Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2020

Ентеровирусни инфекции

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Миглена Георгиева, дм, доц. д-р Антония Атанасова, дм
Втора детска клиника, Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Св. Марина” Варна, МУ-Варна


Човекът е единственият резервоар за ентеровирусите (EV). Наименованието на тази вирусна група произлиза от мястото на тяхното размножаване след попадане в организма – червата. Носителството на инфекцията представлява опасност за околните от няколко седмици до 1-2 месеца след заразяване[6,7,15].

Възприемчивостта е всеобща, но боледуват основно деца и юноши. Епидемиологичната характеристика е различна в зависимост от географската зона и климата, като заболеваемостта е най-висока през летните и есенни месеци в районите с умерен климат, докато в тропичните райони, инфекциите се срещат през цялата година[15].

 
Таксономия и характеристика на вирусите

Ентеровирусите представляват род на семейство Picornaviridae (род En­te­rovirus). От човека са изолирани около 100 серотипа, като голяма част са открити последните 10 години. Родът Enterovisus има 12 вида, вкл. и риновирусите А, В и С. Човешките EV включват полиовирусите, коксакивирусите A и B, ECHO-вирусите, EV тип 68, 69, 70 и 71 и риновируси[1,2,6,7,15,21].

EV имат следните свойства – икосахедрална симетрия, геномът се състои от едноверижна РНК, вирио­нът е около 27 nm в диаметър, капсидът има около 60 копия на всеки един от 4-те протеина VP, стабилитет в кисело рН и резистентност в липидни разтворители, тъй като нямат липидна обвивка; вирус-неутрализиращите епитопи са основно във VP1, но могат да покриват VP2 и/или VP3[1,6,7].

Коксакивирусите се делят на две групи А и B, всяка от които има типово специфичен антиген. Първите ECHO (enteric, cytopathic, human, orphan viruses) са случайно изолирани от човешки изпражнения при проучвания на полиовирусите. Те предизвикват цитопатичен ефект в клетъчни култури, но не предизвикват съществени промени в новородени мишки. Поне 14 от известните ECHO предизвикват заболяване при интрацеребрално или интраспинално инокулиране у различни видове маймуни[6,7,13,14].


Пътища на предаване

Предаването се осъществява по различни пътища (най-често фекално-орално), при консумация на контаминирана вода или хранителни продукти, както и с орални секрети на болните лица. По-рядко – въздушно-капково, както и от майката на плода (вертикално). Контагиозният индекс е висок и често вирусите стават причина за възникване на епидемии[1,6,7,15].

Навлизайки през устата, ЕV се размножават в епитела, което може да се съпровожда или предшества с размножаване в орофаринкса. При някои от EV след репликацията, се засягат таргетни органи: гръбначен мозък, главен мозък, менинги, миокард, кожа. Инкубационният период е 2-40 дни. Възстановяването от инфекция води до развитие на доживотен имунитет[6,15].


Клинична картина

ЕV предизвикват голямо множество заболявания на дихателната, гастроинтестиналната, нервната системи и кожата[1,6,15].

Полиовирусите (от рода EV) предизвикват остро инфекциозно заболяване – полиомиелит. Познати са три антигенни варианта – полиовируси типове 1, 2 и 3. Само човекът боледува от тази инфекция. Болест­та се характеризира с възпаление на сивото вещество на гръбначния мозък и протича в две форми:

  • В 90% като апаралитична (малка болест) – нисък фебрилитет, който може след кратко подобрение да се последва от серозен менингит.
  • В 10% – като паралитична болест с вяли парализи, нарушения в гълтателния рефлекс, дишането и сърдечната дейност при булбарна парализа и висока смъртност.

При преболедувалите острата фаза на заболяването, възстановяването е бавно и непълно – до шестия месец може да се наблюдава известно обратно развитие. Чести са остатъчните прояви – атрофия и контрактури[2,7,8,15].

Обикновено полиомиелитът няма продроми. Детето при пълно здраве може да се събуди с парализи. Възрастта на боледуващите деца е 1 до 5-годишни. Описва се широко разпространено и продължително заразоносителство (преболедувалите от леки форми), което благоприятства масовото разпространение на болестта. Полиовирусите са издръжливи на физични и химични въздействия, запазват инфекциозността си във външната среда в продължение на месеци, а в замразено състояние – до няколко години[2,7,21].

Задължителната ваксинопрофилактика срещу полиомиелит рязко ограничава заболяването. С увеличаване на броя бежанци от страни, където болестта е ендемична се създава риск за пренасяне на инфекцията в държави, където през последните 15 години не се е наблюдавала, особено ако има достатъчно неимунно население[12].

