВМА, гр. София


Анемия при съпътстващо злокачествено заболяване, тумор-асоциирана анемия (ТАА) или химиотерапия-асоциирана анемия (ХАА) се среща в до 90% от пациентите. Асоциира се с намалено качество на живот, нарушен ритъм на плануваната химиотерапия и обща преживяемост, поради което лечението й е от основно значение в комплексната медицинска грижа на тази група болни. Патогенезата на анемията при злокачествени заболявания е мултифакторна и в до 60% от случаите се доказва етиологична връзка с железен дефицит. Следователно заместителната терапия с желязо съдържащи препарати (ЖСП) е водещо при корекция на анемията. Въпреки че пероралното приложение на ЖСП е по-физиологично от интравенозната инфузия, в клинични изпитвания е доказана по-висока ефективност на интравенозните ЖСП при анемия, асоциирана с малигнени заболявания и липса на ефективност на оралните ЖСП в случаите на функционален железен дефицит, характеризиращ ТАА/ХАА, както и общата група анемия при хронични заболявания. Допълнително съвременните данни доказват, че единична доза от 1000 mg желязо (Fe3+ изомалтоза/Fe3+ карбоксималтоза) може да бъде по-удобна за пациентите, да намали броя на хоспитализациите при еднаква ефективност в сравнение с многократни инфузии с ниски дози Fe3+ (Fe3+ хидроксидекстран, Fe3+ хидроксизахароза).

Ключови думи: тумор-асоциирана анемия (ТАА), химиотерапия-асоциирана анемия (ХАА), интравенозни железни препарати

   
Въведение

Според определението на Световната здравна организация (СЗО) анемия е състояние, при което стойностите на хемоглобина (Hb) са под референтните за съответната възраст и пол[1].

Анемия при съпътстващо злокачествено заболяване, тумор-асоциирана анемия (ТАА) или химиотерапия-асоциирана анемия (ХАА) се среща в 8% до 90% от пациентите[2-6]. Честотата на ТАА и ХАА варира значително в зависимост от характеристиките на тумора (първична локализация, стадий), характеристиките на пациента (пол, предшестваща анемия, предшестваща химио/лъчетерапия), използвания химиотерапевтичен режим и неговия кумулативен миелотоксичен потенциал[3-7]. Патогенезата на анемията, асоциирана с неоплазия, често е мултифакторна и могат да участват едновременно етиологични фактори, водещи до абсолютен железен дефицит (АЖД), функционален железен дефицит (ФЖД) и директна миелосупресия от провежданата химио/лъчетерапия. АЖД е следствия на кръвозагуба (остра и хронична), ограничена доставка на желязо (малнутриция, кахексия, малабсорбция) или повишена консумация[6,8]. ФЖД се дължи на хронични процеси като хронични инфекции, автоимунни заболявания, неоплазии и др.[9,10]. Характерно за него е нарушение в метаболизма на желязото в организма поради патологично отделяне на цитокини на възпалението, по-специално хепсидин, което води до хипоферемия при адекватни железни запаси в ретикуло-ендотелната система (РЕС).

В съвременните стандарти за лечение на ТАА и ХАА се препоръчва започване на терапия след етиологично изясняване на причините за възникването на анемия (АЖД или ФЖД)[11,12]. Първоначалният ориентировъчен скрининг включва изследване на пълна кръвна картина с морфологична оценка на еритроцитите (RBC) и техните индекси: средна концентрация на Hb в RBC (MCH); средно съдържание на Hb в RBC (MCHC); среден обем на еритроцитите (MCV), девиация на еритроцитното разпределение (RDW), ретикулоцитен брой. Насочени изследвания, като ниво на витамин Б12, ниво на фолати, директен антиглобулинов тест, хаптоглобин, индиректен билирубин, лактат дехидрогеназа (ЛДХ) и др., се провеждат по преценка в зависимост от индивидуалния случай. При доказване на етиологична връзка с някоя от следните причини: хемолиза, анемия, дължаща се на нарушение в обмяната на нуклеотидите (Вит. Б12 и/или фолиев дефицит), ХБН, хормонална дисфункция, радиационно-индуцирана миелосупресия, кръвозагуба, основно за коригиране на анемията е лечението на подлежащата причина.

Железният дефицит (АЖД и ФЖД) е непосредствена причина за развитието на анемия в 32-60% от случаите на ТАА и ХАА[13].

Дефиниране на железния дефицит: АЖД или ФЖД е от практическо значение поради различните патогенетични механизми, обуславящи двете състояния и съответно различно терапевтично поведение, целящо компенсирането им.

