Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2020

Остра лимфобластна левкемия при пациенти над 18-годишна възраст. Можем ли да отговорим на предизвикателството?

виж като PDF
Текст A
Красен Венков, Бранимир Спасов
Национална специализирана болница за активно лечение на хематологични заболявания – НСБАЛХЗ, гр. София


Острата лимфобластна левкемия (ОЛЛ) е малигнено хематологично заболяване, което в детска възраст е лечимо в 90% от случаите. За съжаление, това не може да се каже за пациентите над 18 години, при които както характеристиките на левкемията, така и тези на самите болни водят до намалена преживяемост. В опитите да дадем по-добър шанс за успех на тази група пациенти използваме при лечението на болните между 18 и 39 год. на т.нар. „педиатрично-базирани“ режими, основани на високоинтензивна химиотерапия. При случаи на

Филаделфийска хромозома положителна (Ph+) ОЛЛ добавянето на тирозин-киназни инхибитори (ТКИ) към лечебния протокол довежда до драматично подобряване на дългогодишната преживяемост при тези високорискови болни. Пациентите над 65 год. остават с най-ниска преживяемост, като тук има голяма нужда от намирането на режими с максимално ниска токсичност и добра ефективност. Алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клети е метод на избор при много пациенти с ОЛЛ, с което се постига подобряване на преживяемостта и се дава възможност за трайно излекуване на тези болни.

Kлючови думи: лимфобластна левкемия, „педиатрично-базирани“, алогенна трансплантация

Острата лимфобластна левкемия (ОЛЛ) е малигнено хематологично заболяване, характеризиращо се с неконтролирана пролиферация на незрели лимфоидни прекурсори (бласти) в костния мозък и/или с екстрамедуларна локализация[1]. При пациенти под 18-годишна възраст ОЛЛ заема около 80% от острите левкемии, докато при болни над 18 год. с по-голяма честота е острата миелоидна левкемия, а на ОЛЛ се пада дял от около 20%[2]. Именно при тези пациенти обаче лимфобластната левкемия представлява истинско предизвикателство за клинициста, при което знанията и опитът са от ключово значение за правилното поведение. Докато при деца в последните години дългогодишната преживяемост може да се достигне при над 90% от пациентите, при болни над 18 год. това е постижимо само в около 30-40% от случаите[3].

Каква е причината за тази разлика в преживяемостта и кое прави ОЛЛ при възрастни терапевтично предизвикателство? Винаги, когато си задаваме тези въпроси, трябва да обърнем особено внимание на две неща – характеристиките на пациента, от една страна, и тези на болестта, от друга. Лечението на ОЛЛ е едно от най-комплексните и интензивни в хематоонкологията и като такова е свързано със сериозна токсичност при по-възрастни болни. Например Аспаргиназата, която е фундаментална част от повечето протоколи за лечение, е свързана с 20% смъртност вследствие на индукционната химиотерапия при пациенти над 40-годишна възраст[4], поради което и употребата  трябва сериозно да се прецизира при тези болни. За сравнение, при деца индукционната смъртност e в рамките на 1-2%[5]. Това показва, че лечението, което води до такава висока ефективност при по-малките пациенти, в повечето случаи е свързано с прекалено голяма токсичност при възрастни.

