Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2020

Лекарствено противотуморно лечение при болни с метастатичен панкреасен дуктален аденокарцином. Чернодробните метастази при панкреасен карцином като прогностичен фактор

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Ж. Михайлова
Клиника по медицинска онкология, ВМА, гр. София




Петгодишната преживяемост на болните с панкреасен дуктален карцином трудно надвишава 5% до 6% и прогнозата на болните с метастатична болест е лоша. Статията прави обзор на съвременните стандарти за лекарствено противотуморно лечение на пациентите с метастатичен панкреасен карцином. Специално внимание се отделя на клиничните проучвания с най-активните химиотерапевтични режими, а именно ФОЛФОРИНОКС и Наб-паклитаксел и гемцитабин. И въпреки че осмата ревизия на ТНМ класификацията не разграничава прогностично различните локализации на далечно метастазиране, няколко проучвания категорично доказват лошата прогноза на чернодробното метастазиране при панкреасен карцином.

Ключови думи: метастатичен панкреасен карцином, химиотерапия, чернодробни метастази

 
Епидемиологични данни

Панкреасният дуктален аденокарцином (ПДАК) е на четвърто място сред злокачествените заболявания като причина за смърт след белодробния карцином, колоректалния карцином и простатния карцином при мъжете и след карцинома на млечната жлеза, колоректалния карцином и белодробния карцином при жените[1]. Смъртността от ПДАК в Европа се увеличава, като данните сочат ръст с 19% от 2009 г. до 2014 г. при 75 439 и 82 300 смъртни случаи годишно съответно[1]. През последните 20 години не се наблюдава значимо подобрение на 5-годишната преживяемост при болните с ПДАК, която не надхвърля 5% при запазващи се сходни стойности за заболеваемост и смъртност.

Така понастоящем ПДАС остава най-агре­сивният и резистентен злокачествен солиден тумор както към класическата химиотерапия[2], така и към таргетната терапия[3].

В България също е налице сходство между данните на заболеваемостта и смъртността на болните с ПДАК  – 1 245 новодиагностицирани случаи и 1 144 смъртни случаи за 2014 г. От новодиагностицираните случаи 4.7% са в 1-ви стадий, а 44.7% са в 4-ти стадий на болестта, при 24.5%  – в неизвестен стадий. ПДАК е на 7-мо и на 9-то място по честота измежду 10-те най-чести злокачествени заболявания за 2014 г., съответно за мъжете и за жените. Докато по отношение на смъртността за 2014 г. от 10-те злокачествени заболявания с най-висока смъртност, ПДАК се нарежда на 5-то и на 4-то място, съответно за мъжете и за жените[4].

Повечето пациенти с ПДАК дори диагностицирани в резектабилен стадий рецидивират или развиват далечно метастазиране много често без симптоми. Около 80% от болните с първично радикално оперативно лечение след различно дълъг, свободен от болест период, развиват метастатична болест (70%) и/или локален рецидив (30%)[5].

И тъй като хирургичното лечение е единственото лечение, което води до около 20% петгодишна преживяемост, но то е възможно при само 15-20% от случаите, диагностицирането на безсимптомните пациенти измежду рисковите групи е от първостепенно значение. Определянето на терапевтичната стратегия при болните с ПДАК се базира на експертизата на мултидисциплинарен екип, състоящ се от хирурзи, медицински онколози, гастроентеролози, патолози, радиолози и специалисти по симптоматични и палиативни грижи[6].

 
TNM класификацията на ПДАК – осма ревизия

Осмата ревизия на TNM класификацията на AJCC (the American Joint Committee on Cancer) и UICC (Union for Inter­national Cancer Control) съдържа промени в T и N категориите (Табл. 1)[7].