В зависимост от стойностите на феритина, насищането с Fe3+ на трансферин (total iron saturation of trans­ferrin, TSAT = (SerFe х 100)/ТЖСК, норма ~30%) и C-реактивен протеин (CRP), се разграничават следните състояния[11,12,14,15]:

Заместителната терапия с желязо-съдържащи препарати (ЖСП) за парентерално или перорално приложение е основно при лечението на ТАА/ХАА и железен дефицит. Целта е коригиране или подобряване на анемията, която се свързва с намалено качество на живот (QoL) и обща преживяемост[16-18]. В предходно наше проучване е установено подобряване на анемията при над половината от болните със солидни тумори, получили заместителна терапия с ЕСА ± и.в. ЖСП[4].

   
Групи желязо-съдържащи препарати

Оралните препарати съдържат двувалентно или тривалентно желязо, като първите са с по-добра поносимост и бионаличност. Нежеланите лекарствени реакции на оралните ЖСП са предимно от страна на гастроинтестиналния тракт (гадене, повръщане, констипация, диария, коремен дискомфорт, коремни болки, оцветяване на изпражненията, оцветяване на зъбите) и много рядко се съобщават случаи на свръхчувствителност.

За интравенозно приложение са на разположение различни комплекси на Fe3+ с глюконат, карбоксималтоза, глюконат сукрозни комплекси (Табл. 1).

Таблица 1:

 

Феритин (ng/ml)

TSAT (%)

CRP (mg/L)

АЖД

<30

<100

<20

<20

<5

≥5

ФЖД

30-800

<50

 

Липсва железен дефицит

>800

≥50

 

    

Таблица 2: Желязо-съдържащи препарати за интравенозно приложение регистрирани в България*

Fe-носещ комплекс

Съдържание на Fe3+ (mg/ml)

Регистрирано търговско

наименование

Максимална единична доза

Препарати на основата на декстран

 

 

 

Fe3+ хидроксидекстран

20

Cosmofer®

500-600 mg

Недекстран базирани препарати

 

 

 

Fe3+ изомалтозид 1 000

100

Monofer®

2000 mg

(20 mg/kg)

Fe3+ карбоксималтоза

50

Ferinject®

1000 mg

(20 mg/kg)

Fe3+ хидроксизахароза

20

Venofer®, Idafer®

200 mg

 *Детайлна информация за всеки препарат е наличен в кратката характеристика (КХП) на продукта

   
Клас специфични НЛР на интравенозните ЖСП са имунни (зачервяване, сърбеж, анафилаксия), реакции от страна на сърдечно-съдовата система (хипотония, тахикардия, аритмия), докато честотата на НЛР от ГИТ е по-ниска. При химиотерапевтични режими с кардиотоксични медикаменти (напр. антрациклин), и.в. ЖСП трябва да се прилагат преди или след (не на същия ден) на кардиотоксичния медикамент[12].

Анафилактичният риск е по-висок при използването на и.в ЖСП на основата на декстран, в сравнение с недекстран базирани препарати.

Препоръчва се провеждане на тест доза (25 mg бавно венозно) с премедикация, когато има анамнеза за лекарствена алергия или доказана хиперсензитивна реакция при предшестваща интравенозна апликация на ЖСП[12,19]. Интравенозната инфузия на ЖСП трябва да се провежда в условия, осигуряващи възможност за спешна реанимация при възникване на анафилактични реакции.

  
Терапевтични предимства на интравенозните пред пероралните ЖСП при лечение на анемия, асоциирана с тумори

Пероралните ЖСП са показани само в случаите на доказан АЖД.