Неполиомиелитните EV предизвикват от леки до тежко протичащи възпалителни заболявания в централната нервна система и респираторния тракт. В повечето случаи заразените остават безсимптомни, но имат отношение към разпро­странение на инфекцията – носителството[1,3,6].

Коксакивирусите са причина за множество заболявания, като един и същ вирус причинява различни болестни единици. Вирусите от група А са причина за херпангина, везикулозен стоматит с кожни прояви, а тези от група В – плевродиния, миокардит на новороденото и при деца, перикардит при по-големи деца и възрастни. Много от заболяванията се предизвикват от вируси от двете групи – асептичен менингит, полиомиелитоподобен синдром, лятно грипоподобно заболяване с екзантем, остри инфекции на горни дихателни пътища, недиференцирана фебрилна болест[1,13,14].

ECHO-вирусите предизвикват асептичен менингит, енцефалит, парализа, обрив, треска, остри инфекции на горни дихателни пътища, ентерит, плевродиния, миокардит, неонатални инфекции[3,4,13-15].

„Летният грип”, EV екзантем, херп­ангината и синдромът „ръка, крак, уста” се срещат често, дори като малки епидемии, като в дадена година преобладава една от тях[1,3,6]. Най-често срещаните инфекции, причинени от неполиомиелитни EV протичат като грипоподобно заболяване – втрисане, висока температура, която трудно се повлиява от медикaменти, главоболие, силна отпадналост, общо неразположение, болки по ставите и мускулите. В някои случаи има и повръщане, лека диария, коремна болка. Затова се наричат „летен грип“[1,15]. При така описания „грип”, след 1-3 дни се появява обрив, започващ от лицето, разпространяващ се по тялото и крайниците, задържащ се от часове до няколко дни. Характерът на този ентеровирусен екзантем е полиморфен – петна, мехурчета, уртикария-подобни кожни промени, по-рядко хеморагии. Болестта продължава 7-10 дни и се причинява от ЕСНО тип 9[1,6,15]. Херпангината се причинява от група А коксакивируси и EV А71. Засягат се деца от 2 до 10 год. и се характеризира с висока температура, гърлобол, често съчетан с повръщане и коремни болки. По небните дъги, твърдото небце, увулата се откриват малки везикулки[1,15]. При "Ръка, крак, уста” синдрома се наблюдават афтозни промени по езика и букалната лигавица, обриви по дланите и ходилатa. Предизвиква се от група А коксакивируси, но в някои взривове са изолирани и коксаки В вируси или EV71. Описват се болезнени малки язви по лигавицата на устата, последващи се от болезнени мехури и обриви по ръцете и стъпалата, с продължителност 7-10 дни[1,10,15].

Някои EV предизвиквaт леки инфекции на горните дихателни пътища, но могат да причинят и бронхити, бронхиолити и дори пневмонии[6,9,11].

Eпидемична плевродиния (Бронхолмска болест) се предизвиква от група А коксакивируси, но понякога и от група В коксакивируси и ЕСНО вирусите. Протича под формата на семейна болест, но са описвани и по-големи епидемии. Започва внезапно с треска и гръдна болка поради засягане на интеркосталните мускули. Имитира остър хирургичен корем, поради въвличане и на коремните мускули[1,13,14].

Миоперикардитите се предизвикват от коксаки В и/или А, както и ECHO вирусите. Миокардитите са характерни за новородените и кърмачетата, докато перикардитите  – за големите деца и възрастните. При децата те протичат остро и тежко, често със засягане и на други органи[1,4,6,15,18].

Коксаки В вируси и ECHO могат да причинят тежки, фатални инфекции при новородените с вероятно трансплацентарно предаване на инфекцията, обикновено в края на бременността. Заболяването започва през първите дни от живота (ранния неонатален период) и може да бъде леко фебрилно до мултисистемно, с прояви на некроза на черния дроб, некротизиращ ентероколит, миокардит, енцефалит с гърчове, кома. Липсата на специфични антитела след раждането е вероятната причина за това тежко протичане[1,15,17].

Някои EV (коксаки А24, В2, ЕСНО7 и 11, EV70) са асоциирани със спорадичен конюнктивит. От 1970 г. в литературата се появяват описания на големи епидемии от хеморагичен конюнктивит в Африка, Америка и Далечния Изток, причинени от EV70. При това заболяване възникват характерни субконюнктивални хеморагии (от петехиални до големи петна) и може да се развие транзиторен кератит. Описват се и неврологични усложнения по типа на полиоподобни парализи, настъпващи 2 или повече седмици след началото на конюнктивита[6,15].