Таблица 1: Осма ревизия на TNM класификацията на AJCC и UICC[7]

Първичен тумор (T)

TX

Първичният тумор не може да бъде намерен, оценен

T0

Няма доказателства за първичен тумор

Tis

Карцином in situ (включва дисплазия high grade)

T1a

Тумор ≤0.5 cm максимален размер

T1b

Tумор >0.5 cm и <1 cm максимален размер

T1c

Тумор 1-2 cm максимален размер

T2

Tумор >2 cm и ≤4 cm максимален размер

T3

Тумор >4 cm максимален размер

T4

Тумор, инфилтриращ плексус цьолиакус, артерия мезентерика супериор и/или общата хепатална артерия, независимо от големината си

Регионални лимфни възли (N)

NX

Регионалните лимфни възли не могат да бъдат установени, намерени

N0

Няма метастатично ангажирани регионални лимфни възли

N1

Метастази в 1-3 регионални лимфни възли

N2

Метастази в ≥4 регионални лимфни възли

Далечни метастази (M)

M0

Няма далечни метастази

M1

≥1 далечни метастази

Групиране по стадии

Stage 0

Tis N0 M0

Stage IA

T1 N0 M0

Stage IB

T2 N0 M0

Stage IIA

T3 N0 M0

Stage IIB

T1-3 N1 M0

Stage III

T1-3 N2 M0

T4 Any N M0

Stage IV

Any T Any N M1

   

За разлика от TNM класификациите при колоректален карцином и белодробен карцином за вида на далечното метастазиране до момента не са събрани достатъчно доказателства, за да го определят като прогностичен фактор. А именно в TNM класификацията за панкреасен карцином няма подкатегории на М, като М1 а, в, с, които да имат про­гностично значение, както това е при посочените по-горе туморни локализации.

   
Метастатична болест

През последните две десетилетия, откриването и развитието на лекарствено противотуморно лечение при болните с метастатичен ПДАК е от първостепенно значение за онкологичната общност. През 1997 г. монохимиотерапията с гемцитабин се доказа като стандартна първа линия и референтен химиотерапевтичен режим при метастатичен карцином на панкреаса, на базата на данните от проучването на Burris H, et al., където лечението с гемцитабин доведе до статистически значима клинична полза и по-дълга преживяемост в сравнение със седмичната терапия с 5-Флуорацил [II, A][8]. Оттогава множество клинични проучвания фаза II и III се опитват да подобрят резултатите от приложението на монохимиотерапията с гемцитабин, както посредством фармакокинетична модулация, така и чрез комбинация с други медикаменти[9]. Така или иначе, нито инфузионната терапия с гемцитабин с фиксирана доза, нито конюгираната форма на гемцитабин с липиди доведе до полза по отношение на преживяемостта[9,10]. Въпреки често окуражаващите резултати от ранните фази клинични проучвания, потвърждаващите резултати от фаза III изпитванията за комбинациите с гемцитабин при мета­статичен ПДАК най-често са разочароващи. Тези комбинации включват иринотекан, 5-флуорацил, цисплатин, оксалиплатин и капецитабин. Метаанализ на тези проучвания показва малка статистически значима разлика в полза на комбинациите в сравнение с монохимиотерапията с гемцитабин [I, C][11]. Като за комбинациите на гемцитабин с платина или с капецитабин имат най-позитивни резултати, като тези комбинации са рестриктирани за пациенти с ECOG PS 0-1[11-15].

Във фаза III клиничното проучване на Reni M, et al. комбинираният химиотерапевтичен режим, състоящ се от цисплатин, епирубицин, флуорацил и гемцитабин показва позитивни резултати по отношение на първичната си цел – 4-месечна свободна от прогресия преживяемост. Критиките към проучването са, че свободната от прогресия преживяемост не е сурогатен критерий на общата преживяемост при панкреасен карцином и че броят на болните не е достатъчен – 104 бол­ни[16]. Като цяло доказателствата за приложението на антрациклини при бол­ни с ПДАК са малко[6,16].