Пероралният прием е по-физиологичен и безопасен от интравенозното приложение, но често предизвиква нежелани реакции от гастроинтестиналния тракт и съответно нисък къмплайанс към терапията[20]. Данни от клинични изпитвания показват ниска или липсваща терапевтична ефективност на пероралните ЖСП при ТАА/ХАА, което се обяснява със сложния патогенетичен механизъм на развитие на анемия при онкологични заболявания, в който могат да участват самостоятелно или комбинирано механизмите на АЖД и дисрегулация на желязната обмяна, медиирана от повишената секреция на хепсидин[21-23]. В резултат повече от 95% от приетото желязо се екскретира чрез изпражненията и само 5% се абсорбира през чревната лигавица. Също минимална част от рециклираното Fe при унищожаване на остарелите еритроцити достига до еритробластите поради нарушеното му освобождаване от клетките на РЕС и вътреклетъчно му задържане. За преодоляване на тези патологични изменения в желязната обмяна се препоръчва интравенозно приложение на ЖСП при анемия, асоциирана с малигнени заболявания, особено в случаите на ФЖД. При бол­ни с гинекологични тумори е доказано, че заместителната терапия с и.в. ЖСП намалява процента на пациенти с нужда от трансфузионна терапия с еритроцитен концентрат до 28.1%, в сравнение с групата, приемащи орални ЖСП 56.3%[24]. По-добрата терапевтична ефективност на и.в. ЖСП в сравнение с пероралния прием е доказан и в модели, където желязо-заместителната терапия е част от комплексното лечение на ХАА и се прилага с еритропоеза-стимулиращи агенти (ЕСА)[25-31]. В изследване, включващо 157 пациенти с химиотерапия индуцирана анемия, всички пациенти са лекувани с ЕСА самостоятелно, в комбинация с орален ЖСП или и.в. ЖСП %[25]. Установен е значимо по-висок процент на постигнат хематологичен отговор в групите, получаващи и.в. ЖСП (68%) в сравнение с тези без ЖСП (25%) или орален прием (36%). Сходни са резултатите от подобно клинично изпитване, в което хематологичен отговор е регистриран при 73% от болните, получили и.в. ЖСП в сравнение с 46% перорален прием и 41% плацебо (p=.0099 с/у орален ЖСП; p=.0029 с/у плацебо)[26]. Липсата на значими различия между плацебо и перорални ЖСП са в подкрепа на хипотезата за ниска до липсваща ефективност на пероралната желязо-заместителна терапия в случаите на анемия при малигнени заболявания. В подкрепа на тази хипотеза е доказано преимуществото на интравенозните в сравнение с оралните ЖСП при пациенти с анемия и хронични заболявания (улцерозен колит и болест на Крон), модел, сходен на неоплазиите – нарушен метаболизъм на желязо поради увеличена секреция на хепсидин със/без АЖД[32]. В мета анализ Bonovas S. et al потвърждават по-висока ефективност на интравенозните препарати (увеличение на стойностите на Hb с 2.0 g/dL в сравнение с оралните ЖСП, OR:1.57, 95%CI: 1.13, 2.18) при по-добра поносимост (прекратяване на терапия поради непоносимост OR:0.27, 95%CI: 0.13, 0.59), но по-висок риск от сериозни НЛР (OR:4.57, 95%CI: 1.11, 18.8)[33].

Обсъждат се и терапевтичните предимства и фармако-икономическата полза от различните класове и.в. ЖСП. Висока доза Fe3+ (приблизително 1 g на инфузия) може да се приложи като единична инфузия с новите препарати за парентерална употреба с носител карбоксималтоза или изомалтоза. Те осигуряват контролирано освобождаване на Fe3+ до таргетните тъкани след интравенозна апликация без риск от освобождаване на големи количества свободно йонизирано Fe в циркулацията[34]. Единична доза от 1000 mg Fe3+ се апликира за около 15-60 мин., което намалява нуждите от хоспитализация и пролежани леглодни. В две независими клинични проучвания е доказана терапевтична ефективност на ferric carboxymaltose, използван като монотерапия или в комбинация с ЕСА за корекция на анемия при общо над 900 пациенти със съпътстващо малигнено заболяване (солидни тумори и хематологични неоплазии)[35-37]. Сходно на описаните преимущества на и.в. пред оралните ЖСП, Keeler BD et al. демонстрират, че предоперативното приложение на еднократната висока доза 1000 mg Fe3+ (iron carboxymaltose) при пациенти с колоректален карцином резултира в значимо по-високи стойности на хемоглобина следоперативно в сравнение с предоперативна перорална ЖСП заместителна терапия (11.9 g/L с/у 11.0 g/L, p=0.02), както и с намаляване на трансфузионните нужди (9.9% с/у 38.7%, p<0.01) и болничния престой (8.4±6.8 дни с/у 10.9±12.4 дни, р<0.001)[38,39]. В друго проучване е доказано, че еднократната висока доза 1000 mg Fe3+ (iron isomaltoside) води до-бързо покачване на Hb през първите две седмици на лечение в сравнение с 5-дневно приложение на iron sucrose при сходна честота на НЛР[40]. Авторите изтъкват и нуждата от многократни хоспитализационни визити при употребата на iron sucrose. Други изследователи подчертават риска от нарушения на венозната система при многократ­на инфузия на ЖСП при пациенти, които са изложени на чести венозни манипулации поради основното си заболяване[41], като същевременно е доказана еднаква ефективност на еднократна висока доза и.в. Fe3+ и ежедневни инфузии на същата кумилативна доза Fe3+[41-43].

