Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2020

Цитомегаловирусни инфекции. Диагностика и поведение при фетални инфекции. Клинични случаи

виж като PDF
Текст A
д-р Донка Узунова
Началник Неонатологично отделение, ІІ АГ „Шейново”, гр. София


Вродената цитомегаловирусна (CMV) инфекция е водеща негенетична причина за невросензорна слухова загуба и интелектуален дефицит.

Поради липса на изследвания и протоколи за поведение, честотата на CMV инфекция в България е неизвестна. В Европа варира от 30 до 100%.

В САЩ е най-често срещаната майчино-фетална инфекция.

Симптоматиката при новороденото е с възможни дългосрочни последици:

  • 25% от новородените са със загуба на слуха.
  • 5 на всеки 1 000 родени със CMV инфекция ще загинат веднага след раждането или в първата година от живота си.
  • Kъсни последици – епилепсия, умствена недостатъчност, загуба на зрението, инвалидизиране и различни степени на поведенчески и умствен дефицит.

Вторичната инфекция води до чест летален изход.

Описваме клиничното и лабораторното наблюдение на случай с вторична за майката CMV инфекция, настъпваща по време на първия триместър на бременността, суперпонирана. Включихме кратък обзор на съвременните протоколи в насока диагностициране и прогнозиране на вродена CMV инфекция.

Серологичната диагноза на първичната CMV инфекция е извършена на базата на серум – CMV специфични IgM антитела, комбинирани с анти-

CMV IgG антитела с ниска авидност. Майчината инфекция е асимптомна. Диагноза чрез:

  • Специфични серологични тестове през началния период на бременността (преди седмици 12-16 от бременността).
  • Инвазивните (амниоцентезис).
  • Неинвазивни (ултразвуково изследване) пренатални тестове.

Следва представяне на случаи от нашата практика.

CMV e ДНК вирус от групата на херпесните вируси. Протича с остра инфекция, след която вирусът остава в латентно състояние в организма и последващи рецидиви, типични за всички инфекции от херпесната група. Предава се по въздушно-капков път, от майката на плода по време на бременност, при полов контакт. Може да протече безсимптомно или като респираторна инфекция при бременната. Рискът за инфекция на плода е различен в зависимост от това дали по време на бременността се развива остра или рекурентна инфекция[1] (Фиг. 1).

Фигура 1:

   
Епидемиология

СMV инфекции са най-честите вродени инфекции. Част от TORCH инфекциите. Честотата на вродената CMV инфекция варира от 0.3-2.4% в зависимост от географския регион. Разпространението на вируса е повсеместно и по-високо в южните страни (до 96%). За Великобритания – 1/1000 4.3/1000 раждания. Честота на пораженията: 0.8/1000 раждания. 5-10% от децата с вродена CMV се раждат с аномалии, от които: 95% са симптоматични, а 5% от симптоматичните деца имат полиорганни увреждания. САЩ: 50-80% носителство до 40-годишна възраст.

От тези с увреждания: 95% от полиорганните са екстрацеребрални: Хепатоспленомегалия, хориоретинит, тромбоцитопения, петехии, микроцефалия. А от 80 до 90% e делът на невросензорните нарушения: психомоторни, глухота уни- или билатерални, изоставане в говорното развитие. Вродената CMV инфекция е толкова честа като причина за сериозни увреди, както и синдромът на Даун, феталният алкохолен синдром и дефектите на невралната тръба[1-3]. 95% от вродените инфекции протичат безсимптомно, като рискът за увреждания остава от 5-17% от тях.

Инфектирането предполага близък контакт с човек, отделящ вируса в неговите телесни течности. Също така CMV може да се предаде освен по полов път и чрез майчиното мляко, при трансплантация на тъкани и органи и по-рядко при кръвопреливане. Новостите в диагностичното поведение по време на бременността се дискутират в опити за ограничаване на СМV инфекция, с цел подобряване на пренаталната диагностика и предвиждане развитието на неонатална инфекция, регистриране на развиваща се фетопатия и установяване на новородените в риск (Табл. 1), приложение на терапия и проследяването им във връзка с късните последици[4].

Таблица 1: Рискови фактори при майката, асоциирани с вродена CMV инфекция

Млади родители (<25 год.)

Малки деца в семейството (<5 год.), в предучилищна възраст

Първи сексуален контакт от предходните две години

Съжителство с повече от трима души

Лоша социално-икономическа среда

*Проучванията са малко и резултатите са противоречиви.

