Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2020

Растежни фактори верата на COVID-19. Нож с две остриета?

виж като PDF
Текст A
д-р А. Консулова
Комплексен онкологичен център, гр. Бургас


Гранулоцитните колони-стимулиращи фактори (G-CSF) са основни поддържащи медикаменти в онкологията. В контекста на продължаващата вирусна епидемия от SARS-CoV-2 липсват все още данни за рискове и ползи от приложението на тази група медикаменти. Предвид необходимостта от провеждане на системно цитотоксично лечение, което може да доведе до развитие на тежки и понякога животозастрашаващи усложнения, усложнено протичане на различни инфекции, неутро- и левкопения, както и фебрилна неутропения при голяма част от пациентите с онкологични болести, първичната профилактика с G-CSF остава индицирана.

Ключови думи: карцином, COVID-19, SARS-CoV-2, фебрилна неутропения, първична профилактика

 
Увод

Инфекцията с вируса SARS-CoV-2 или COVID-19 се свързва с развитие на пневмония, с повишен риск от фатални усложнения и полиорганна недостатъчност. Първите случаи по света бяха регистрирани в края на 2019 г. в Китай, провинция Хубей и град Ухан[1] и бързото разпространение на вируса доведе до милиони засегнати. Към 10 ноември 2020 г. са засегнати над 50 500 000 пациенти с регистрирани смъртни случаи 1 300 000; докладваните случаи на оздравели след инфекция със SARS-CoV-2 са около 36 000 000[2]. В ранните публикации беше докладвано по-тежко протичане сред пациенти с онкологични болести, което затрудни лечението им поради риск от зараза. Поради хроничния характер на раковите болести са необходими чести посещения на болнични заведения за диагноза, изследвания, лечение и проследяване. Това доведе до отлагане и непровеждане на доказано ефективно противораково лечение. Последствията от това ще бъдат оценявани тепърва в бъдеще, но най-вероятно скоро ще бъдат документирани и обективизирани и множество негативни последствия.

Освен във вирусна епидемия обаче, живеем и в условия на прогресивно нарастваща епидемия от онкологични болести[3,4]. Компромисът в лечението на онкологичните болести води до нарастване на смъртността[5-8]. За сравнение, през 2018 г. са регистрирани над 9 600 000 смъртни случая в резултат на онкологични болести[3]. Това наложи създаване на препоръки за адекватно лечение в променената ситуация.

Разделяне на пациентите в различни рискови групи според етапа на онкологичната болест (начално лечение, лечение за напреднала болест, проследяване и др.) както и приоритизирането им според индикацията за лечение и риска (примерно системно лечение с цел излекуване спрямо поддържащо палиативно лечение) доведе до възможност за реорганизиране на онкологичната помощ в стремеж за максимален баланс между риска от инфекция със SARS-CoV-2 и риска от прогресия на онкологичната болест.

 
Роля на G-CSF в рутинната онкологична практика

Провеждане на системна химиотерапия (ХТ) като моно- или комбинирани цитостатични режими често води до токсичност, която е най-често хематологична и гастроентерологична[9]. Развитието на неутропения и ФНП са сред най-честите странични явления в резултат на системно противотуморно лечение[9,10]. Рискът от развитие на ФНП определя и поведението и необходимостта от профилактично приложение на G-CSF. Преди 2020 г. като индикации за първична профилактика на ФНП се определяше риск ≥20%[11-14]. Международните ръководства препоръчват 24 до 72 часа след приключване на цикъл ХТ първична профилактика с G-CSF, тъй като значимо намалява рискът от ФНП, поне с 50%, намалява болничният престой, рискът от последваща ФНП и смъртността, свързана с ранни усложнения след ХТ[14,15]. Първичната профилактика за предпочитане се провежда с гликопегелирана форма lipegfilgrastim в доза 100 µg/kg или фиксирана доза 6 mg поради дългото действие (примерно Lonquex); възможно е и приложение на краткодействащ filgrastim в доза 5 µg/kg/ден за около 10 дни. С еднаква степен на препоръчителност е приложение на оригинален или биоподобен продукт[11-13]. Мета-анализ потвърждава, че приложение на гликопегелирания дългодействащ lipegfilgrastim (Lonquex) води до по-кратко време на възстановяване на абсолютния брой на неутрофилите в сравнение с pegfilgrastim или краткодействащ filgrastim при сходна поносимост към лечението[16].