Коморбидността при последните и особено при пациенти над 65 год. се увеличава, което ги прави неподходящи за високоинтензивни протоколи. В тези случаи се прилагат нискоинтензивни режими, с по-слаба антилевкемична активност, което води до намалена ефективност и преживяемост. Другата важна разлика между децата и възрастните е различната биология на ОЛЛ при двете групи болни. Изключително важна част за определянето на риска на болестта, а оттам и прогнозата и алгоритъма на лечение, е генетичната характеристика на лимфобластната левкемия. Например наличието на транслокация (9; 22), т.нар. Филаделфийска хромозома и/или нейния молекулярен еквивалент BCR-ABL1 фузионен протеин (Ph+ ОЛЛ) е свързано с по-висока смъртност дотолковаq че преди навлизането на тирозин-киназните инхибитори (ТКИ) в клиничната практика 1-годишната преживяемост е била около 10%[6]. Честотата на Ph+ ОЛЛ при възрастни е 25%, докато при деца е около 3%[7]. При Ph+ подобна ОЛЛ липсват характерните за Ph+ ОЛЛ транслокация и транскрипт, но са налице мутации в други сигнални пътища и рецепторни тирозин-кинази, които са свързани с неблагоприятна прогноза[7]. И тук честотата при възрастни е значително по-висока – 20% срещу 8%[7]. Генетичните аномалии могат да са свързани и с добра прогноза и по-добра преживяемост. В този случай те са по-чести при деца – например хипердиплоиден кариотип 25% при тях срещу 2% при възрастни, транслокация (12; 21) 25% срещу 2%, съответно при деца и възрастни[7]. В обобщение, при пациентите над 18-годишна възраст както характеристиките на пациента, така и тези на болестта водят до намалена преживяемост.

След като разбрахме защо ОЛЛ при възрастни е свързана с по-висока смъртност, сега е моментът да се запознаем с терапевтичните възможности при тези пациенти, с цел максимално прецизиране на лечението спрямо конкретния случай, което от своя страна да доведе до по-добра преживяемост. На първо време трябва да стратифицираме пациентите – наличие или не на Ph+ ОЛЛ. Друго важно разделение е това по възраст – младите възрастни между 18 и 39 год., другата група са 40-65-годишните, а в третата – пациентите над 65-годишна възраст.

Наличието или не на значим коморбидитет също е значим фактор при определяне поведението при болните с ОЛЛ.

Лечението на ОЛЛ се разделя на няколко големи етапа, първият от които (индукцията) има за цел максимално редуциране броя на левкемичните клетки и/или туморния обем при екстрамедуларна локализация и възстановяване на нормалната хемопоеза. Вторият етап е на консолидация, целящ ерадикация и на останалите минимален брой левкемични клетки, които не могат да се установят морфологично и които са оцелели след индукцията. Често към този етап се включва и т.нар. късна интензификация, която отговаря по интензитет на индукцията и началната част от консолидацията, но се използват други медикаменти и се цел ерадикация на оцелели резистентни на химио­терапевтици левкемични клетки. Последният етап е на поддържащото лечение, целящ намаляване на риска от рецидив и продължаващ 2-3 години, в зависимост от протокола, като тук се използват най-вече перорални медикаменти, често в комбинация с Винкристин и пулсови дози кортикостероиди. Основна част от терапевтичните режими е профилактиката на централната нервна система (ЦНС) с прилагането на интратекална химиотерапия и/или локална лъчетерапия.

Сега предстои да разгледаме по групи пациентите с ОЛЛ и някои от възможните терапевтични опции при тях.

  
Младите възрастни с ОЛЛ

Тук е най-голямата дилема. Как е правилно да се лекуват тези пациенти – като деца или като възрастни? Установено е, че при тези болни по-добра преживяемост се постига при използване на така наречените „педиатрично-базирани“ протоколи за лечение. Основата на тези режими са кортикостероиди, Винкристин, Аспаргиназа, Антрациклини +/- Циклофосфамид, а при пациенти с Ph+ ОЛЛ задължително към полихимио­терапията е добавянето на ТКИ.

   
Млади възрастни с Ph- (негативна) ОЛЛ

В миналото тези болни са получавали по-ниско интензивни режими като тези, използвани при възрастни пациенти, което е било свързано с намалена ефективност. Инкорпорирането на „педиатрично-базирани“ протоколи доведе до значително увеличаване общата преживяемост (overall survival, OS), на 36-тия месец от 58% на 73%[8] и на 42-я месец – от 44% на 66%[9]. С използването на режими като aBFM, GRAALL-2003, DFCI ALL, CALGB 10403, GMALL 07/03 може да се постигне 5-годишна OS в рамките на 60-65%, дори при пациенти с високорискова ОЛЛ[8-12].