**Няма проучвания за това дали инфекцията е първична.

     

Скрининг

Няма система за скрининг при бременни нито в Европа нито в САЩ, поради въпроси отнасящи се до майката и до бебето по отношение ефикасността, отнесена към безопасността на антивирусното лечение при бременни. Поставят се етични въпроси, свързани с поемането на отговорност при диагностицирането на майчината инфекция и поведението на АГ специалиста след това. Оценка на разходите за скрининг на CMV не дава финансова ефективност спрямо новооткритите случаи. Следва да се има предвид, че първичната инфекция от 30 до 50% се предава трансплацентарно, като 25-30% от случаите се предава през първото тримесечие, от 45 до 75% през третото тримесечие. Тежестта на инфекцията зависи от времето на трансплацентарно преминаване на вируса. По-тежки са усложненията в първия триместър, и достигат 40% срещу 7% тежки увреждания в трети триместър. Пример за това е рискът от невросензорна глухота, който в 1-ви триместър е 40%, а в 3-ти е 7%.

При реинфекция или реактивиране, феталното предаване е от 0.2 до 2%[6]. Проучването CYMEPEDIA твърди, че серонегативните преди бременността жени имат много по-висок риск да родят инфектирано дете, отколкото тези със сероконверсия.

Остава персонално решението на гинеколога дали при налични грипоподобни симптоми да изследва бременната – висока температура, главоболие, общо неразположение, лесна уморяемост, хрема, подуване на слюнчените жлези и налепи по гърлото. Усложненията при плода на инфектирана бременна се класифицират по тежест с опит за намиране на обективност при евентуално решение за прекъсване на бременността. Определянето на риска за плода става според давност на инфекцията (Фиг. 2). Наличие и вид на фетални аномалии от УЗ и ЯМР, като в съчетание те имат най-висока предиктивна стойност, при условие че се провеждат в трети триместър със съответната серология, имат предиктивност 95%. Лабораторни параметри.

Фигура 2: Динамика на серологията при CMV[8]

  
Давност и серология

  • IgM се позитивират понякога след началото на съществуването на CMV, като присъствието им не потвърждава директно първична инфекция. Те най-често персистират до 3-4 месеца.
  • IgG антителата се появяват по същото време, достигат максимална стойност за 2-3 месеца и персистират дълго време, дори цял живот. Белег за реактивация е повишаването на титъра на IgM или присъствието им над 3 месеца и /+/ тест за авидност на АТ (антителата). В резултат на това тестовете за IgG авидност често се използват, за да се определи по-добре времето на инфекцията (т.е. дали тя е отпреди или по време на бременност)[7].
  • За други вирусни инфекции, като например рубеола, наличието на имуноглобулин (Ig)М често е диагностично на скорошна първична инфекция. Това обаче не е така за CMV по няколко причини. IgM може да продължи да съществува много месеци след първичната CMV инфекция. IgM може да бъде открита по време на вторична инфекция. Може да има кръстосана реактивност с IgM поради друга вирусна инфекция, напр. вирус на Epstein-Barr. IgM може да бъде открит в резултат на неспецифична поликлонална стимулация на имунната система.


Диагноза

Диагнозата на първичната CMV инфекция по време на бременност може да бъде направена чрез едно от следните открития: появата на CMV-специфичен IgG при жена, която преди това е била серонегативна. Откриване на CMV IgM антитяло + IgG с ниска авидност. Ако серологичните тестове показват положителни високи титри на IgG, този резултат не трябва автоматично да се интерпретира като налична активна инфекция, прави се повторяемост на тестовете, при което се търси нарастване на IgG четирикратно. Плюс сигнификантни нива на специфични IgM антитела, което означава 30% от стойностите на IgG, CMV се изолира от урина или гърлен секрет, това със сигурност доказва, че пациентът има активна CMV в момента, но тестовете на урина при майката не съответстват на времето на поява на инфекцията и не корелират добре с усложненията при децата. Заболяемостта при фетуса от вторична майчина инфекция се развива по-бавно и има дългосрочни последици[8].

Вероятност за трансмисивност, в зависимост от типа майчина инфекция. При първична инфекция рискът за предаване е 30-40%. При вторична инфекция вероятността за предаване спада на 2-5%, но се повишава многократно при контакт с малки деца и лоша социална среда. Като всички херпесни вируси CMV се проявява като персис­тираща, латентна и рецидивираща инфекция (нарушава основно клетъчно медиирания имунитет). Майчините CMV-специфични IgG имат протективен ефект за плода[9].