Допълнително, провеждане на интензифицирана ХТ (през 14 вместо 21 дни) изисква задължително приложение на G-CSF, което дава възможност за скъсяване на интервала на приложение на ХТ без компрометиране на доза и режим. След приложение на lipegfilgrastim, възстановяването на левкоцитния брой се скъсява за около 12 дни, което позволява провеждане на ХТ за по-кратък интервал, което да доведе до допълнително подобряване на онкологичните резултати[17,18]. За предпочитане е еднократното профилактично приложение на гликопегелирана форма lipegfilgrastim, pegfilgrastim пред многократно ежедневно приложение на краткодействащ filgrastim при прилагане на ХТ режими през 14-21 дни поради по-добър ефект и по-редки последващи епизоди на НП или ФНП[19,20]. Тези резултати се потвърждават и от последващ мета-анализа, който макар и с ниско качество на данните, потвърждава по-добрия отговор от lipegfilgrastim или pegfilgrastim спрямо filgrastim[21].

Препоръките за приложение на G-CSF преди ерата на световна COVID-19 епидемия включваха, че при нисък риск от ФНП (≤10%), първична профилактика не е рутинно препоръчителна. В междинната група между 10 и 20% се препоръчваше обсъждане за добавяне на първична G-CSF профилактика при наличие на рискови фактори като възраст ≥65 год., напреднала или метастазирала болест, засягане на костен мозък, нива на Хгб <120 g/dl, различни коморбидности, нисък индекс на телесна маса (ИТМ), предходен епизод на ФНП[11-13]. При преживян епизод на ФНП, първична профилактика при следващ цикъл ХТ се препоръчва независимо от риска за конкретния ХТ режим.

   
Последствия от инфекция със  SARS-CoV-2

Както и при други вирусни инфекции или септични състояния, инфекцията със SARS-CoV-2 може да доведе до т.нар. синдром на цитокиноватa буря. Той представлява хиперактивен имунен отговор с освобождаване на интерферони, интерлевкини, тумор-некротични фактори, хемокини и други медиатори на възпалението, който може да предизвика мултиорганна недостатъчност и фатален край[22]. Според тежестта на инфекцията се освобождават интерлевкин-2, интерлевкин-7, гранулоцит-стимулиращ фактор, интерферон-γ индуциращ белтък 10, тумор-некротизиращ фактор-α и др.[23]. За диагноза при пациентите се препоръчва ранно търсене и скриниране за този синдром чрез провеждане на комбинация от клинични параметри (развитие на хепато/спленомегалия) и лабораторни изследвания, примерно откриване на тенденция за нарастване на серум­ния феритин, спад на тромбоцитите или развитие на би- или трицитопения може да се провежда имуносупресивно лечение примерно с кортикостероиди, интравенозни имуноглобулини и др.[22].

   
Последствия от приложение на G-CSF в рутинната онкологична практика

В контекста на повишен риск от COVID-19, за намаляване на тежестта върху болничната система, в резултат на развитие на ФНП, международните професионални общества като ESMO, NCCN и ASCO препоръчват профилактичното приложение на G-CSF да се разшири.

Първична профилактика с lipegfilgrastim или pegfilgrastim трябва да се провежда не само при пациенти с висок (≥20%) риск от развитие на ФНП, но и при всички пациенти с междинен риск (между 10 и 20%). Допълнително, при нискорискови режими (риск <10%) и наличие на рискови фактори като примерно напреднала възраст на пациента или коморбидност, отново се обсъжда първична профилактика, тъй като се покачва рискът от развитие на ФНП и потенциални усложнения от провежданото системно ХТ лечение. Основен постулат остава, че рискът от развитие на белодробна недостатъчност поради хипервъзпалителна реакция след приложение на G-CSF и потенциална инфекция с COVID-19 е “теоритичен” и ползата от лечение с колонистимулиращи фактори надвишава риска.

   
Настоящи препоръки за приложение на G-CSF

Съжителството на две епидемии (вирусна със SARS-CoV-2 и онкологична) доведе до опит за създаване на баланс и продължаване на лечението въпреки наслагването на рискове. Всички световни ръководства за поведение при различни онкологични състояния акцентираха на необходимостта от продължаване на онкологичната грижа въпреки нарастващия брой на заразени със SARS-CoV-2. Набляга се, естествено, на различните предпазни мерки, целящи намаляване на риска от зараза с вируса. Основна препоръка обаче е, че рискът от прогресия на онкологичната болест налага продължаване на лечението в максимална степен. Това налага първична профилактика при всяка възможност на потенциалните усложнения, включително на ФНП.

  
Акценти

При високодозова, комбинирана ХТ или интензифицирано приложение трябва да се прилага първична профилактика на ФНП.

Предвид настоящата епидемия от SARS-CoV-2 се разширяват индикациите за приложение на първична профилактика на ФНП, като включително и при риск от развитие на ФНП ≥10%.