Комбинациите на гемцитабин дори с таргетните моноклонални антитела (МАТ) като бевацизумаб, МАТ срещу съдово-ендотелния растежен фактор[17,18], афлиберсепт, МАТ срещу рецепторите за съдово-ендотелния растежен фактор[19], цетуксимаб, МАТ срещу епидермалния растежен фактор[20], трастузумаб срещу HER2 рецептора[21], МАТ срещу инсулиновия растежен фактор[22] в големи фаза III клинични проучвания доведоха до разочароващи резултати. Същите негативни резултати са налице от комбинациите на гемцитабин с таргетните тирозинкиназни инхибитори като сорафениб[23], акситиниб[24], лапатиниб[25], като изключение прави само комбинацията от гемцитабин и ерлотиниб – тирозинкиназен инхибитор на епидермалния растежен фактор, при която е налице статистически значима полза по отношение на общата преживяемост, но клинично незначима поради разликата на комбинацията в сравнение с монотерапията с гемцитабин по-малко от 1 месец[26]. Затова, че клиничната полза от комбинацията не е голяма, говорят и резултатите от липсата на ефективност на ерлотиниб при локално-авансирал ПДАК от проучването LAP07[27].

Най-големият напредък в лекарственото противотуморно лечение на метастатичния ПДАК се установи през 2011 г. с позитивните резултати от проучването PRODIGE-4/ACCORD-11[28]. В това фаза III клинично проучване триплетната комбинация от 5-флуорацил, иринотекан и оксалиплатин – режимът ФОЛФИРИНОКС доведе до статистически значима полза по отношение на общата медианна преживяемост (11.1 срещу 6.8 месеца, HR 0.57, 95% доверителен интервал 0.45-0.73; Р<0.001) при пациенти <75 години с ECOG PS (перформанс статус) 0–1 и нива на билирубин <1.5 ULN (над горната граница на нормата), на цената на по-голяма токсичност, включително и 5.4% фебрилна неутропения[28].

Средната свободна от прогресия преживяемост и честотата на туморните отговори също са в полза на режима ФОЛФИРИНОКС[28].

Данните от ретроспективните проучвания показват, че модифицираният режим ФОЛФИРИНОКС (без болусен 5-Флуорацил ± редукция на дозата на иринотекан на 150 mg/му) показва по-добър профил на безопасност при същата ефективност[29]. Остава отворен въпросът, как и кога да се увеличат дозите на медикаментите от режима ФОЛФИРИНОКС след период на туморен контрол при поддържаща терапия.

Резултатите от рандомизираното, фаза II проучване PANOPTIMOX – Флуорацил и Фолинова киселина, след четири курса ФОЛФИРИНОКС може би е приемлива стратегия Така експертите на ESMO препоръчват схемата ФОЛФИРИНОКС при болни с метастатичен ПДАК и добър перформанс статус [I, A][6].

След две десетилетия от рандомизирани проучвания, които имаха отрицателни резултати за комбинациите с гемцитабин срещу монохимиотерапия с гемцитабин, за първи път комбинацията от гемцитабин и наб-паклитаксел се доказа по-ефективна от монотерапията с гемцитабин при метастатичен ПДАК[30]. През 2013 г. във фаза III проучването MPACT при болни с метастатичен ПДАК се установи, че комбинацията гемцитабин и наб-паклитаксел води до статистически значимо увеличаване на общата медианна преживяемост (8.5 срещу 6.7 месеца, HR, 0.72, Р<0.001) в сравнение с монохимиотерапията с гемцитабин[30].

Не са известни предиктивни маркери, които да определят избора между двата режима на първа линия при метастатична болест при едни или други болни. И двата режима се препоръчват при болни със серумен билирубин по-малко от 1.5 горна граница на нормата (ULN – upper limit of normal) и добър перформанс статус (ECOG 0-1) [I, A] (Фиг. 1).