Поради наличните антитела срещу коксаки тип В (β клетките са чувствителни към EV: коксаки тип А и В, ЕСНО 3, 4, 6, 9, 16, 30 и др.) в 30% при диабетно болните деца се предполага, че EV имат значение за развитието на инсулинозависимия захарен диабет тип 1 в тази възрастова група[16].

Невроинфекциите, причинени от неполиомиалитни EV (коксаки, ЕСНО, EV68-71), са редки и имат доброкачествено течение, завършващо с оздравяване за 10-15 дни. В отделни случаи протичат тежко, имат висока смъртност, обуславяща се от вирулентността на вируса[8,10,11,15,20].

Миокардитът и неонаталните инфекции са много тежки инфекции и обикновено завършват с фатален изход, но се срещат изключително рядко[4,11,17].

Асептичният менингит (от коксаки А и В, ECHO и EV69 и 73) се среща при деца под 5 години, рядко при по-големи деца и млади хора. Протича двуфазно, започвайки с фебрилитет, отпадналост, инфекция на горния дихателен път, миалгии, бързо преходен обрив, повръщане. След кратък афебрилен период следва втората фаза (менингеална), с признаци на менингит. Ново повишение на температурата, главоболие, неповлияващо се от лекарства, фотофобия, хиперестезия, вратна ригидност, промени в съзнанието. Установяват се положителни симптоми на менингорадикулярно дразнене[1,15]. При новородени фебрилитетът е задължителен, има отказ от храна, повръщане, бързопреходен обрив, хиперестезия, неспокойствие или сънливост, бомбирана фонтанела. Менингитът има доброкачествен ход и завършва с оздравяване за 10-12 дни[17]. Причина за паралитичната болест са различни коксаки и ЕСНО вируси. Тя наподобява паралитичната форма на полиомиелита, но е по-лека от него, възстановяването е по-бързо, за две-три седмици и в повечето случаи без трайни увреждания. Много рядко може да се наблюдава тежко протичане със спинални и булбарни парализи и засягане на черепно-мозъчните нерви. Това понякога може да завърши с exitus letalis (напр. при инфекция с EV71)[8,15,20]. Енцефалитът може да протече като менингоенцефалит или като чист енцефалит (генерализиран или фокален). По-често заболелите оздравяват напълно, рядко се наблюдава тежко протичане с гърчове, промени в съзнанието до кома, а след преминаване на острата фаза и остатъчна неврологична симптоматика – епилептични припадъци, парализи, умствено изоставане. При тези случаи смъртността е висока[1,15,20].

Обобщено клиничната картина, асоциирана с EV, е показана на Табл. 1.[1]

Таблица 1: Клинични синдроми, свързани с ентеровирусите

Синдром

Polio

Cox A

Cox B

Echo

Паралитична болест

+

+

+

+

Менингит – енцефалит

+

+

+

+

Кардит

+

+

+

+

Неонатално заболяване

-

-

+

+

Плевродиния

-

-

+

+

Херпангина

-

+

-

-

Обривно заболяване

-

+

+

+

Респираторни инфекции

+

+

+

+

Недиференцирана треска

+

+

+

+

Диабет/панкреатит

-

-

+

-

Заболявания при имунокомпрометирани

+

+

-

+

   


Диагноза

Материалите за изследване са фекалии, гърлен секрет и ликвор от болни в първите дни на болестта. Серологичните изследвания за откриване на антитела нямат съществена стойност, защото специфичните антителата за острата инфекция се образуват бавно, освен това се налага повторна проба след 20 дни, която да установи наличие на нарастващи нива на IgG антитела[1,6,15]. Молекулярните методики имат все по-решаващо значение[5,15]. Методът RT-PCR разрешава откриване на специфичната вирусна РНК, с което се доказва наличието на инфекцията. PCR за EV, направен от гърлен сек­рет или фекалии е по-показателен от този, от лумбална пункция[5].


Лечение

Лечението е неспецифично, поддържащо[1,19]. При плевродинията се прилагат аналгетици за намаляване на силните мускулни болки, при менингитите – симптоматично лечение (i.v. имуноглобулини, кортикостероиди и fluonxetine – подтискащ репликацията на EV B и D, но не на A и C), при миокардитите се превентират и лекуват усложненията – аритмии, перикардните изливи, сърдечната недостатъчност[6,15,19]. При EV кардити се правят опити с интравенозни имуноглобулини. Използват се и противовирусни средства, с не много ясен ефект (pleconaril, pocapavir, vapendavir)[4]. Има данни, че pleconaril намалява смътността при EV инфекции при новородени[15]. Има данни за използването на някои „малки” молекули в лечението на EV инфекции[15].


