Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2020

Лечение на остър бронхит и на остра екзацербация на хроничен бронхит

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ваня Юрукова, дм
Катедра по белодробни болести, МУ-София, МБАЛББ „Света София“ ЕАД, гр. София


Остър бронхит се наблюдава при пациенти без хронично белодробно заболяване, със симптом кашлица, която може да е продуктивна или суха, асоциирана с други симптоми или клинични белези, които предполагат инфекция на долните дихателни пътища без друго обяснение. Най-често се причиняват от вируси, инфекцията е самоограничаваща, с продължителност 1-3 седмици. Антибиотично лечение не се препоръчва при пациенти в добра кондиция и при лека инфекция. При пациенти с остра екзацербация на хроничен бронхит антимик­робните агенти са показани, особено при тези пациенти, страдащи от множество симптоми. При предписването на антибиотици, клиницистите би трябвало да се съобразят с основното белодробно заболяване и други придружаващи състояния, степента на симптомите, етиологичния агент и антимикробната резистентност.

Ключови думи: остър бронхит, остра екзацербация на хроничен бронхит, терапия

 
Етиология и патогенетичен механизъм на остър бронхит

Острият бронхит (ОБ) се характеризира с възпаление на трахеобронхиалното дърво. В зависимост от етиологията може бъде инфекциозен или неинфекциозен. Клинично протича с кашлица, със или без треска, отделяне на храчки и симптоми на настинка[1].

Кашлицата е остра или подостра с продължителност от две до три седмици[2,3].

Етиологичните агенти са многобройни, вариращи от дразнители на околната среда до вирусни и бактериални патогени. Острият бронхит при възрастни без основно белодробно заболяване обикновено се причинява от вирусни патогени. Етиологичните причинители се идентифицират в по-малко от 55%[4,5]. Най-чести причинители са Influenza и Parainfluenza virus, Ade­no­virus, RSV и Rhinovirus. Остро възпаление на трахеобронхиалното дърво може да настъпи при грип или при морбили. Респираторният синцитиален вирус се наблюдава до 50% при изложени възрастни.

Mycoplasma pneumonia или Bordetella pertussis могат да бъдат причина за инфекциозен бронхит. Вторичните бактериални инфекции се причиняват от Streptococcus pneumoniae или H. Influenzaе. Staphylococcus aureus се среща по-рядко и може също да е усложнение на грип.

Делът на вирусните агенти е 8-23%, типични бактерии (Streptococcus pneu­­­moniae, H. Influenzae, Moraxella ca­­­tar­rhalis) са 45% и атипични бактерии (Mycobacterium pneumonia, My­co­plasma pneumonia, Clamydophyla pneu­moniaе и Bordetella pertussis) между 0-25%[7,8].

Честотата на изолираните етиологични агенти при остър бронхит и екзацербация на хроничен бронхит е представена в Табл. 1[7].

Таблица 1: Честота на изолирани причинители при остър бронхит и остра екзацербация на хроничен бронхит[7]

 

Етиологичен агент

Честота %

Остър бронхит

Неидентифициран патоген

 

Вируси

Adenovirus

Influenza

Parainfluenza

Rhinovirus

Coronavirus

Respiratory syncytial virus

Бактерии

S. pneumoniae

H. influenzae

M. catarrhalis

 

Aтипични патогени

M. pneumoniae

C. pneumoniae

B. pertussis

29-84

 

 

1-4

1-25

1-25

4-33

4-13

1-10

 

 

17-28

9-10

2

 

 

1-25

1-25

12-21

Остра екзацербация на хроничен бронхит

Неидентифициран патоген

 

Вируси

Adenovirus

Influenza

Parainfluenza

Rhinovirus

Coronavirus

Respiratory syncytial virus

Herpes simplex

 

Бактерии

S. pneumoniae

H. influenzae

M. catarrhalis

S. aureus

Чревни Gram-отрицателни бактерии

 

Aтипични патогени

M. pneumoniae

C. pneumoniae

30-50

 

 

1-2

5-26

3-29

5-36

5-23

0-22

2

 

 

15-33

30-70

3-22

0-17

0-44

 

  

0-14

4-34

  

В Обединеното кралство всяка година боледуват над 40/1000[5]. В Австралия ОБ е петата най-честа причина за посещение на семейния лекар за хора на всякаква възраст.