Находки от ехографското изследване на плода (Фиг. 3)

Фигура 3: Ехографска диагностика на вътрешни органи и ЦНС на плода

 
Удебеляване на плацентата, интраутеринна хипотрофия и олиго/полихидрамнион, оточен синдром – хидроперикард, асцит, аназарка, хиперехогенности и оформени калцификати в черва, черен дроб, слезка, сърдечен мускул, калцификати в мозъчен паренхим, ветрикуломегалия, герминолиза, радиална хиперехогенност на таламостриалната област.

Тежестта на фетопатията при пренатална ехография се разпределя на три групи с цел определяне на поведението, като наличието на ЦНС аномалии определя решението за прекъсване на бременността, като особена тежест имат и лабораторните маркери. Целта е прекъсване на експозицията на плода на интраутеринната CMV инфекция, дори с риск от раждане на прематурен плод.


Лабораторни маркери

След 21 г.с. се извършва амниоцентеза, не по-рано или 7 седмици след началото на инфекцията. Изследват се вирусни и невирусни маркери от кръвна проба на плода в инфектирани фетуси. Материали за изследване са урина, слюнка, сперма, цервикален секрет, кръв, кърма, изпражнения, както и биопсичен материал от различни органи (например сливици), независимо от това дали инфекцията е първична или рецидив (реактивирана). Установено е, че най-добрите невирусни фактори за диференциране на симптоматичната от асимптоматична вродена инфекция са бета-2-микроглобулин и броят на тромбоцитите, а най-добрите вирусологични маркери са фетален IgM и ДНКемия. Величината на вирусната репликация е с високо прогностично значение, с условно приет рисков праг 10 000/копия на ml. Съществува вариант за кордоцентеза с вземане на кръв от фетуса. При наличието на тромбоцитопения ≤114 000/ml се смята за лош прогностичен белег.


Лечение

Хигиенни мерки, образоване на населението, скрининг, антивирусна терапия – ValACV (валцикловир) има най-добри резултати за безопасност в сравнения с всички други анти-CMV медикаменти[10]. Не е установен асоцииран риск от вродени дефекти при 1 000 бременни (Stone et al, 2004; Pasternak, JAMA, 2010) добър толеранс. CMV HIG 200 U/kg тегло на майката – при първична инфекция. CMV HIG 200 U/kg тегло при инфекция над 6 седмици, отказали амниоцентеза (Nigro et al. 27 conducted a nonrandomised clinical trial using CMV HIG).


Неонатология

За период от три години, проспективно проследихме три различни изяви на доказана инфекция със CMV инфекция, серологично, в постнаталния период. Тъй като костният мозък се потиска от CMV, характерен признак е тромбоцитопенията, с основна изява хеморагичният синдром. Жълтеница – в резултат на чернодробно увреждане. ДН с изява пневмония или сепсис. ЦНС с изява хидроцефалия, както и потиснати рефлекси, тремор, ригидност, нистагъм, гърчове, сънливост. Очи: хориоретинит, катаракта, атрофия на зрителен нерв. Остра НН инфекция: нарушено хранене и наддаване, хепатоспленомегалия и потисната ЧД функция, анемия, тромбоцито- и панцитопения, калцификати, микроцефалия, бъбречна недостатъчност. Хронична НН инфекция: всички изброени плюс последиците от тях: задръжка на НПР, епилепсия, глухота, неспособност за обучение, пневмофиброза, хронични хепатити и панкреатити. Дг на CMV инфекция чрез: CMV PCR от урина или слюнка, ако е /+/, следва кръвен и серумен CMV PCR количествен, в съчетание с УЗИ. CMV – IgM и IgG сравнени с майчините стойности, слухов тест, офталмоскопия, ПКК, биохимия. До 21-я ден CMV инфекцията може да се класифицира като вродена[12].

Като цяло лечението на НН цитомегаловирусни инфекции е симптоматично и поетапно. Най-общо: въвеждане на противовирусни препарати – Валтрекс 16 mg/kg/dose за поне 6 седмици, Ганцикловир – IV 6 mg/kg/dose 2 пъти/дн. Строго проследяване за странични ефекти! С проследяване на Neut брой, Tht брой, серумно ниво на медикамента и вирусно натоварване през две седмици[12]. Биопродукти, вкл. имуноглобулини; антибиотици; стероиди. Общоукрепващите средства, личната хигиена и периодичните контролни прегледи подобряват прогнозата[12].

