Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2020

Олигометастатичен простатен карцином – термин в развитие. В търсене на оптималната дефиниция и диагностика

виж като PDF
Текст A
д-р A. Герасимов
Клиника по Медицинска онкология, УСБАЛО ЕАД, гр. София


Простатният карцином е едно от най-значимите злокачествени заболявания сред мъжете, при което методите за диагностициране и лечение претърпяха съществено развитие и промяна през последните две десетилетия. Наличието на случай с метастатичен простатен карцином с малък брой метастази, ограничено анатомично разпространение и като цяло по-благоприятно развитие на заболяването в сравнение с изразено дисеминиралите случаи, е предпоставка за въвеждане на отделна подгрупа пациенти с подобни характеристики. Съответно това налага въвеждане на нов термин, определящ тази група като пациенти с олигометастатичен простатен карцином. Прецизното дефиниране на тази група ще доведе до точното идентифициране на пациентите, които биха имали полза от допълнително лечение, насочено към метастазите и вероятно по-малко агресивно системно лечение за метастатичното си заболяване. Освен правилното дефиниране на термина олигометастатично заболяване, предизвикателство е доказването на ограничения брой и места на метастазиране – задача, с която конвенционалните образни методи не са способни да се справят напълно. Функционалните образни изследвания от ново поколение демонстрират обещаваща точност и чувствителност при прецизното стадиране и рестадиране на пациентите с олигометастатичен простатен карцином.

Ключови думи: простатен карцином, prostate cancer, олигометастатичен, oligometatstatic, PET/CT, PSMA, Ga-PSMA

Карциномът на простатата е злокачествено заболяване при мъжете с доказано здравно и социално значение. Представлява вторият по честота на възникване рак при мъжете и на четвърто място сред най-често срещаните карциноми сред цялостната човешка популация. През 2018 г. са новодиагностицирани около 1.3 млн. нови случая в световен мащаб[1] или 33.1/100000[2]. В България за 2015 г. карциномът на простатата е вторият най-често срещан рак сред мъжете след карцинома на белия дроб  (15.7%) и втора най-честа причина за смърт от злокачествени заболявания – 9.3%[3].

Досегашната концепция в лечението на простатния карцином дефинира излекуване като терапевтична цел в локализирания стадий на заболяването, докато при диагностициране на метастази или рецидив лечебната тактика е палиативна.

Концептуално, метастазите от простатен карцином са възприемани като последователно появяващи се лезии до генерализирана дисеминация. В недалечното минало Weichselbaum и Hellman предлагат нова концепция, променяща част от парадигмата за метастазиране, въвеж­дайки термина олигомета­статично заболяване[4].

Идеята за възможно ограничено далечно разпространение на злокачествено заболяване по отношение на броя и локализацията на мета­стазите, търпи множество критики от въвеждането на термина до момента. В същото време е повод за провеждане на редица проучвания, оценяващи ефекта на локалната аблативна терапия на мета­стазите в редица клинични случаи, които биха били лекувани само чрез системна терапия[5].

Възприемането на концепцията за олигометастатично заболяване вероятно ще доведе до промяна в терапевтичните ръководства, като се има предвид, че до 75% от пациентите с простатен карцином, с рецидив на болестта след проведено дефинитивно лечение, ще имат </=3 засегнати от метастази локализации[6-8].

Расте броят на клиничните проучвания, оценяващи ролята на локалните аблативни техники в олигомета­статичния стадий на заболяването, дефинирайки този стадий единствено спрямо броя и локализацията на метастазите. От особен интерес е също така да се установи и биологичната характеристика на тези тумори, определящи тяхното протрахирано протичане и лимитиран метастатичен потенциал в сравнение с останалите дисеминирани случаи.

  
Дефиниция на олигометастатичен простатен карцином

Олигометастатичен простатен карцином е широк термин, обхващащ няколко аспекта на мета­стазиране на заболяването. Олигорекурентен простатен карцином дефинира случаите на метастазиране след проведено вече дефинитивно лечение на първичния тумор. В този случай терминът се припокрива с метахронни метастази. Де ново олигометастатично заболяване обхваща отделна група случаи на простатен карцином, в които метастазите се установяват в ограничен брой локализации, без да е проведено предшестващо лечение. Аналог на този термин е синхронното мета­стазиране. Трети термин, заемащ отделно място в дефиницията за олигометастатично заболяване, е олигопрогресията – поява на ограничен брой нови далечни лезии при вече съществуващо дисеминирало заболяване, на фона на провеждана системна терапия[9]. Все още липсва обаче консенсус относно точната дефиниция на олигометастатичното заболяване. Към момента определянето на това състояние се базира на броя мета­стази, установени с конвенционални образни изследвания като целотелесна костна сцинтиграфия, компютърна томография и магнитен резонанс, с допълнително разделение в класификацията, в зависимост от анатомичното местонахождение на вторичните лезии.