Единственият режим, който се е доказал като равностоен и еднакво ефективен в сравнение с гореспоменатите протоколи, е разработеният в MD Anderson Cancer Center – hyper-CVAD[12]. При липса на Аспаргиназа, при поява на неприемлива токсичност, при невъзможност за придържане към комплексните „педиатрично-базирани“ терапевтични схеми или просто при преференция на лекуващия център, hyper-CVAD е правилният избор.

 
Млади възрастни с Ph+ (позитивна) ОЛЛ

Изходът от заболяването при тази група пациенти (и като цяло при всички с Ph+ OЛЛ) в миналото е бил почти винаги фатален. Въвеждането на ТКИ в рутинната клинична практика подобрява значително прогнозата при тези болни. Използвани са различни схеми на инкорпориране на ТКИ в химиотерапевтичните протоколи, като най-ефикасна се е оказала продължителната им употреба[13-16]. При избиране на ТКИ трябва да знаем, че медикаменти на първи избор са Иматиниб и Дазатиниб в комбинация с основата на BFM режима (EsPhALL протокол)[17]. Не трябва да забравяме, че Иматиниб има слаба пенетрантност през хемато-енцефалната бариера, в резултат на което има случаи на изолиран ЦНС релапс в хода на приложението му[18]. Честа причина за рецидив или за резистентност към терапията е наличието в левкемичния клон на мутация Т315I. Понатиниб е трета генерация ТКИ, ефективен е и срещу T315I, като в комбинация с hyper-CVAD в едноцентрово фаза II клинично проучване е довел до впечатляващите 3- и 5-годишна OS от 76% и 71% съответно[19]. Предстои, може би, в близко бъдеще този терапевтичен режим да се превърне в протокол на първи избор при лечението на пациенти с Ph+ОЛЛ.

  
Пациенти между 40 и 65-годишна възраст, без значим коморбидитет

Ph- (негативна) OЛЛ. Тези пациенти могат да бъдат разделени на две групи, едната включваща 40-55-годишните, а другата – 55-65-годишни болни. При тези до 55 год. подходящ режим е GRAALL-2005, тъй като е свързан с най-висока 5-годишна OS – почти 57%[21]. При болните на възраст между 55 и 65 год. предпочитани режими са GRAALL-2005, GMALL 07/03, свързани с 5-годишна OS от около 27-33%[21,22]. Друг доказал се във времето протокол е hyper-CVAD, като тук обаче за разлика от групата на младите възрастни, 5-годишната преживяемост е от около 30%[20].

Ph+ ОЛЛ. Тук отново е задължително включването на ТКИ към химиотерапевтичния протокол. Hyper-CVAD + ТКИ е една добра терапевтична опция, като възможности тук са отново Иматиниб[23], Дазатиниб и Понатиниб, 5-годишната OS достига до 71% при комбинацията с Понатиниб[19]. Други възможности са GMALL 07/03 при Ph+ ОЛЛ, както и комбинации на ТКИ с полихимиотерапия[24,25].

  
Пациенти над 65-годишна възраст и/или такива със сериозни придружаващи заболявания

При тези болни, макар и интензивен протокол с добра поносимост и ефективност, е GMALL 07/03 като при Ph+ се добавя и ТКИ[22,24]. Друга опция е hyper-CVAD с редукция на дозите на Цитарабин, а при възможност комбинацията на mini-hyper-CVD + Инотузумаб озогамицин, със или без Блинатумомаб, може да доведе до значително подобряване на ОS[26]. При пациенти, които не биха понесли гореспоменатите режими, варианти са кортикостероиди +/- Винкристин, а при Ph+ ОЛЛ трябва да добавим и ТКИ[27,28]. При невъзможност или отказ от каквато и да е химиотерапия, остават палиативните и поддържащи грижи.

Къде е мястото на алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ало-ТХСК) в лечението на ОЛЛ? Ало-ТХСК представлява трансфузия на хемопоетични стволови клетки от един организъм на друг, като хемопоезата на реципиента се замества от тази на донора.