Фигура 1: Терапевтични стратегии при метастатичен ПДАК[31]

 
Така при пациентите с метастатичен ПДАК и ECOGPS 3-4, със значителна коморбидност и кратка очаквана преживяемост се препоръчват само най-добри поддържащи, симптоматични грижи (Фиг. 1)[6,31]. При много селектирани пациенти с ECOG PS 2, в резултат на голям туморен обем, се препоръчва комбинацията от гемцитабин и наб-паклитаксел [II, B][6]. При пациенти с ECOG PS 2 и/или нива на серумния билирубин над 1.5 горна граница на нормата се препоръчва монохимиотерапия с гемцитабин [I, A] (Фиг. 1)[6,31]. Ако ECOG PS е 0-1, т.е. те са асимптоматични (ECOG PS 0) или със симптоми, които не им нарушават дневното функциониране и се контролират със симптоматично лечение (ECOG PS 1) и нивата на билирубина са под 1.5 горна граница на нормата се препоръчват два режима на първа линия комбинирана химиотерапия ФОЛФИРИНОКС и комбинацията от гемцитабин и паклитаксел [I, A] (Фиг. 1)[6,31]. Ефикасността на лечението трябва да се оценява на всеки два месеца с КАТ. Като лечението се спира, ако се докаже прогресия по критерии за оценка на туморния отговор (RECIST) и тогава се обсъждат възможностите за втора линия (Фиг. 1)[6,31].

След прогресия на първа линия химиотерапия, поне половината от болните с метастатичен ПДАК са в добро общо състояние, което позволява продължаване на лечението[32]. Предполага се, че само болните в добро общо състояние, т.е. с добър перформанс статус (ECOG PS 0–1) имат полза от втора линия химиотерапия. Като втора линия най-много са проучвани комбинациите на 5-Флуорацил и платина (оксалиплатин или цисплатин) или иринотекан (стандартен или нанолипозомалната му форма) (Фиг. 1)[33-40].

Резултатите от изпитванията на комбинациите 5-Флуорацил и платина са разнопосочни. Резултатите от рандомизирано проучване CONKO-003 върху 168 болни с мета­статичен, гемцитабин-рефрактерен ПДАК показват, че комбинацията на втора линия от 5-флуорацил, фолинова киселина и оксалиплатин статистически значимо подобряват общата медианна преживяемост (5.9 срещу 3.3 месеца, Р=0.010) в сравнение с комбинацията от 5-флуорацил и фолинова киселина[33]. От друга страна, приложението на модифицирания режим ФОЛФОКС 6 не се оказва по-ефективно в сравнение с комбинацията от 5-Флуорацил и фолинова киселина в рандомизираното проучване[80]. В рандомизираното фаза III проучване NAPOLI-1, комбинацията от нанолипозомален, инкапусиран иринотекан (MM-398) и 5-Флуорацил и фолинова киселина доведе до по-дълга обща медианна преживяемост (6.1 срещу 4.2 месеца, Р=0.012), свободна от прогресия преживяемост и честота на туморни отговори в сравнение само с комбинацията от 5-флуорацил и фолинова киселина[35,36].

Данните за приложението на втора линия терапия ФОЛФИРИНОКС или гемцитабин и наб-паклитаксел са единствено от ретроспективни проучвания (Фиг. 1)[41-43].

Симптоматичното лечение заема основно място в лечението на бол­ните с метастатичен ПДАК, като помага за повишаване качеството на живот от една страна и за по-добро толериране на противотуморното лекарствено лечение, от друга. Симптоматичното лечение включва:

  • разрешаване на жлъчните и/или дигестивни обструкции, като билиарното стентиране е по-сигурен метод от перкутанните дренажи и е толкова
  • успешно, колкото хепатойеюностомиите;
  • контрол на болката;
  • лечение на тревожността и депресията;
  • контрол на храненето и саркопения (загуба на телесна и мускулна маса) и
  • профилактика и лечение на тромбоемболичните събития[44]. Първична профилактика на тромбоемболичните събития се препоръчва да бъде правена при високорисковите пациенти съгласно скалата на Khorana[44-46].