От основно значение за дефиницията на олигометастатично заболяване е броят на метастазите. В различните проучвания са използвани различни стойности на максималния допустим брой далечни метастази, вариращ от 3 до 10. Най-често включващите критерии са определяли разделителна линия на дефиницията на състоянието между 3 и 5 метастази. Допълнително условие за покриване на дефиницията е анатомичната локализация на мета­статичните лезии в един или два органа, само лимфожлезно разпро­странение или липса на интракраниално ангажиране[10].

Дали само броят и разположението на метастазите при олигометастатичното заболяване на простатата е достатъчно за идентифициране на случаите с ограничен метастатичен потенциал е въпрос на допълнително проучване. Проспективни данни от клинично проучване на пациенти с олигометастатичен простатен карцином поставя под съмнение ниския туморен товар като единствена предпоставка за подобрена прогноза на заболяването (напр. със/без ангажиране на лимфни възли)[11].

Вероятно отговорът към различното биологично поведение и съответно класификацията на карциномите на простатата се крие в геномната сигнатура на всеки отделен тумор при всеки пациент[12,13]. При геномно изследване на неселектирани хистологични проби на пациенти с простатен карцином се установява значима интер- и интраиндивидуална геномна хетерогенност. Това поставя въпроса за потенциала за формиране на отделни молекулярни субпопулации от карциномни клетки[14]. Доказана е също така теорията за „метастатичното посяване“ от самите метастази. В резултат на възникване на допълнителни мутации в отделните метастатични депозити, субпопулации от туморни клетки мигрират и формират нови метастази (според теорията „seed and soil”), характеризиращи се с индивидуална геномна идентичност, различаваща се от тази на първичния тумор, както и от тази на метастазите, от които са възникнали[15]. Установяването на специфични генетични аберации, като например мутация в циклинзависимата киназа 12 (CDK12), инактивацията на туморен протеин 53 (TP53), както и инактивацията на BRCA2 чрез делеция характеризира мета­стазите с променен имунофенотип и има отношение към лечимостта на заболяването след провеждане на насочена към метастазите локална терапия, както и към отговора към имунотерапия[16].

Идентифицирането на такива благоприятни биологични фактори чрез допълнителни проучвания, ще помогне в субтипизирането на пациентите с олигометастатично заболяване, които биха имали максимален ефект от провеждането на локална терапия пред системното лекарствено лечение.

    
Визуализиране на простатните олигометастази

Точното и чувствително определяне на метастатичния товар, особено при липса на сигурни биомаркери за метастатичен потенциал, е от изключително значение. Конвенционалнте образни методи, използвани за стадиране на простатния карцином, включват целотелесната костна сцинтиграфия (99mTc-MDP) за детекция на костно ангажиране, компютърната томография и мултипараметричния магнитен резонанс за определяне на мета­статични лимфни възли и далечни вторични лезии. Същите модалности се използват при рестадиране на пациенти със задържащи се или повишаващи се нива на простатно-специфичния антиген (PSA) след радикално лечение. Въпреки съществената им роля в определяне на туморния обем и стадий на заболяването, класическите образни методи имат своите ограничения във възможностите за стадиране и рестадиране по отношение на чувствителност и специфичност на находките. Така например чувствителността на КТ[17] и конвенционалната МРТ[18] за предлечебно определяне на метастатични лимфни възли при пациенти с простатен карцином достига едва 36%.

Целотелесната костна сцинтиграфия се характеризира с чувствителност на детекция на костни метастази от простатен карцином в 65%[19].

Тези данни показват необходимостта от използване на методи с по-висока чувствителност при идентифициране на олигометастазите.

Големи надежди се възлагат на функционалните образни методи за преодоляване на описаните ограничения. Използването на позитронно-емисионната томография с 18F-дезокси­глюкоза не намери място в изобразяването на простатния карцином и неговото разпространение поради вариабилното натрупване в туморната тъкан и маскирането на образа поради близостта с пикочния мехур[20]. Други радиофармацевтици демонстрират по-добри резултати в преодоляване на ограниченията на конвенционалните методи – Na18F, 18F-fluciclovine, 11C-choline, 68Ga-PSMA.