Метод на избор е при различни малигнени и немалигнени заболявания.

Какви са възможностите на метода и препоръките за използването му при ОЛЛ? Трябва да знаем, че не по всички въпроси има категорични данни, подкрепящи една или друга теза. Изхождайки от това, както и от липсата на единодушие дори при експертите по въпроса, изключително важен е индивидуалният подход към всеки отделен пациент, за да можем да вземем правилното решение. Ало-ТХСК се препоръчва при всички пациенти с високорискови характеристики (определени от съответния протокол на лечение) към диагноза, както и при всички с позитивна минимална резидуална болест (МРБ) по всяко време след индукцията[29]. При пациенти с Ph+ ОЛЛ се препоръчва ало-ТХСК след постигане на пълна цитологична ремисия, както и при липса на постигане на пълен молекулярен отговор след индукцията[29]. Все още няма категорични препоръки за насочване към ало-ТХСК при постигане на МРБ(-)негативна пълна ремисия при млади възрастни, лекувани с педиатрично-базиран режим, при липса на високорискови характеристики към диагноза[29]. Същото важи и при постигане на пълна молекулярна ремисия след индукция при пациенти с Ph+ ОЛЛ[29]. При всяка следваща пълна ремисия след първата, препоръката е преминаване към ало-ТХСК[29].

При наличие на положителна МРБ, дори при постигната цитологична ремисия е желателно постигането на МРБ негативен статус преди преминаване към трансплантация[29]. Постигане на поне частичен отговор (при възможност) преди насочване към ало-ТХСК е важно за пациентите с рефрактерна ОЛЛ[29]. По отношение на кондициониращия режим при МРБ(+) положителна ОЛЛ и млади пациенти се предпочита миелоаблативно кондициониране (МАК). От тези режими все още на първо място поради по-добрата преживяемост, са протоколите базирани на целотелесно облъчване[29,30]. Няма категорични препоръки за използването на автоложна ТХСК при лечението на ОЛЛ[29].

Роля на МРБ при ОЛЛ. МРБ е най-важният прогностичен фактор, според който определяме поведението си. Шансът за дълготрайна преживяемост при пациенти с МРБ(+) ОЛЛ е само 20-30%, докато при МРБ(-) ОЛЛ е 70%[31]. Дори при постигната пълна цитологична ремисия, наличието на МРБ(+) показва, че при продължаване на химиотерапевтичния протокол средното време за настъпване на рецидив е 7.6 месеца[32]. Да продължим или не с дадения режим или да насочим пациента към ало-ТХСК се определя в голяма степен от МРБ[29]. Дори стандартно рискова ОЛЛ при млади възрастни е показана за трансплантация при МРБ(+)положителен статус след индукцията[29]. 5-годишната OS при пациенти с МРБ(+) ОЛЛ, при които е проведена ало-ТХСК е 54%, докато при продължаване на стандартна химиотерапия е 33%[32].

При В-клетъчна ОЛЛ и експресия на CD20 не трябва да забравяме за включване на анти-CD20 моноклонално антитяло към химиотерапевтичния протокол. 3-годишната OS при добавяне на Ритуксимаб към hyper-CVAD е подобрена от 47% на 75%[33]. В проучването GRAALL-R 2005 в рамото с Ритуксимаб 2-годишната OS е 71% спрямо 64% на контролната група[34].

Длъжни сме да споменем и за Бъркит левкемията/лимфом, при която малигнените клетки не са лимфо­бласти и за разлика от ОЛЛ терапевтичните протоколи не включват поддържаща терапия поради ниския риск от рецидив[35]. Тук е задължително добавянето на

Ритуксимаб към полихимиотерапията, като при високорискова болест режими на избор са hyper-CVAD или R-CODOX/M/R-IVAC, а при нисък или интермедиерен риск може да се използва и R-DA-EPOCH[36-38].