Характерен е сезонният характер на разпространение, като се наблюдават по-често през зимните месеци.

Точният патогенетичен механизъм за развитие на бактериална инфекция на трахеобронхиалното дърво и вирусен епизод на горните дихателни пътища, не е напълно изяснен. Influenzа A може да индуцира хиперреактивност на горните дихателни пътища и да е причина за нарушен мотолитет на цилиите. Това увреждане вероятно благоприятства пенетрацията на бактериите на ниво трахея и бронхи. Не е напълно изяснена ролята на тютюнопушенето и замърсяването с тютюнев дим като предразполагащи фактори.

Макроскопски бронхиалната мукоза е зачервена и оточна. Тежестта на възпалението на мукозата зависи от причиняващия агент, като при грип може да се наблюдават тежки тъканни деструкции, докато при Rhinovirus промените са по-дискретни[9].

При микроскопско изследване се установява задебеляване на трахеалната и бронхиална мукоза, съответстващо на зоната на възпаление. При бактериални бронхити се забелязват възпалителни инфилтрати от полиморфонуклеарни клетки в субмукозата.

    
Клиника на остър бронхит

Освен характерните симптоми за вирусна инфекция на горни дихателни пътища с ринорея, сълзене, фотофобия, фарингодиния, обща слабост, се наблюдават ретростернална болка и кашлица[1]. В началото кашлицата е суха, по-късно става продуктивна, по-интензивна в сут­решните часове. За няколко дни може да се повиши температурата до 39˚C. При инфекцияq причинена от Rhinovirus, по-рядко се наблюдава температура.

Диспнеята не е типичен симптом на остър бронхит, ако пациентът не страда от астма или хроничен бронхит. Свирене в гърдите се забелязва при 62%, но се долавя при аускултация само при 29%[9].

При обективно изследване на пациента се установяват предимно сухи свиркащи хрипове, а също едри влажни, дифузно пръснати, които се променят при кашлица и при освобождаване на дихателните пътища.

Рентгенографско изследване не показва паренхимно увреждане. При хемоптиза и негативна рентгенография се провежда ФБС.

Микробиологично изследване на храчка се препоръчва при мукопуролентна експекторация.

Заболяването е асоциирано с редукция на FEV1, PEF, но не на FVC[9]. При 37% от пациентите, изследвани на 6-та седмица от заболяването е установена повишена бронхиална хиперреактивност към хистамин[9]. Продължителността на заболяването е обичайно 3-7 дни и прогнозата е благоприятна.

  
Остра екзацербация на хроничен бронхит

Острият бронхит може да се наблюдава при пушачи, които имат хронична продуктивна кашлица и може да се определи като остър бронхит при хроничен или остра екзацербация на хроничен бронхит (ОЕХБ). Хроничният бронхит се определя клинично като наличие на хронична продуктивна кашлица в продължение на три месеца в две последователни години. Екзацербациите са слабо определени въз основа на клиничните симптоми като остро влошаване на задух, кашлица, обем на храчки или храчки гнойност. Здравите пушачи, които развиват остър бронхит, продължават по-дълго да кашлят в сравнение със здрави със същата патология[9]. При пациенти с подлежащ хроничен бронхит, острото обостряне може да бъде приписано на бактериална инфекция в до 70% от епизодите[10].

Потенциално патогенни бактерии се идентифицират при много пациенти с ХОББ, в началото и по време на остра екзацербация на хроничен бронхит, което е потвърдено чрез ендоскопско вземане на проби[11]. В 47% е идентифицира Haemophilus influenzae от пробите на бронхиална биопсия при обострен хроничен бронхит в сравнение с 33% от стабилните пациенти и 0% от здравния контрол.

