Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2020

Принципи на антибиотичната терапия в периода на новороденото

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ралица Георгиева
Клиника по неонатология, СБАЛДБ ЕАД, МУ-София, гр. София


Новородените деца в интензивните отделения получават голям брой медикаменти по време на болничния си престой, а антибиотиците са най-често използваните лекарства. Интрапарталната антибиотична профилактика промени честотата и етиологичната структура на ранните неонатални инфекции. Решението за провеждане на антибиотична терапия трябва да бъде взето въз основа на налични рискови фактори, клинични симптоми и показателни за инфекция лабораторни и микробиологични резултати. Дискретните начални клинични прояви често налагат емпирично антибиотично лечение. Препоръчително е то да включва ампицилин и аминогликозид и продължителността му да се определя от клиничното състояние и микробиологичните резултати. Важно е да се избягва ранното приложение на цефалоспорини трета генерация, която се асоциира с индуциране на резистентност на Грам-негативните бактерии и повишена честота на инвазивни кандидози. В българските неонатологични интензивни отделения най-честите причинители на късен неонатален сепсис са полирезистентни щамове на Klebsiella sp., което затруднява лечението и влошава прогнозата. При лечението на късните неонатални инфекции може да се започне с деескалационна терапия, която да се прецизира след получаване на микробиологичните резултати. Ванкомицинът би трябвало да се пази за лечение на ентерококови и метицилин резистентни стафилококови инфекции. Късни неонатални инфекции, причинени от коагулаза негативни стафилококи биха могли да се третират и с цефалоспорини първа генерация. Допълнителен резерв за оптимизиране на антибиотичното лечение е подобряването на микробиологичната диагностика.

Ключови думи:  неонатални инфекции, антибиотици, полирезистентни бактерии

Новородените в интензивните отделения получават по време на престоя си значителен брой медикаменти, като на първо място са антибиотичните препарати. Поради тази причина обект на проучване са различни проблеми като ефикасност на антибактериалните средства, развитие на антибиотична резистентност, нежелани лекарствени ефекти, влияние на антибиотичната терапия върху честотата на инвазивните кандидози, особено при недоносени новородени. Инфекциите остават една от най-честите причини за сериозна заболеваемост в неонаталния период, особено при недоносени деца с ниско и изключително ниско тегло при раждането. Ранните неонатални инфекции се отличават често с мълниеносно протичане и изявата на тежък респираторен дистрес синдром, което обуславя и липсата на драстично намаляване на смъртността в ерата на съвременните диагностични и терапевтични методи. Същевременно непрекъснато нараства клиничната значимост на нозокомиалните инфекции, често причинени от полирезистентни грам-негативни бактерии, които са сериозно предизвикателство при избор на ефективна терапия.

Най-важната и първостепенна задача на антибиотичната политика в неонатологичните интензивни отделения е да се намали заболеваемостта и смъртността чрез оптимално адекватно използване на антибиотичното лечение при доказани и предполагаеми неонатални инфекции. Това е свързано и с възможността да се намалят разходите за лечение. Използването на мултидисциплинарни стратегии допринася за намаляване на антибиотичната резистентност, продължителността на хоспитализацията и честотата на неуспешно лечение[14].

След въвеждането на универсалния скрининг с ректовагинални проби на бременните жени през 35 г.с. се установи значимо намаляване на неонаталните инфекции, причинени от стрептококи гр. В[9]. Интрапарталната профилактика на стрептококовите инфекции доведе до намаляване честотата на ранния неонатален сепсис. Значим брой новородени деца без начална клинична симптоматика са подложени на диагностични тестове за сепсис и често получават емпирична антибиотична терапия, основана на наличието на рискови фактори. Обективна причина за това е и често дискретната симптоматика на инфекциите в неонаталния период[18].

Значителната ранна неонатална антибиотична експозиция, макар често и животоспасяваща, може да има и сериозни неблагоприятни последици:

  • Поява на полирезистентни бактериални щамове.
  • Повишена честота на късните неонатални инфекции.
  • Некротизиращ ентероколит.
  • Инвазивна кандидоза.
  • Смърт.

Интрапарталната антибиотична профилактика е свързана с повишена честота на ранен сепсис, причинен от ампицилин-резистентни щамове на E. coli, както и други антибиотик-резистентни бактериални патогени[20,25,28].


Емпирична антибиотична терапия

Много често в неонатологичните интензивни отделения се налага провеждане на емпирична антибиотична терапия. Основните причини за това са специфичните особености в клиничната изява на неонаталните инфекции, която може да варира от мълниеносно протичане с шок и тежък респираторен дистрес синдром до липса на симптоми или изявата на неспецифични и леки, постепенно развиващи се абнормни прояви, както и честата липса на микробиологична верификация. Негативни микробиологични резултати от хемокултура могат да се наблюдават при до 70% от новородените деца с ранен сепсис. В практиката често емпирична антибиотична терапия се започва и само при наличието на значими рискови фактори за ранна неонатална инфекция преди получаването на микробиологичните резултати[12,13].