Един от най-добре проучените радиофармацевтици, използвани в стадирането на простатния карцином, е Na18F. В сравнение с 99mTc-MDP (целотелесната костна сцинтиграфия), Na18F демонстрира предимство по отношение на детекцията на остео­бластни костни мета­стази, които са характерни за простатния карцином. В сравнителното рамо, където е използван 99mTc-MDP са изобразени едва 65%[21] от костните лезии, установени с Na18F-PET/CT. Основното ограничение на Na18F-PET/CT като метод на избор за стадиране на простатен карцином е ниската му чувствителност при установяване на мекотъканни малигнени лезии.

Холиновият PET/CT използва клас радиофармацевтици, които не са лимитирани по отношение детекцията на мекотъканни лезии. Изчислената чувствителност на метода при визуализиране както на остеобластни костни лезии, така и на мекотъканни такива, достига 85%[22].

Вариабилност по отношение на каптирането на радиофармацевтика може да се наблюдава в зависимост от експресията на холинкиназа α[23].
18F-fluciclovine PET/CT демонстрира статистически значимо превъзходство в сравнение с 11C-choline при визуализиране на метастатични лезии, лимфни възли, костни метастази и локални рецидиви при пациенти с повишаващ се PSA след проведена дефинитивна терапия[24]. Към момента намира основно приложение в рамките на клинични проучвания. Необходими са допълнителни изследвания за уточняване на клиничната значимост на достигнатите резултати по отношение на чувствителност, специфичност и точност на метода.

Радиофарамацевтиците, таргети­ра­щи простатно-специфичния мембранен протеин (PSMA) демонстрират задоволителни резултати в детекцията на лезии от простатен карцином, което се обяснява с изразената експресия на този транс­мембранен протеин върху клетките с произход от простатен рак[24]. Към момента препоръките за употребата на тази модерна модалност се ограничава до случаите на рестадиране на пациенти с повишаваща се стойност на PSA след проведено дефинитивно лечение. Използването на PSMA-PET/CT не замества анатомичното стадиране на заболяването според препоръките на NCCN, (версия 2.2020), тъй като употребата му в началните етапи на диагностициране на заболяването не е доказала категорично своята стойност и натрупаният опит в този стадий се базира на малки институционални проучвания. В ретроспективно проучване върху 131 новодиагностицирани пациенти с простатен карцином, стадирани предлечебно с 68Ga-PSMA-PET/CT и конвенционални методи за изобразяване, е установена промяна на стадия на заболяването при 28% от стадираните с функционално изследване след анатомичното. В 13% от случаите стадият е установен като по-висок след изследване с 68Ga-PSMA-PET/CT, а при 15% изследването е довело до установяване на по-нисък стадий. При 8% 68Ga-PSMA-PET/CT е отхвърлил олигометастатично заболяване. Използването на това изследване е довело до промяна в терапевтичната стратегия при поне 18% от участвалите в проучването пациенти[26].

Тези данни дават основание да вземат предвид функционалните образни изследвания от нова генерация като компонент от първичното стадиране на пациенти с простатен карцином, особено в случаите с подозирано олигометастатично заболяване. Конвенционалните образни изследвания успешно диагностицират случаите на разпространено полиметастатично заболяване, но нямат необходимата чувствителност да класифицират със задоволителна точност олигометастатичните пациенти[24]. За целта са необходими проспективни клинични проучвания, които недвусмислено да покажат ролята на функционалните образни изследвания при пациентите с карцином на простатата. Екзакт­ното стадиране на заболяването би могло да доведе до индивидуализиране на терапевтичния подход към пациентите, в зависимост от това дали попадат в общата група на мета­статична болест или в особената подгрупа на олигометастатично заболяване, тъй като целта на лечението в първия случай е палиативна, а във втория – куративна. Лечението на пациенти с простатен карцином и олигометастатична болест с крайна цел – излекуване, най-вероятно изисква трикомпонентен подход[26]. На първо място – локална консолидираща терапия на основния тумор; на второ място – лечение, насочено към метастазите, и на трето – системна химио-/хормонотерапия. Предстои изясняване на клиничната значимост на неизявените клинично метастази при олигометастатични пациенти с простатен карцином, както и ефекта на трикомпонентния подход на лечение върху времето, свободно от прогресия и общата преживяемост.