Предпазавaне

ЕV инфекции (не полиомилитът) често са самоограничаващи се, сравнително леко протичащи заболявания (продължителност 7-10 дни). Болният се чувства по-добре на 2-3 ден от болестта, но той не е здрав все още. Това е особено важно при децата. Множеството антигенни типове и лекият ход на инфекцията правят създаването на ваксина безсмислено (с изключение на ваксината срещу полиомиелита). За съжаление, доброкачествените енцефалити, причинени от EV, търпят еволюция през последните години и се характеризират с влошена прогноза. Епидемии от EV D68, Е71, C105, за които се получават съобщения от референтни лаборатории показват, че борейки се и изкоренявайки едни вируси, навлизат други, които до сега не са имали важна роля в човешката патология. Поради тази причина в Китай се разработва ваксина против неполиомиелитните EV[15]. За сега обаче единствените мерки за борба срещу тези инфекции е високият стандарт на лична и обществена хигиена. Карантинирането не е ефективно поради високата честота на инапарентни инфекции и масовото носителство при здрави лица (17-46% през летните месеци)[1,6,15,19].

  
 
 
 
 
книгопис:
1.    Tchervenyakova, Т, Strashimirov. Enteroviruses, MEDINFO, 2007, 10.
2.    Bahl, S., P. Bhatnagar, R. W. Sutter et al. Global polio eradication – way ahead. Indian. J. Pediatr. 2018, 85 (2), 124-131.
3.    Baggen, J., H. J. Thibaut, J. R. P. M. Strating, F. J. M. van Kuppeveld. The life of non-polio enetroviruses and how to target it. Nat. Rev. Microbiol., 2018, 16 (6), 368-381.
4.    Bell, E.J., N. R. Grist. ECHO viruses, carditis, and acute pleurodynia. Am Heart J. 1971, 82:133.
5.    Еngelmann, I, E. K. Alidjinou, A. Bertin et al. miRNAs in enterovirus infection, Crit. Rev. Microbiol., 2018, 14, 1-14.
6.    Enterovirus – Medscape Reference. https://emedicine.medscape.com/article/217146.
7.    Enterovirus – Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Enterovirus.
8.    European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid risk assessment: enterovirus detections associated with severe neurological symptoms in children and adults in European countries, 8 August 2016 [cited 2017 Aug 5]. https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/rapid-risk-assessment-enterovirus-detections-associated-severe-neurological.
9.    Jackson, G. G., R. L. Muldoon. Viruses causing common respiratory infections in man. II. Enteroviruses and paramyxoviruses. J Infect Dis. 1973, 128:387
10.    Jones, E., T. D. Pillay, F. Liu et al. Outcomes following severe hand foot and mouth diseases: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Paediatr. Neurol., 2018, 22(5), 763-773.
11.    Holm-Hansen C. . C, S. E. Midgley, T. K. Fischer. Global emergence of enterovirus D68: a systematic review. Lancet Infect Dis, 2016, 16, e64–75.
12.    Mahmood, H. Polio elimination in Pakistan: still a dream? J. Ayub. Med. Coll. Abbotabad, 2018, 30 (2), 304-307.
13.    Melnick, J. L. Enteroviruses: polioviruses, coxsackieviruses, echoviruses, and newer enteroviruses. Fields Virology 1996; 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven: 655-712.
14.    Modlin, J. F. Coxackieviruses,echoviruses and newer enteroviruses. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. New York: Churchill Livingstone; 2005.
15.    Nikonov, O. S., E. S. Chernykh, M. B. Garber, E. Y. Nikonova. Enteroviruses; classification, diseases they cause, and approaches to development of antiviral drugs. Biochemistry (Mosc.) 2017, 82 (13), 1615-1631.
16.    Richardson, S. J., N. G. Morgan. Enteroviral infections in the pathogenesis of type 1 diabetes: new insights for therapeutic intervention. Curr. Opin. Pharmacol., 2018, 43, 11-19.
17.    Rodà, D., E. Pérez-Martínez, M. Cabrerizo et al. Clinical characteristics and molecular epidemiology of Enterovirus infection in infants <3 months in a referral paediatric hospital of Barcelona. Eur J Pediatr. 2015, 174, 1549–1553.
18.    Smith, W.G. Adult heart disease due to the Coxsackie virus group B. Br Heart J. 1966, 28, 204.
19.    Schwartz, R. A. Enterovirus treatment and management. . https://emedicine.medscape.com/article/217146.
20.    Taravilla, C.N., I. Perez-Sebastian, A.G. Salido et al. Enterovirus A71 infection and neurologic disease, CME ACTIVITY, Synopsis, 2019, 25, 1.
21.    Zaoutis, T., J.D. Klein.Enterovirus infections. Pediatr Rev, 1998, 19(6), 183-191.