Най-често срещаните бактерии, изолирани при тези пациенти, са S. pneumoniae, H. influ­enza, M. catarrhalis и чревни грам-отрицателни бактерии. Инфекцията с Chlamydia pneumoniae е открита серологично при пациенти с ОЕХБ. Въпреки че има натрупващи се данни, че вирусните инфекции са важни задействащи фактори за ОЕХБ, не е сигурно до каква степен вирусната инфекция предизвиква бактериална суперинфекция.

В проспективно проучване на 30 пациенти с ХОББ се потвърждава динамична бактериална колонизация, с промени в бактериалните видове, а при 50% от субектите са намерени напълно различни бактериални видове в продължение на 12-месечно проследяване.

Пациентите с промени в бактериалните видове са по-склонни впоследствие да намалят FEV1[12].

Съществуват многобройни механизми, чрез които бактериите могат да бъдат свързани със симптомите на екзацербация. В гнойните храчки е по-висока концентрацията на неутрофилни хемоатрактанти LTB4 и IL-8, неутрофили и маркери за тяхната активност, включително миелопероксидаза (MPO) и неутрофилна еластаза (NE) в сравнение с негнойни храчки[13]. При пациенти с по-чести обостряния в храчките се наблюдават повишени нива на IL-6 и IL-8.63. Бактериалната колонизация е свързана с повишени нива на тумор некротизиращ фактор-α (TNF-α) в храчки, който е мощен проксимален стимул за набиране на неутрофили и IL-8[14].

  
Лечение на остър бронхит

Повечето епизоди на ИДДП са самоограничаващи се и продължават 1-3 седмици. Някои групи пациенти се нуждаят от симптоматично или патогенетично лечение.

Прилагат се основно симптоматични средства – седативни за кашлицата или мукоактивни средства. Данните обаче, подкрепящи полезността на тези средства при възрастни с кашлица, са оскъдни.

ERS препоръчва експекторанти, муколитици, антихистамини или бронходилататори да не бъдат предписвани от първичната медицинска помощ (ниво на доказателства А1)[3].

Симптоматичната терапия за неусложнен остър бронхит остава противоречива. Прилагането на антитусива при пациенти с остра кашлица показва, че не се повлиява продължителността на кашлицата. Кашлицата е физиологичен феномен и спомага за почистване на мукуса от трахеобронхиалното дърво. Потискане на кашлицата не е логично, когато пациентът отделя експекторация[3]. Понякога обаче кашлицата може да бъде много мъчителна и суха, особено през нощта, и в тези случаи супресията може да бъде полезна.

Dextromethorphan показва благоприятен ефект при остра кашлица, докато проучвания върху Сodeine не доказват неговата полза. И двата медикамента може да бъдат предписвани (ниво на доказателства C1)[3] при пациенти с остър бронхит.

Въпреки че някои изследователи предполагат, че бронходилататорите подобряват кашлицата при остър бронхит, систематичен преглед на литературата предполага, че са налице малко доказателства в подкрепа на рутинната употреба на β2-адренергични агонисти при възрастни с остра кашлица[15]. Въпреки това при пациенти с бронхиална обструкция (при физикалното изследване, спирометрия или положителен бронхопровокационен тест) се прилага симптоматично лечение.