Група: асимптомни случаи, при които се откриват калцификати в ЦНС, обичайно таламус и подкорови структури и в паренхимни органи (черен дроб).

В тези случаи се касае за доносени деца, от второ или следващо раждане, без репродуктивни подпомагания. При тях находката е в хода на профилактичен преглед. При тях се наблюдаваха следните асоциирани състояния: 1 с потискане на костен мозък – панцитопения с Neu 0.0 и клетъчни редици под границата на нормата; 1 с мозъчни калцификати и частична глухота; 1 с мозъчни калцификати без симптоматика в ранния неонатален период. При проследяване до 2-год. възраст са без нарушения в слуха или невросензориката.

Група: случай на дете, родено недоносено в 34 г.с., с умерено хипо­трофично тегло (1700 g) и данни за респираторни инфекции при майката неколкократно по време на бременността.

В ранен неонатален период е с респираторен дистрес от пневмония, с вторично изчерпване на сърфактанта. С дълъг и затегнато протекъл хоспитализационен престой. На едномесечна възраст бяха открити увеличаващи се, гроздовидни образувания в латералните вентрикули на мозъка, заемащи цялата му кухина. Липса на отпадна симптоматика, регресия при дългосрочно проследяване. Неврологично развитие – с изоставане в двигателното развитие и гранична микроцефалия.

Група: вроден неонатален сепсис с циркулаторен шок при доносено дете на второраждаща пациентка, без данни за фетално страдание.

Детето се роди в атония, арефлек­сия, без спонтанни дихателни усилия, единични глухи сърдечни тонове, с ливидно оцветена кожа в областта на главата и мраморно бяла кожа по тялото, покрита с петехии. От проведената рентгенография (Фиг. 4), кардиомегалия и данни за тежка интерстициална пневмония. Еxitus letalis на 12-я час след раждането. Майка на 24 год., с предишно дете на 4 год., с данни за повтарящи се инфекции на дихателната система по време на бременността, лекувани симптоматично. Пример за разпространение на вируса екстрацеребрално, в паренхимните органи.

Фигура 4:

 
Определянето на антителата Ig CMV се извърши чрез два метода електрохемилуминисцентност и ELFA, като и в двата случая се получава положителен резултат. От ПА протокол: касае се за вродена късна цитомегаловирусна инфекция с полиорганно засягане.


Заключение

Инфекцията със CMV е социално-значимо заболяване поради голямата му честота и тежестта на клиничната проява при засегнатите плодове, както и трайната инвалидизация на част от децата с вътреутробна инфекция със CMV. Познаването на методите за диагностика, ранното откриване на рисковите пациентки по време на бременност и правилното насочване към консултация с тесни специалисти би спомогнало за адекватно поведение на засегнатите пациентки. Лечението при децата е все още на етап, в който се прави опит за стопиране на ефектите от инфекцията, без ясни резултати върху дългосрочното развитие, поради което акцентът остава в превенцията на интраутеринната изява. Случаи на успешна противовирусна терапия бяха представени от екипа на клиниката по неонатология (д-р П. Радулова) при СБАЛАГ Майчин дом, гр. София, през 2018 г., върху които се представи протокол за терапия при неонаталните CMV инфекции, който предстои да бъде разпространен.

 
 
 
 
 
книгопис:
1.    2 méta-a nalyses: Kennisonet al, 2007; Dollard et al, 2007.
2.    Andersen et al, 1979, 2Barbiet al, 1998.
3.    Griffiths P et al, 1991, 4 Towsendet al, 2013; 5Foulon et al, 2007.
4.    Marianne Leruez-Villе Réseau de Périnatalité PACA 3 février 2017.
5.    mondiale(2 méta-analyses: Kennisonet al, 2007; Dollard et al, 2007).
6.    Manuel pratique des soin de nouveau nes-2nd edittion-J Ch Plcaud. A Came-Sauramps Médical-2011.
7.    Scientific Impact Paper No. 56 November 2017.
8.    Fowler K et al, N EnglJ Med, 1992.
9.    Yamamoto et al, AJOG, 2010.
10.    Stone et al, 2004; Pasternak, JAMA, 2010.
11.    European Medicines Agencyhttps://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/questions-answers-valtrex-associated-names-valaciclovir-250-500-1000-mg-tablets_bg.pdf
12.    CHQ-GDL-01005 – Treatment Guideline for Infants with Congenital CMV Disease (cCMV).