При обсъждането на терапевтичните възможности, съвсем слабо споменахме иновативните терапии, но те все повече намират място при лечението на ОЛЛ. Навлизането в клиничната практика на Блинатумомаб, Инотузумаб озогамицин, CAR (Chimeric Antigen Receptor) T клетки както при рефрактерна/рецидивирала ОЛЛ, така и на по-предна линия, се надяваме да доведе до по-добри резултати при лечението на тези болни.

В заключение трябва да кажем, че ОЛЛ при пациенти над 18 год. поставя труден ребус за решаване пред клинициста, но познаването на терапевтичните възможности и персонализирането на подхода спрямо всеки отделен пациент ще подобрят прогнозата и ще дадат по-добър шанс за живот на хората в борбата им с това малигнено заболяване.
 
 
 

 
книгопис:
1.    Hagop M. Kantarjian, Robert A. Wolff – The MD Anderson Manual of Medical Oncology-McGraw-Hill (2016).
2.    Elias J Jabbour, Stefan Faderl, Hagop M Kantarjian – Adult acute lymphoblastic leukemia, Mayo Clin Proc 2005 Nov;80(11):1517-27. doi: 10.4065/80.11.1517.
3.    Jabbour E, O’Brien S, Konopleva M, Kantarjian H. New insights into the pathophysiology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2015;121(15):2517-2528.
4.    Patel B, Kirkwood A, Day A, et al. Feasibility of pegylated asparaginase (PEG-ASP) during induction in adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): results from the UK phase 3 multicentre trial UKALL 14. Blood. 2013;122:3900.
5.    Alix E Seif 1, Brian T Fisher, Yimei Li, Kari Torp, Douglas P Rheam, Yuan-Shung V Huang, Tracey Harris, Ami Shah, Matthew Hall, Evan S Fieldston, Marko Kavcic, Marijana Vujkovic, L Charles Bailey, Leslie S Kersun, Anne F Reilly, Susan R Rheingold, Dana M Walker, Richard Aplenc – Patient and hospital factors associated with induction mortality in acute lymphoblastic leukemia, Pediatr Blood Cancer 2014 May;61(5):846-52. doi: 10.1002/pbc.24855. Epub 2013 Nov 19.
6.    Thomas X, Thiebaut A, Olteanu N, et al. Philadelphia chromosome positive adult acute lymphoblastic leukemia: characteristics, prognostic factors and treatment outcome. Hematol Cell Ther. 1998;40(3):119-128.
7.    Liu YF, Wang BY, Zhang WN, et al. Genomic profiling of adult and pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia. EBioMedicine. 2016;8:173–183.
8.    Stock W, Luger SM, Advani AS, et al. Favorable outcomes for older adolescents and young adults (AYA) with acute lymphoblastic leukemia (ALL): early results of U.S. intergroup trial C10403. Blood. 2014;124:796.
9.    Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al. Pediatric inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol. 2009;27:911–918.
10.    Gokbuget N, Beck J, Brandt K, et al. Significant improvement of outcome in adolescents and young adults (AYAs) aged 15–35 years with acute lymphoblastic leukemia (ALL) with a pediatric derived adult ALL protocol; results of 1529 AYAs in 2 consecutive trials of the German multicenter study group for adult ALL (GMALL). Blood. 2013;122:839.
11.    DeAngelo DJ, Stevenson KE, Dahlberg SE, et al. Long-term outcome of a pediatric-inspired regimen used for adults aged 18-50 years with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2015;29:526–534.
12.    Rytting ME, Jabbour E, Jorgensen J, et al. Final results of a single institution experience with a pediatric-based regimen, the augmented Berlin-Frankfurt-M€unster (ABFM), in adolescents and young adults (AYA) with acute lymphoblastic leukemia (ALL), and comparison to the Hyper-CVAD regimen. Am J Hematol. 2016;91:819–823.
13.    Daver N, Thomas D, Ravandi F, et al. Final report of a phase II study of imatinib mesylate with hyper-CVAD for the front-line treatment of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2015;100:653–661.