Нестероидните противовъзпалителни средства се предписват при фебрилитет, гръдни болки, а също и кашлица[16]. Доказателства за ефективността на нестероидната противовъзпалителна терапия при остра респираторна инфекция липсват. Не е установена сигнификантна разлика в броя на дните без кашлица при пациенти с неусложнен остър бронхит и безцветен спутум, лекувани с ibuprofen, amoxicillin-clavulanic acid или placebo[17,18]. От друга страна има данни за по-бърза регресия на бронхиалното възпаление при участници, лекувани с amoxicillin (1 g два пъти дневно) и нестероидно про­тивовъзпалително средство (mo­r­ni­flu­mate 700 mg 2 пъти дневно) в сравнение с тези, лекувани само с антибиотик[19]. Nimesulide 100 mg, приложен 2 пъти дневно към антибиотичната терапия в продължение на 15-23 дни, води до сигнификантно по-бързо повлияване на симптомите на респираторна инфекция като гръдни болки и кашлица в сравнение с тези, лекувани с антибиотик и плацебо[20].

Предвид малката клинична полза и възможността за свързани с антибиотиците нежелани събития е трудно да се препоръча рутинната употреба на антибиотици за лечение на пациенти с остър бронхит и без основно белодробно заболяване. При пациенти със скорошна експозиция на коклюш антибиотичната терапия може да бъде оправдана, за да се намали отделянето на патогена и разпространението на болестта. При по-възрастни пациенти или имунокомпрометирани е важен индивидуалният подход към пациента с особено вниманието към диагно­стичния процес. Повечето пациенти с остър бронхит получават антибиотици дори и в страните с ниска честота на изписване на антибиотик[21]. Недостатъчни са дан­ните в подкрепа на употребата на антибиотици при остър бронхит.

Тъй като голяма част от острите бронхити се дължат на вирусни инфекции, антибиотиците не са ефикасни[22-24], но повече от половината пациенти са лекувани с антибиотици ежегодно в САЩ[25]. Антибиотичното лечение е особено важно при пациенти с кардиопулмонарна патология.

При необходимост от антибиотично лечение при бактериален бронхит се прилагат антибиотици на базата на етиологичния агент. Често обаче причинител не е идентифициран. Изборът на антибиотик зависи от тип на инфекцията, регионална резистентност на бактериалните щамове, най-чести изолати, тежест на заболяването, възраст на пациента, наличие на други съпътстващи заболявания, история за лекарствени реакции и комплайънса[22-25].

При липса на доказан етиологичен агент се препоръчва терапия с ampicillin или негов дериват (евентуално плюс инхибитор на β-лактамаза) или макролиди. Продължителността на терапията е най-малко 7 дни, в случай че микроорганизмът е чувствителен[2,3,26].

Малко проучвания оценяват ефикасността на инхалаторните стероиди при пациенти с кашлица, продължаваща три и повече седмици.

Инхалаторните стероиди може да подобрят подостра и хронична каш­лица, но липсват данни относно продължителността на лечението.

При фебрилно състояние се провежда хидратация[17].

   
Лечение на остра екзацербация на хроничен бронхит

В мета-анализ на девет публикувани проучвания, рандомизирани пациенти с ОЕХБ или към антибиотична терапия, или към плацебо се доказва малка, статистически значима полза при пациенти, на които се прилагат антибиотици[27]. Подобрението в PEFR е около 11 L/минута (95% CI, 4.96 до 16.54) в полза на групата, лекувана с антибиотици.

В многоцентрово рандомизирано проучване amoxicillin-clavulonatе спрямо плацебо се потвърди по-голяма полза от антибиотичната терапия при пациенти с ОЕХБ и по-нисък изходен FEV1[28]. Пациенти в групата с най-тежката обструкция на въздушния поток (средно FEV1 33% прогнозирани) са по-склонни да подобрят или разрешат симптомите с антибиотици (90% успеваемост) от пациенти, лекувани с плацебо със същата тежест на заболяването (30%). Тези данни потвърждават, че пациентите с по-тежка обструкция на въздушния поток са по-склонни да реагират на антибиотична терапия.