Първична профилактика на ФНП може да се приложи чрез еднократно подкожно приложение 24-72 ч. след приключване на ХТ на дългодействащ lipegfilgrastim или pe­g­filgrastim. Понякога ежедневно приложение на бързодействащ filgrastim е възможна алтернатива, особено ако е възможно амбулаторно приложение на медикамента, а не ежедневни болнични визити.

При развитие на респираторна симптоматика и съмнение или потвърдена инфекция с COVID-19 може да се обмисли спиране на G-CSF поради хипотетичен риск от развитие на синдром на цитокиновата буря и влошено протичане на инфекцията.

Разширената употреба на G-CSF цели и намаляване на болничния престой поради потенциален риск от развитие на усложнения, налагащи хоспитализация (инфекциозни усложнения, ФНП и др.).

   
Заключение

Настоящите препоръки за профилактично приложение на G-CSF се променят с оглед развиващата се епидемия от COVID-19. Съществуващата и допълнително нарастващата недостатъчност на кръвни продукти, риск от инфекция при продължителна хоспитализация налагат превенция и проактивни действия с цел намаляване на риска от зараза на онкологично болните пациенти.
 
 

 

 
книгопис:
1.    Wang D, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–9.
2.    Worldometer. Coronavirus Update (Live): Cases and Deaths from COVID-19 Virus Pandemic [Internet]. Worldometers. 2020. p. 1. Available from: https://www.worldometers.info/coronavirus/%0Ahttps://www.worldometers.info/coronavirus/?
3.    Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018.
4.    European Comission. Estimates of cancer incidence and mortality in 2020, for all countries [Internet]. European Comission. 2020 [cited 2020 Oct 24]. Available from: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php?$0-1$1-All$2-All$4-1,2$3-0$6-0,85$5-2004,2010$7-2$CRatesByRegistry$X0_10-ASR_EU_NEW.
5.    Denduluri N, et al. Chemotherapy Dose Intensity and Overall Survival Among Patients With Advanced Breast or Ovarian Cancer. Clin Breast Cancer. 2018;18(5):380–6.
6.    Qi W, Wang X, et al. The effect of reduced RDI of chemotherapy on the outcome of breast cancer patients. Sci Rep. 2020;10(1).
7.    Pettengell R, Schwenkglenks M, et al. Neutropenia occurrence and predictors of reduced chemotherapy delivery: Results from the INC-EU prospective observational European neutropenia study. Support Care Cancer. 2008;16(11):1299–309.
8.    Bonadonna G, Moliterni A, et al. 30 Years’ follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: Cohort study. Br Med J. 2005;
9.    Hassett MJ, O’Malley AJ, et al. Frequency and cost of chemotherapy-related serious adverse effects in a population sample of women with breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006;98(16):1108–17.
10.    Crawford J, Dale DC, et al. Risk and timing of neutropenic events in adult cancer patients receiving chemotherapy: The results of a prospective nationwide study of oncology practice. JNCCN 2008;6(2):109–18.
11.    Klastersky J, de Naurois J, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2016;27:v111–8.
12.    Becker PS, Griffiths EA, Alwan LM, Bachiashvili K, Brown A, Cool R, et al. Hematopoietic growth factors, version 2.2020: Featured updates to the NCCN guidelines. JNCCN 2020;18(1):12–22.
13.    Aapro MS, Bohlius J, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011;47(1):8–32.
14.    Kuderer NM, et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: A systematic review. J Clin Oncol. 2007;25(21):3158–67.
15.    Mhaskar R, et al. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia. Vol. 2014, Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014.
16.    Bond TC, Szabo E, Gabriel S, Klastersky J, Tomey O, Udo M, et al. Meta-analysis and indirect treatment comparison of lipegfilgrastim with pegfilgrastim and filgrastim for the reduction of chemotherapy-induced neutropenia-related events. J Oncol Pharm Pract. 2018.
17.    Yang BB, Kido A, Shibata A. Serum pegfilgrastim concentrations during recovery of absolute neutrophil count in patients with cancer receiving pegfilgrastim after chemotherapy. Pharmacotherapy. 2007;27(10):1387–93.
18.    Piedbois P, et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in node-positive breast cancer: Docetaxel followed by epirubicin/cyclophosphamide (T/EC), or the reverse sequence (EC/T), every 2 weeks, versus docetaxel, epirubicin and cyclophosphamide (TEC) every 3 weeks. AERO B03 rando. Ann Oncol. 2007;18(1):52–7.
19.    Green MD, et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2003;14(1):29–35.
20.    Holmes FA, et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol. 2002;20(3):727–31.
21.    Pinto L, et al. Comparison of pegfilgrastim with filgrastim on febrile neutropenia, grade IV neutropenia and bone pain: A meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin. 2007;23(9):2283–95.
22.    Mehta P, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–4.
23.    Huang C, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506.