  
Чернодробни метастази при панкреасен карцином

При болните с метастатичен ПДАК, черният дроб е най-честата локализация на метастатичния процес. В проучване на 13 233 болни с IV-ти стадий ПДАК при диагностицирането са 76% (10 088 от тях са били с чернодробни метастази – ЧМ/)[47]. Общата преживяемост, както и свързаната с ПДАК преживяемост на болните с ПДАК и ЧМ метастази, се оказва статистически значимо по-малка в сравнение с тези на бол­ните с друго далечно метастазиране като белодробни метастази или метастази в нерегионални лимфни възли за общата преживяемост: белодробни срещу ЧМ р<0.0001; нерегинолни лимфни възли срещу ЧМ р<0.0001 (Фиг. 2)[47]. В допълнение, мултивариантният анализ показва, че прогностични за общата и за болест-свързаната преживяемост при метастатичен ПДАК са следните фактори: възраст над 65 години, кавказка раса, хирургично отстраняване на първичния тумор, семейният статус и женският пол. Така авторите определят като най-значими резултатите от това най-голямо ретроспективно проучване и данните, че пациентите с ЧМ имат значимо по-лоша прогноза от тези с белодробни метастази и от тези с метастази в нерегионални лимфни възли. Като хирургичното лечение при много селектирани пациенти с резектабилни ЧМ или с резектабилни нерегионални лимфни възли[47].

Фигура 2: Преживяемост при болни с метастатичен ПДАК в зависимост от вида на метастазирането

В проспективното, рандомизирано фаза III проучване MPACT[48], мултивариантният Кокс регресионен анализ установява, че лечението с nab-паклитаксел и гемцитабин, перформанс статуса, оценен по скалата на Карновски, възрастта, броят на метастатичните лезии и наличието или липсата на ЧМ са независими предиктори на преживяемостта на пациентите.

При ретроспективен анализ и проследяване на 209 пациенти с ПДАК, при които е осъществена радикална панкреатектомия, се установява, че тласъкът на болестта като чернодробно метастазиране е свързано с най-кратка обща преживяемост на болните в сравнение с рецидива на болестта като перитонеални, локални или екстраабдоминални лезии (p<0.001)[49].

В заключение метастатичният ПДАК е нелечима злокачествена болест, с нарастваща заболеваемост. Въпреки многото клинични проучвания с таргетна терапия, единствено прилаганите в последните години химиотерапевтични режими (ФОЛФИРИНОКС и наб-паклитаксел плюс гемцитабин) доведоха до удължаване на свободната от прогресия и обща преживяемост в сравнение с монотерапията с гемцитабин.

Приложението на своевременен и адекватен симптоматичен контрол е изключително важно както за подобряване качеството на живот, така и за осъществяването на химио­терапията и в този смисъл за подобряване на прогнозата на болните. Чернодробното метастазиране е лош прогностичен фактор при бол­ните с метастатичен ПДАК.
 
 
 