Докладвани допълнителни ползи от и.в. ЖСП са подобрение на QoL[25], намаляване на трансфузионните нужди[27] и дозите ЕСА[30].

В заключение, заместителната терапия с желязо-съдържащи препарати е основен компонент в алгоритъма за лечение на анемия при пациенти с малигнени заболявания.

Провеждането на скрининг за разграничаване на АЖД от ФЖД при ТАА и ХАА е от основно значение за последващия терапевтичен алгоритъм.

Осъществяването на достатъчно разширени изследвания в зависимост от индивидуалните особености на конкретния пациент е с клинично значение за провеждането на адекватна анемия коригираща терапия.

Пероралният прием, въпреки че е по-физиологичен, се допуска само при АЖД с отчитане на терапевтичния ефект на 4-тата седмица от началото на лечението. При липса на покачване на Hb с 2 g/L, препоръката е за преминаване към интравенозно приложение на ЖСП.

При ФЖД се препоръчва и.в. приложението на ЖСП.

Съществуват доказателства за по-висока терапевтична ефективност на интравенозните железни препарати дори в случаите на АЖД.

Някои автори препоръчват приложението на еднократна доза Fe3+ (1000 mg, Fe3+ изомалтоза/Fe3+ карбоксималтоза) пред ежедневна инфузия на Fe3+ (Fe3+ хидроксидекстран, Fe3+ хидроксизахароза) поради по-малката нужда от хоспитализационни визити, по-малък брой венозни манипулации и данните за по-бърза корекция на анемията при сходна честота на НЛР.

 
 