14.    Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, et al. Chemotherapy phased imatinib pulses improve long-term outcome of adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia: northern Italy leukemia group protocol 09/00. J Clin Oncol. 2010; 28:3644–3652.
15.    Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children’s oncology group study J Clin Oncol. 2009;27:5175–5181.
16.    Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Blood. 2006;108:1469–1477.
17.    NCCN Guidelines Version 2.2020 Acute lymphoblastic leukemia (Adult and AYA)
18.    Jones D, Thomas D, Yin CC, et al. Kinase domain point mutations in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia emerge after therapy with BCR-ABL kinase inhibitors. Cancer. 2008;113(5):985-994.
19.    Jabbour E, Short NJ, Ravandi F, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a single-centre, phase 2 study. Lancet Hematol. 2018;5:e618–e627.
20.    Kantarjian H, Thomas D, O’Brien S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a doseintensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer. 2004;101(12):2788-2801.
21.    Huguet F, Chevret S, Leguay T, Thomas X, Boissel N, Escoffre-Barbe M, Chevallier P, Hunault M, Vey N, Bonmati C, Lepretre S, Marolleau JP, Pabst T, Rousselot P, Buzyn A, Cahn JY, Lhéritier V, Béné MC, Asnafi V, Delabesse E, Macintyre E, Chalandon Y, Ifrah N, Dombret H; Group of Research on Adult ALL (GRAALL). Intensified Therapy of Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults: Report of the Randomized GRAALL-2005 Clinical Trial. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2514-2523. doi: 10.1200/JCO.2017.76.8192. Epub 2018 Jun 4. PMID: 29863974.
22.    Nicola Goekbuget, Joachim Beck, Monika Brueggemann, Thomas Burmeister, Eike C. Buss, Norbert Frickhofen, Andreas Huettmann, Anke Morgner, Albrecht Reichle, Ingo Schmidt-Wolf, Stefan Schwartz, Hubert Serve, Bernd M Spriewald, Michael Starck, Matthias Stelljes, Andreas Viardot, Knut Wendelin, Dieter Hoelzer; Moderate Intensive Chemotherapy Including CNS-Prophylaxis with Liposomal Cytarabine Is Feasible and effective in Older Patients with Ph-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Results of a Prospective Trial From the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL). Blood 2012; 120 (21): 1493. doi: https://doi.org/10.1182/blood.V120.21.1493.1493
23.    Thomas DA, O’Brien SM, Faderl S, et al. Long-term outcome after hyper-CVAD and imatinib (IM) for de novo or minimally treated Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph-ALL) [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28(15, suppl):6506.
24.    Gökbuget, N., et al. "Treatment of Adult ALL according to protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL) Hematol Oncol Clin North Am. 2000; 14: 1307–25. doi: 10.1016." S0889-8588 (05).
25.    Yoon JH, Yhim HY, Kwak JY, Ahn JS, Yang DH, Lee JJ, Kim SJ, Kim JS, Park SJ, Choi CW, Eom HS, Park SK, Choi SY, Kim SH, Kim DW, Lee S. Minimal residual disease-based effect and long-term outcome of first-line dasatinib combined with chemotherapy for adult Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1081-1088. doi: 10.1093/annonc/mdw123. Epub 2016 Mar 6. PMID: 26951627.
26.    Short NJ, Jabbour EJ, Ravandi F, et al. Chemoimmunotherapy with inotuzumab ozogamicin combined with mini-hyper-CVD, with or without blinatumomab, for newly diagnosed older patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: results from a phase II study. Blood. 2018;132:36.
27.    Hardisty RM, McElwain TJ, Darby CW. Vincristine and prednisone for the induction of remissions in acute childhood leukaemia. Br Med J. 1969 Jun 14;2(5658):662-5. doi: 10.1136/bmj.2.5658.662. PMID: 5254045; PMCID: PMC1983668.