Определянето кои пациенти най-вероятно се нуждаят от антибиотична терапия по време на ОЕХБ остава трудно. Най-често цитираното индивидуално проучване, оценяващо ефикасността на антибиотиците за пациенти с обостряне на ХОББ, е проспективното проучване на Anthonisen и сътр.[29] Пациентите с поне два от кардиналните симптоми (увеличаване на диспнеята, увеличаване на производството на храчки и/или промяна в цвета на храчките) са имали полза от антибиотичната терапия (trimethoprim-sul­famethoxazole, amoxicillin или doxy­cylin). Най-голяма полза се наблюдава при пациенти с трите симптома. Интересното е, че хората само с един симптом не са се възползвали от антибиотична терапия. По този начин антибиотичната терапия вероятно ще бъде най-изгодна при пациенти с AECB, страдащи от множество симптоми.

Grossman et al. съобщава резултатите от проспективно проучване на 240 пациенти с хроничен бронхит и най-малко три обостряния годишно, които се представят с умерен или тежък епизод на ОЕХБ и са рандомизирани за ciprofloxacin или „обичайни” антибиотици (дефинирани като всеки друг антибиотик)[30]. Няма разлика между терапевтичните стратегии. Въпреки това при пациенти с рискови фактори (умерен или тежък бронхит или над четири ОЕХБ през предходната година) употребата на ciprofloxacin е довела до подобрен клиничен резултат, по-високо качество на живот и по-ниски общи разходи.

В отделно проучване Destache и сътр. ретроспективно разглеждат резултатите от терапията при 224 обостряния при 60 пациенти, проследени в белодробна специализирана клиника[31]. Използваните антибиотици са разделени в три категории (средства от първа линия: amoxiciclllin, amoxicillin, co-trimazole, ery­th­romycin и tetracyclines; агенти от втора линия: cephradine, cefuroxime, cefaclor и cefprozil; агенти от трета линия: co-amoxiclav, azithromycin и cip­rofloxacin). Пациентите, лекувани с агенти от първа линия в сравнение с агенти от трета линия, са по-склонни да има неуспех от терапията (19% срещу 7%; P<.05) и да се нуждаят от хоспитализация в рамките на две седмици (18% срещу 5.3%; P<.02).

Ефикасността и профилът на безопасност на moxifloxacin[32] e потвърдена в проспективно, обсервационно проучване, проведено в осем страни от Източна Европа (AVANTI) при пациенти с ОЕХБ[33]. Лечението на екзацербации на ХОББ 5 дни с moxifloxacin 400 mg е свързано със значително по-висок процент на клинично излекуване и бактериална ерадикация, отколкото 7-дневна стандартна схема (т.е. amoxicillin 500 mg три пъти дневно или claritromycin 500 mg два пъти дневно, или cefuroxime acetyl 250 mg два пъти дневно) (MOSAIC)[36].

Както инхалаторните β-адренергични агонисти, така и антихолинергичните агенти са документирали ефикасност при облекчаване на обструкцията по време на ОЕХБ. Степента на подобрение варира между проучванията – 15-29% за FEV1 и FVC за период от 60-90 минути[34]. Комбинацията от антихолинергични и β-адренергични бронходилататори има потенциал за повишена терапевтична полза.

Доказателствата за и против ползата от добавянето на метилксантин към инхалаторни бронходилататори също са противоречиви и високата честота на нежелани реакции затруднява препоръчването на рутинната им употреба при обостряния на ХОББ.

Преглед на шест рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания предполага, че кратък курс на системни стероиди подобрява белодробната функция и намалява скоростта на рецидив на ОЕХБ[35]. Инхалаторните кортикостероиди са използвани като алтернатива на оралните кортикостероиди за лечение на ОЕХБ. Maltais и сътр. рандомизират за лечение 199 пациенти на плацебо, небулизиран будезонид или перорален преднизон[36]. И двете рамена с активно лечение имат по-голямо подобрение на FEV1 в сравнение с плацебо, въпреки че няма разлика между будезонид и перорален преднизон. Честотата на сериозните нежелани събития е сходна във всички групи, въпреки че пациентите от групата на пероралния преднизон имат по-висока честота на хипергликемия.

Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи по-добре ролята на инхалаторните кортикостероиди за лечение на пациенти с ОЕХБ.