   
книгопис:
1.    The global prevalence of anemia in 2011. WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland, ISBN 978 92 4 156496 0, 2015; 1-48.
2.    Knight К, Sally Wade S, Lodovico Balducci L. Prevalence and Outcomes of Anemia in Cancer: A Systematic Review of the Literature. Am J Med 2004; 116(suppl 7A): 11S-26S.
3.    Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40:2293–306.
4.    Varbanova V., Koinov K, Megdanova V. Iron deficiency and anemia in patient with cancer. Lovech, Info-vision, 2018, ISBN 978-619-7442-15-1: 24-40 (in Bulgarian)
5.    Wu Y, Aravind S, Ranganathan G, et al. Anemia and thrombocytopenia in patients undergoing chemotherapy for solid tumors: a descriptive study of a large outpatient oncology practice database, 2000–2007. Clin Ther 2009; 31(Pt 2):2416–2432.
6.    Schwartz RN. Anemia in patients with cancer: incidence, causes, impact, management, and use of treatment guidelines and protocols. Am J Health Syst Pharm 2007 Feb 1;64(3 Suppl 2):S5-13; quiz S28-30.
7.    Tas F, Eralp Y, Basaran M, et al. Anemia in Oncology Practice. Relation to Diseases and Their Therapies. Am J Clin Oncol (CCT) 2002; 25(4):371–379.
8.    Gilreath JA, Stenehjem DD, Rodgers GM. Diagnosis and treatment of cancer-related anemia. Am J Hematol 2014; 89(2):203-12.
9.    Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352:1011–23.
10.    Grotto HZ. Anaemia of cancer: an overview of mechanisms involved in its pathogenesis. Med Oncol 2008; 25:12–21.
11.    Aapro M, Beguin Y, Bokemeyer C, et al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2018; 0: 1–15.
12.    NCCN. Cancer- and chemotherapy-induced anemia, Version 2.2018.
13.    Aapro M, Österborg A, Gascón P, et al. Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of i.v. iron. Ann Oncol 2012; 23(8):1954-62.
14.    Ludwig H, Evstatiev R, Kornek G, et al. Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients. Wien Klin Wochenschr 2015; 127:907–919.
15.    Beguin Y. Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients. Haematologica 2002; 87:1209–21
16.    Crawford J, Cella D, Cleeland CS, et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer 2002; 95:888–95.
17.    Curt GA, Breitbart W, Cella D, et al. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: new findings from the Fatigue Coalition. The Oncologist 2000; 5:353–360.
18.    Savonije JH, van Groeningen C, Wormhoudt LW, Giaccon G. Early Intervention with Epoetin Alfa During Platinum-Based Chemotherapy: An Analysis of Quality-of-Life Results of a Multicenter, Randomized, Controlled Trial Compared with Population Normative Data. The Oncologist 2006;11:197–205.
19.    Bailie GR, Ho¨rl WH, Verhoef JJ. Differences in spontaneously reported hypersensitivity and serious adverse events for intravenous iron preparations: comparison of Europe and North America. Arzneimittelforschung 2011; 61:267–275.
20.    Silverstain SB, Gilreath JA, Rodgers GM. Intravenous iron therapy: a summary of treatment options and review of guidelines. J Pharm Pract 2008; 21:431-443.
21.    Gilreath JA, Stenehjem DD, Rodgers GM. Diagnosis and treatment of cancer-related anemia.Am J Hematol 2014; 89(2):203-12.
22.    Schwartz RN. Anemia in patients with cancer: incidence, causes, impact, management, and use of treatment guidelines and protocols. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(3 Suppl 2):S5-13; quiz S28-30.
23.    Steensma DP. Is anemia of cancer different from chemotherapy-induced anemia?J Clin Oncol 2008; 26(7):1022-4.
24.    Athibovonsuk P, Manchana T, Sirisabya N. Prevention of blood transfusion with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving platinum-based chemotherapy. Gynecol Oncol 2013; 131(3):679-82.
25.    Auerbach M, Ballard H, Trout JR, et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22(7):1301-7.
26.    Henry DH, Dahl NV, Aurbach M, et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist 2007; 12(2):231-42.
27.    Bastit L, Vandebroek A, Altintas S, et al. Randomized , multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia.J Clin Oncol 2008; 26(10):1611-8.
28.     Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S, et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol 2008; 26(10):1619-25.
29.    Auerbach M, Silberstein PT, Webb RT, et al. Darbepoetin alfa 300 or 500 mg once every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia. Am J Hematol 2010; 85: 655–663.
30.    Hedenus M, Birgegard G, Nasman P, et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia 2007; 21:627–632.
31.    Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S, et al. Randomized trial of intravenous iron supplementation in patients with chemotherapy-related anemia without iron deficiency treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol 2008; 26: 1619–1625
32.    Stein J, Haas JS, Ong SH, et al. Oral versus intravenous iron therapy in patients with inflammatory bowel disease and iron deficiency with and without anemia in Germany – a real-world evidence analysis. Clinicoecon Outcomes Res 2018; 10:93-103.
33.    Bonovas S, Fiorino G, Allocca M. Intravenous Versus Oral Iron for the Treatment of Anemia in Inflammatory Bowel Disease. Medicine 2016; 95(2): e2308
34.    Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron-deficiency anaemia. Drugs 2009; 69:739–56.
35.    Steinmetz T, Tschechne B, Harlin O, et al. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anaemia. Ann Oncol 2013; 24(2):475-82.
36.    Toledano A, Luporsi E, Morere JF, et al. Clinical use of ferric carboxymaltose in patients with solid tumours or haematological malignancies in France. Support Care Cancer 2016; 24(1):67-75.
37.    Verhaeghe L, Bruyneel L, Stragier E, et al. The effectiveness of intravenous iron for iron deficiency anemia in gastrointestinal cancer patients: a retrospective study. Ann Gastroenterol 2017; 30(6):654-663.
38.    Keeler BD , Simpson JA, Ng O, et al. Randomized clinical trial of preoperative oral versus intravenous iron in anaemic patients with colorectal cancer.Br J Surg 2017; 104(3):214-221.
39.    Keeler BD, Dickson EA, Simpson JA, et al. The impact of pre-operative intravenous iron on quality of life after colorectal cancer surgery: outcomes from the intravenous iron in colorectal cancer-associated anaemia (IVICA) trial. Anaesthesia 2019; 74(6):714-725
40.    Auerbach М, Henry D, Derman RJ, et al. A prospective, multi-center, randomized comparison of iron isomaltoside 1000 versus iron sucrose in patients with iron deficiency anemia; the FERWON-IDA trial. Am J Hematol 2019; 94:1007–1014.
41.    Kalra PhA, Bhandari S, Saxena S., et al. A randomized trial of iron isomaltoside 1000 versus oral iron in non-dialysis-dependent chronic kidney disease patients with anaemia. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 646–655.
42.    Ferrer‐Barceló L, Artero LS., Garcia‐Argüelles JS. Randomised clinical trial: intravenous vs oral iron for the treatment of anaemia after acute gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther. 2019; 50(3):258-268.
43.    Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, et al. FIND-CKD Study Investigators: FIND-CKD: A randomized trial of intravenous ferric carboxymaltose versus oral iron in patients with chronic kidney disease and iron deficiency anaemia. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 2075–2084.