28.    Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, Gambacorti Passerini C, Hayette S, Cayuela JM, Huguet F, Leguay T, Chevallier P, Salanoubat C, Bonmati C, Alexis M, Hunault M, Glaisner S, Agape P, Berthou C, Jourdan E, Fernandes J, Sutton L, Banos A, Reman O, Lioure B, Thomas X, Ifrah N, Lafage-Pochitaloff M, Bornand A, Morisset L, Robin V, Pfeifer H, Delannoy A, Ribera J, Bassan R, Delord M, Hoelzer D, Dombret H, Ottmann OG; European Working Group on Adult ALL (EWALL) group. Dasatinib and low-intensity chemotherapy in elderly patients with Philadelphia chromosome-positive ALL. Blood. 2016 Aug 11;128(6):774-82. doi: 10.1182/blood-2016-02-700153. Epub 2016 Apr 27. PMID: 27121472; PMCID: PMC5085255.
29.    DeFilipp Z, Advani AS, Bachanova V, Cassaday RD, Deangelo DJ, Kebriaei P, Rowe JM, Seftel MD, Stock W, Tallman MS, Fanning S, Inamoto Y, Kansagra A, Johnston L, Nagler A, Sauter CS, Savani BN, Perales MA, Carpenter PA, Larson RA, Weisdorf D. Hematopoietic Cell Transplantation in the Treatment of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: Updated 2019 Evidence-Based Review from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Nov;25(11):2113-2123. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.08.014. Epub 2019 Aug 22. PMID: 31446198.
30.    Jiri Pavlu, Myriam Labopin, Riitta Niittyvuopio, Gerard Socié, Ibrahim Yakoub-Agha, Depei Wu, Peter Remenyi, Jakob Passweg, Dietrich Beelen, Mahmoud Aljurf, Nicolaus Kröger, Hélène Labussière-Wallet, Sebastian Giebel, Arnon Nagler, Mohamad Mohty – The Role of Measurable Residual Disease (MRD) at Time of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia Transplanted after Myeloablative Conditioning. A Study on Behalf of the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 3, Supplement, 2019, Page S7, ISSN 1083-8791, https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.071.
31.    Bassan R, Intermesoli T, Scattolin A, Viero P, Maino E, Sancetta R, Carobolante F, Gianni F, Stefanoni P, Tosi M, Spinelli O, Rambaldi A. Minimal Residual Disease Assessment and Risk-based Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017 Jul;17S:S2-S9. doi: 10.1016/j.clml.2017.02.019. PMID: 28760298.
32.    Gökbuget N, Kneba M, Raff T, Trautmann H, Bartram CR, Arnold R, Fietkau R, Freund M, Ganser A, Ludwig WD, Maschmeyer G, Rieder H, Schwartz S, Serve H, Thiel E, Brüggemann M, Hoelzer D; German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood. 2012 Aug 30;120(9):1868-76. doi: 10.1182/blood-2011-09-377713. Epub 2012 Mar 22. PMID: 22442346.
33.    Thomas DA, O’Brien S, Faderl S, et al. Chemoimmunotherapy with a modified hyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28:3880–3889.
34.    Maury S, Chevret S, Thomas X, et al. Rituximab in B lineage adult acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2016;375:1044–1053.
35.    Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996;87(2):495-508.
36.    Rizzieri DA, Johnson JL, Byrd JC, et al. Improved efficacy using rituximab and brief duration, high intensity chemotherapy with filgrastim support for Burkitt or aggressive lymphomas: cancer and Leukemia Group B study 10 002. Br J Haematol. 2014;165:102–111.
37.    Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med. 2013;369:1915–1925.
38.    Wang ES, Straus DJ, Teruya-Feldstein J, Qin J, Portlock C, Moskowitz C, Goy A, Hedrick E, Zelenetz AD, Noy A. Intensive chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, high-dose methotrexate/ifosfamide, etoposide, and high-dose cytarabine (CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus-associated Burkitt lymphoma. Cancer. 2003 Sep 15;98(6):1196-205. doi: 10.1002/cncr.11628. PMID: 12973843.