 
 

 

 
книгопис:
1.    Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. Globocan 2018.
2.    Валерианова З., Атанасов Т., Вуков М. (редактори). Заболяемост от рак в България, 2014 и 2015. Български национален раков регистър. София, 2017.
3.    Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol. 1995;13:8-10.
4.    Ost P, Reynders D, Decaestecker K, et al. Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective, randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol.
5.    De Bruycker A, Lamber B, Claeys T, et al. Prevalence and prognosis of low-volume, oligorecurrent, hormone-sensitive prostate cancer amenable to lesion ablative therapy. BJU Int. 2017;120:815-821.
6.    Singh D, Yi WS, Brasacchio RA, et al. Is there a favorable subset of patients with prostate cancer who develop oligometastases? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58:3-10.
7.    Schweizer MT, Zhou XC, Wang H, et al. Metastasis-free survival is associated with overall survival in men with PSA-recurrent prostate cancer treated with deferred androgen deprivation therapy. Ann Oncol. 2013;24:2881-2886.
8.    Cheung P. Stereotactic body radiotherapy for oligoprogressive cancer [serial online]. Br J Radiol. 2016;89:20160251.
9.    Foster CC, Weichselbaum RR, Pitroda SP. Oligometastatic prostate cancer: Reality or figment of imagination? Cancer. 2019 Feb 1;125(3):340-352. doi: 10.1002/cncr.31860. Epub 2018 Dec 6. PMID: 30521067; PMCID: PMC6587458.
10.    Ost P, Reynders D, Decaestecker K, et al. Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective, randomized, multicenter phase II trial. J Clin Oncol. 2018;36:446-453.
11.    Reyes DK, Pienta KJ. The biology and treatment of oligometastatic cancer. Oncotarget. 2015;20:8491-8524.
12.    Joice GA, Rowe SP, Pienta KJ, Gorin MA. Oligometastatic prostate cancer: shaping the definition with molecular imaging and an improved understanding of tumor biology. Curr Opin Urol. 2017;27:533-541.
13.    Shah RB, Mehra R, Chinnaiyan AM, et al. Androgen-independent prostate cancer is a heterogeneous group of diseases: lessons from a rapid autopsy program. Cancer Res. 2004;64:9209-9216.
14.    Gundem G, Van Loo P, Kremeyer B, et al. The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer [published correction appears in Nature. 2020 Aug;584(7820):E18]. Nature. 2015;520(7547):353-357. doi:10.1038/nature14347.
15.    Pitroda SP, Khodarev NN, Huang L, et al. Integrated molecular subtyping defines a curable oligometastatic state in colorectal liver metastasis [serial online]. Nat Commun. 2018;9:1793.
16.    Wolf JS Jr, Cher M, Dall’era M, Presti JC Jr, Hricak H, Carroll PR. The use and accuracy of cross-sectional imaging and fine needle aspiration cytology for detection of pelvic lymph node metastases before radical prostatectomy. J Urol. 1995;153:993-999.
17.    Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF, et al. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med. 2003;348:2491-2499.
18.    Minamimoto R, Loening A, Jamali M, et al. Prospective comparison of 99mTc-MDP scintigraphy, combined 18F-NaF and 18F-FDG PET/CT, and whole-body MRI in patients with breast and prostate cancer. J Nucl Med. 2015;56:1862-1868.
19.    Jadvar H. Molecular imaging of prostate cancer with 18F-fluorodeoxyglucose PET. Nat Rev Urol. 2009;6:317-323.
20.    Apolo AB, Lindenberg L, Shih JH, et al. Prospective study evaluating Na18F PET/CT in predicting clinical outcomes and survival in advanced prostate cancer. J Nucl Med. 2016;57:886-892.
21.    Umbehr MH, Muntener M, Hany T, Sulser T, Bachman LM. The role of 11C-choline and 18F-fluorocholine positron emission tomography (PET) and PET/CT in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2013;64:106-117.
22.    Contractor K, Challapalli A, Barwick T, et al. Use of [11C]choline PET-CT as a noninvasive method for detecting pelvic lymph node status from prostate cancer and relationship with choline kinase expression. Clin Cancer Res. 2011;17:7673-7683.
23.    Joice GA, Rowe SP, Pienta KJ, Gorin MA. Oligometastatic prostate cancer: shaping the definition with molecular imaging and an improved understanding of tumor biology. Curr Opin Urol. 2017;27:533-541.
24.    Wong HS, Leung J, Bartholomeusz D, et al. Comparative study between 68Ga-prostate-specific membrane antigen positron emission tomography and conventional imaging in the initial staging of prostate cancer [published online ahead of print August 28, 2018]. J Med Imaging Radiat Oncol. 10.1111/1754-9485.12791.
25.    Tosoian JJ, Gorin MA, Ross AE, Pienta KJ, Tran PT, Schaeffer EM. Oligometastatic prostate cancer: definitions, clinical outcomes, and treatment considerations. Nat Rev Urol. 2017;14:15-25.