 
книгопис:
1.    Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F et al. European cancer mortality predictions for the year 2014. Ann Oncol 2014;25:1650–1656.
2.     Melisi D, Calvetti L, Frizziero M, Tortora G. Pancreatic cancer: systemic combination therapies for a heterogeneous disease. Curr Pharm Des 2014; 20: 6660-6669
3.    Tamburrino A, Piro G, Carbone C, et al. Mechanisms of resistance to chemotherapeutic and antiangiogenic drugs as novel targets for pancreatic cancer therapy. Front Pharmacol 2013; 4: 56
4.    Valerianova Z, Atanasov T, Vukov M. (eds.) Cancer Incidence in Bulgaria, 2014 & 2015. Bulgarian National Cancer Registry. Sofia, 2017.
5.    Hishinuma S, Ogata Y, Tomikawa M, et al. Patterns of recurrence after curative resection of pancreatic cancer, based on autopsy findings. J Gastrointest Surg 2006;10:511–518.
6.    Ducreux M, Cuhna A, Caramella C, et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol 2015;26(Supplement 5):v56–v68.
7.    Kamarajah SK, Burns WR, Frankel TL, et al. Validation of the American Joint Commission on Cancer (AJCC), 8th edition. Staging system for patients with pancreatic adenocarcinoma: a surveillance, epidemiology andend results (SEER) analysis. Ann Surg Oncol 2017;24:2023–2030.
8.    Burris HA, III, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403–2413.
9.    Poplin E, Feng Y, Berlin J, et al. Phase III, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minuteinfusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the EasternCooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2009;27:3778–3785.
10.    Poplin E, Wasan H, Rolfe L, et al. Randomized, multicenter, phase II study of CO-101 versus gemcitabine in patientswith metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: including a prospectiveevaluation of the role of hENT1 in gemcitabine or CO-101 sensitivity. J ClinOncol 2013;31:4453–4461.
11.    Ciliberto D, Botta C, Correale P, et al. Role of gemcitabine-based combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 2013;49:593–603.
12.    Bria E, Milella M, Gelibter A, et al.Gemcitabine-based combinations for inoperable pancreatic cancer: have we made real progress? A meta-analysis of 20 phase 3 trials. Cancer 2007;110:525–533.
13.    Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25:2607–2615.
14.    Heinemann V, Boeck S, Hinke A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008;8:82.
15.    Xie DR, Yang Q, Chen DL, et al. Gemcitabine-based cytotoxic doublets chemotherapy for advanced pancreatic cancer: updated subgroup meta-analyses of overall survival. Jpn J Clin Oncol 2010;40:432–441.
16.    Reni M, Cordio S, Milandri C, et al. Gemcitabine versus cisplatin, epirubicin, fluorouracil, and gemcitabine in advanced pan-creatic cancer: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2005;6:369–376.
17.    Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al.Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo inpatients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer andLeukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol 2010;28:3617–3622.
18.    Van Cutsem E, Vervenne WL, Bennouna J, et al. Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009;27:2231–2237.
19.    Rougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. Eur J Cancer 2013;49:2633–2642.
20.    Philip PA, Benedetti J, Corless CL, et al. Phase III study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: southwest OncologyGroup-directed intergroup trial S0205. J Clin Oncol 2010;28:3605–3610.
21.    Harder J, Ihorst G, Heinemann V, et al. Multicentre phase II trial of trastuzumab and capecitabine in patients with HER2 overexpressing metastatic pancreatic cancer. Br J Cancer 2012;106:1033–1038.
22.    Philip PA, Goldman B, Ramanathan RK, et al. Dual blockade of epidermal growth factor receptor and insulin-like growth factor receptor-1 signaling in metastatic pancreatic cancer: phase Ib and randomized phase II trial of gemcitabine, erlotinib, and cixutumumab versus gemcitabine plus erlotinib (SWOG S0727). Cancer 2014;120:2980–2985.
23.    Goncalves A, Gilabert M, Francois E, et al. BAYPAN study: a double-blind phase III randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2012;23:2799–2805.
24.    Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, et al. Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a double-blind randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12:256–262.
25.    Safran H, Miner T, Bahary N, et al. Lapatinib and gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. A phase II study. Am J Clin Oncol 2011;34:50–52.
26.    Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients withadvanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Instituteof Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960–1966.