   
Заключения

Острият бронхит е често срещано заболяване. Съществуващите данни не подкрепят силно рутинната употреба на антимикробни средства за пациенти с бронхит, които нямат основно хронично белодробно заболяване. При по-възрастните пациенти или тези, които са имунокомпрометирани, индивидуалното решение е най-важно. Изключването на пневмония или алтернативна диаг­ноза е особено належащо при тези пациенти. При пациенти с ОЕХБ, доказателствата за употребата на антибиотици са установени в многобройни контролирани проучвания и антимикробните агенти са показани, особено при тези пациенти, страдащи от множество симптоми. При предписване на широкоспектърни антибиотици клиницистите трябва да вземат предвид основното заболяване на белите дробове и други придружаващи състояния, степента на симптомите, етиологичния агент и антимикробната резистентност.

Статията е с финансовата подкрепа на Грант ННП „ВИХРЕН” и договор с ФНИ КП-06-ДВ/10 от 21.12.2019 г.

   

  
книгопис:
1.    V. Youroukova, Respiratory infections of the lower respiratory tract. Acute bronchitis. Lung diseases/Clinical pulmonology. Част Втора. Edited by K. Kostov, InSpiro, 2016. Pg. 219-222.
2.    Woodhead M, Blasi F, Ewig S et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26:1138–80.
3.    Woodhead M, Blasi F, Ewig S et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections – Full version. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl. 6):E1–E59.
4.    Pneumonia acquired in society. Current guidelines for behavior in adults. Opinion of the Bulgarian working group. BDBB, 2007, 32 page.
5.    Macfarlane J, Holmes W, Gard P, et al. Prospective study of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community. Thorax 2001; 56:109-114.
6.    Boldy DAR, Skidmore SJ, Ayres LJ. Acute bronchitis in the community clinical features, infective factors, changes in pulmonary function and bronchial reactivity to histamine. Respir Med1990; 84:377-385.
7.    Fernando j. Martinez. Acute bronchitis: state of the art diagnosis and therapy. COMP THER. 2004; 30(1):55–69.
8.    Meza RA, Bridges-Webb C, et al. The mаnagement of acute bronchitis in general practice: results from the Austrian morbidity and treatment survey 1990-1991. Aus Fam Phisician. 1994; 23: 1550-1953.
9.    Boldy DA, Skidmore SJ, Ayres JG. Acute bronchitis in the community: clinical features, infective factors, changes in pulmonary function and bronchial reactivity to histamine. Respir Med 1990; 84(5):377-85.
10.    Sethi S, Murphy TF. Bacterial infection in chronic obstruc- tive pulmonary disease in 2000: A state-of-the-art review. Clin Microbiol Rev. 2001;14:336–63.
11.    Miravitlles M. Exacerbations of chronic obstructive pul- monary disease: When are bacteria important? Eur Respir J. 2002;20(Suppl 36):9S–19S.
12.    Wilkinson TMA, Patel IS, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1090–5.
13.    Aaron SD, Angel JB, Lunua M, et al. Granulocyte inflamma- tory markers and airway infection during acute exacerba- tion of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:349–55.
14.    Soler N, Ewig S, Torres A, Filella X, Gonzalez J, Zaubet A. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 1999;14:1015–22.
15.    Smucny JJ, Flynn CA, Becker LA, Glazier RH. Are b2-agonists effective treatment for acute bronchitis or acute cough in patients without underlying pulmonary disease? A sys- tematic review. J Fam Pract. 2001;50:945–51.
16.    Paherson C, Poirier R, Dauris JP, et al. Lower respiratory tract infection in adults: non-antibiotic prescriptions by GPs. Respir Med 20003; 97:995-1000.
17.    Lior C, Moragas A, Bayona C, et al. Efficacy of anti-inflammatory or antibiotic treatment in patients with non-complicated acute bronchitis and discoloured sputum: randomized placebo controlled trial. BMJ 2013: 347: f 57623 doi 10.11 36.