27.    Hammel P, Huguet F, Van Laethem J-L, et al. Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy (CT) in patients with a locally advanced pancreatic cancer (LAPC) controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib: Final results of the international phase III LAP 07 study. J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstr LBA4003.
28.    Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817–1825.
29.    Mahaseth H, Brutcher E, Kauh J, et al. Modified FOLFIRINOX regimen with improved safety and maintained efficacy in pancreaticadenocarcinoma. Pancreas 2013;42:1311–1315.
30.    Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013;369:1691-1703.
31.    Neuzillet C, Gaujoux S, Williet N, et al., Pancreatic cancer: French clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD,SFED, SFRO, ACHBT, AFC). Dig Liver Dis 2018;50(12):1257-1271.
32.    Walker EJ, Ko AH. Beyond first-line chemotherapy for advanced pancreatic cancer: an expanding array of therapeutic options. World J Gastroenterol 2014;20:2224–2236.
33.    Oettle H, Riess H, Stieler JM, et al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol 2014;32:2423–2429.
34.    Gill S, Ko YJ, Cripps C, et al. PANCREOX:a randomized phase III study of fluorouracil/leucovorin with or withoutoxaliplatin for second-line advanced pancreatic cancer in patients who havereceived gemcitabine-based chemotherapy. J Clin Oncol 2016;34:3914–3920.
35.    Chen LT, Von Hoff DD, Li CP, et al. Expanded analyses of napoli-1: Phase 3 study of MM-398 (nal-IRI), with orwithout 5-fluorouracil and leucovorin, versus 5-fluorouracil and leucovorin,in metastatic pancreatic cancer (mPAC) previously treated with gemcitabine-based therapy. J Clin Oncol 2015;33:abstr 234.
36.    Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoli-posomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreaticcancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, ran-domised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016;387:545–557.
37.    Dahan L, Bonnetain F, Ychou M, et al. Combination5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin (LV5FU2-CDDP) followed by gemc-itabine or the reverse sequence in metastatic pancreatic cancer: final resultsof a randomised strategic phase III trial (FFCD 0301). Gut 2010;59:1527–1534.
38.    Yoo C, Hwang JY, Kim JE, et al. A randomised phaseII study of modified FOLFIRI.3 vs modified FOLFOX as second-line therapy inpatients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2009;101:1658–1663.
39.    Zaanan A, Trouilloud I, Markoutsaki T, et al. FOLFOX as second-line chemotherapy in patients with pre-treated metastatic pancreatic cancer from the FIRGEM study. BMC Cancer 2014;14:441.
40.    Neuzillet C, Hentic O, Rousseau B, et al. FOLFIRI regimen in metastatic pancreatic adenocarcinoma resistantto gemcitabine and platinum-salts. World J Gastroenterol 2012;18:4533–4541.
41.    Portal A, Arbaud C, Bachet JB, et al. Gemcitabine et nabpaclitaxel en 2ème ligne de chimiothérapie palliative après FOLFIRINOX chez des patients atteints d’un adénocarcinome du pancréasmétastatique: cohorte prospective multicentrique de l’AGEO. Journées Francophones d’Hépato-Gastroenterologie et d’Oncologie Digestive 2015, abstr P256.
42.    Lee MG, Lee SH, Lee SJ, et al. 5-Fluorouracil/leucovorin combined with irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRI-NOX) as second-line chemotherapy in patients with advanced pancreatic cancer who have progressed on gemcitabine-based therapy. Chemotherapy 2013;59:273–279.
43.    Assaf E, Verlinde-Carvalho M, Delbaldo C, et al. 5-fluorouracil/leucovorin combined with irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRI-NOX) as second-line chemotherapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Oncology 2011;80:301–306.
44.    Pelzer U, Opitz B, Deutschinoff G, et al. Efficacy of prophylactic low-molecular weight heparin for ambulatory patientswith advanced pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-004 trial. J ClinOncol 2015;33:2028-2034.
45.    Farge D, Bounameaux H, Brenner B, et al. International clinical practice guidelines including guidance for directoral anticoagulants in the treatment and prophylaxis of venous thromboem-bolism in patients with cancer. Lancet Oncol 2016;17:e452–466.
46.    Khorana AA, Carrier M, Garcia DA, Lee AY. Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016;41:81–91.
47.    Oweira H, Petrausch U, Helbling D et al., Prognostic value of site-specific metastases in pancreatic adenocarcinoma: A Surveillance Epidemiology and End Results database analysis, World J Gastroenterol. Mar 14, 2017; 23(10): 1872-1880.
48.    Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR, et al., Prognostic factors of survival in a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer, Oncologist 2015; 20: 143-150 .
49.    Suenaga M, Fujii T, Kanda M, et al., Pattern of first recurrent lesions in pancreatic cancer: hepatic relapse is associated with dismal prognosis and portal vein invasion. Hepatogastroenterology 2014; 61: 1756-1761.