18.    Scott NC, West R.Randomised controlled tral of antibiotics in patients with cough and purulent sputum. BMJ1976; 2:556-9.
19.    Girbino G, Oliani C, Lauriello G, et al. A new aniinflammatory analgesic-antipyretic for the treatment for the common cold.Rev Eur Sci Med Farmacol 1990; 12: 359-66.
20.    Reiner M.Nimesulide and antibiotics in the treatment of acute infections of the respiratory tract. Curr Med Res Opin 1983; 8:487-92.
21.    Johnstone KJ, Charg AB, Fong KM, et al. Inhaled corticosteroids for subacute and chronic cough in adults. Cochrane database Syst Rev 2013; 3:CD009305.
22.    Gulliford MC, Dregan A, Moore MV, Ashworth M, et al. Continued high rates of antibiotic prescribing to adults with respiratory tract infection: survey of 568 UK general practices. BMJ Open. 2014 Oct 27;4(10):e006245. doi: 10.1136/bmjopen-2014-006245.
23.    Dekker AR, Verheij TJ, van der Velden AW. Inappropriate antibiotic prescription for respiratory tract indications: most prominent in adult patients. Fam Pract. 2015 Aug;32(4):401-7. doi: 10.1093/fampra/cmv019. Epub 2015 Apr 24.
24.    Gonzales R, Bartlett JG, Besser RE, Cooper RJ, Hickner JM, Hoffman JR, Sande MA. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: background. Ann Intern Med. 2001;134:521–529. doi: 10.7326/0003-4819-134-6-200103200-00021
25.    Snow V, Mottur-Pilson C, Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute bronchitis in adults. Ann Intern Med. 2001;134:518–520. doi: 10.7326/0003-4819-134-6-200103200-00020.
26.    Nadeem Ahmed M, Muyot MM, Begum S, Smith P, Little C, Windemuller FJ. Antibiotic prescription pattern for viral respiratory illness in emergency room and ambulatory care settings. Clin Pediatr (Phila) 2010;49:542–547. doi: 10.1177/0009922809357786, National Center for Quality Assurance (NCQA) The State of Health Care Quality 2012.
27.    Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA. 1995;273:957–60.
28.    Allegra L, Blasi F, de Bernardi B, Cosentini R, Tarsia P. Antibiotic treatment and baseline severity or disease in acute exacerbations of chronic bronchitis: A re-evaluation of previously published data of a placebo-controlled random- ized study. Pulm Pharmacol Therapeut. 2001;14:149–55.
29.    Аnthonisen N, Manfreda J, Warren C, Hersfield E, Harding G, Nelson N. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Int Med. 1987;106:196– 204.
30.    Grossman R, Mukherjee J, Vaughan D, et al. A 1-year community-based health economic study of ciprofloxacin vs usual antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. The Canadian Ciprofloxacin Health Economic Study Group. Chest. 1998;113:131–41.
31.    Destache CJ, Dewan N, O’Donohue WJ, Campbell JC, Angelillo VA. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother. 1999;43(Suppl A):107–113.
32.    Chuchalin A, Zakharova M, Dokic D, Tokić M, Marschall HP, Petri T. Efficacy and safety of moxifloxacin in acute exacerbations of chronic bronchitis: a prospective, multicenter, observational study (AVANTI). Antimicrob Agents Chemother. 2015 Feb 9. pii: AAC.04659-14.
33.    Wilson R, Allegra L, Huchon G, Izquierdo JL, Jones P, Schaberg T, Sagnier PP; MOSAIC Study Group. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest. 2004 Mar;125(3):953-64.
34.    Stoller JK. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med. 2002; 346:988–94.
35.    Bach PB, Brown C, Gelfand SE, McCroy DC. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med. 2001;134:600–20.
36.    Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, et al. Comparison of neb- ulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pul- monary disease: A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698–703.