Определянето на емпиричната антибиотична терапия се основава предимно на епидемиологичните данни в различни проучвани контингенти.

Ранното  включване се дължи на страха от забавянето на лечението и влошаване на прогнозата.

Най-честите бактериални причинители на ранни неонатални сепсиси са[26]:

  • Group B Str. – 43-50%
  • E. coli – 18-19%
  • Listeria monocytogenes – 6%
  • Viridans Gr Streptococci – 5%
  • Enterococci – 2-3%
  • Haemophilus influenza – 3%
  • Staphylococcus aureus – 3%

При късните неонатални сепсиси най-чести бактериални причинители са[23]:

  • Coagulase negative staph. – 42%
  • Staph. аureus – 10%
  • Enterococci – 9%
  • Group B Streptococci – 5%
  • E. сoli – 8%
  • Klebsiella spp. – 5%
  • Enterobacter spp. – 5%
  • Pseudomonas spp. – 3%
  • Candida spp. – 5%

Етиологичното разпределение на късните неонатални инфекции, често се влияе значително от локални фактори и може да показва различни характеристики в зависимост от особеностите на неонатологичните звена. Така например в нашата страна, въпреки липсата на детайлни проучвания и статистически данни, късните неонатални инфекции са причинени предимно от полирезистентни щамове на Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, докато честотата на коагулаза-негативните стафилококови инфекции изглежда значимо по-ниска. Във всяко неонатологично звено провежданият непрекъснат микробиологичен контрол е изключително полезен за определяне вида и степента на бактериалната колонизация и бактериите, причиняващи късни неонатални сепсиси, вентилатор асоциирани пневмонии и др. Това дава възможност за определяне на максимално ефективна антибиотична терапия при наличие на клинично изявени инфекции. Данните показват, че антибиотиците ampicillin, gentamycin, vancomycin, cefotaxime са най-често изписваните в неонатологичните интензивни отделения.

Други анализи установяват, че от 1600 новородени, лекувани в интензивни звена, само 5% са получавали антибиотично лечение за микробиологично доказана инфекция[5,8].

Най-съществените негативни ефекти на емпиричната широкоспектърна антибиотична терапия при негативни микробиологични резултати са: повишен риск от заболеваемост и смъртност, по-голяма честота на ретинопатия III степен, развитие на по-тежки форми на бронхопулмонална дисплазия и изолиране на резистентни Грам-негативни микроорганизми от рутинните ендотрахеални култури[7,27]. Експозицията на широкоспектърни антибиотици, особено цефалоспорини трета генерация при недоносени деца с много ниско тегло се асоциира с развитие на инвазивна гъбична инфекция и изоставане в двигателното и психично развитие[1,10]. Особена опасност крие бързото разпространение на мултирезистентни щамове на Klebsiella pneumoniae, E. coli с устойчивост към цефалоспорини трета генерация, както и щамове на Klebsiella spp., резистентни на карбапенеми, пиперацилин – тазобактам и аминогликозиди[15].


Показания за антибиотично лечение

Най-честите клинични ситуации, които изискват прецизиране по отношение необходимостта от антибиотично лечение и често завършват с включване на емпирична терапия са: недоносено дете с клинични прояви, наподобяващи ранен неонатален сепсис, доносени деца с транзиторна тахипнея на новороденото; новородени деца на майки с хорионамнионит; хемокултури, контаминирани с коагулазо-негативни стафилококи.

Преценката зависи и от степента на риска, напр. изглеждащо здраво доносено дете на майка с хорионамнинит може да изчака завършването на лабораторния панел за ранна неонатална инфекция, докато при недоносени деца на майки с хорионамнионит, честотата на ранния сепсис достига 16% и емпиричната терапия е оправдана. Разработват се и специални алгоритми, т.нар. ранен неонатален сепсис калкулатор, който може да намали броя на емпирично лекуваните пациенти[2,17].

Коагулазо-негативните стафилококи могат да бъдат чести причинители на късни неонатални инфекции особено при недоносени деца.

Понякога е много трудно да се диференцира колонизация на хемокултурата от късна неонатална инфекция. Фалшиво положителна хемокултура може да има за резултат излишно лечение с ванкомицин. Симултанното вземане на две периферни хемокултури може да намали фалшиво положителните резултати и ненужното антибиотично лечение[17].


Биомаркери и неонатални инфекции

Серийното изследване на С-реактивен протеин и съотношението незрели към тотален брой неутрофили (I:T, immature: total neutrophil ratio) имат задоволителна предиктивна стойност, но само когато са използвани в съвкупност с други клинични и лабораторни параметри. В едно проучване две последователни нормални стойности на I:T и негативна хемокултура през първите 24 часа има негативна предиктивна стойност 100%, т.е. антибиотичната терапия може да бъде прекратена на 24-я час. По-нови биомаркери като цитокини и клетъчни повърхностни маркери също са с добри перспективи за ранна диференциация на пациентите, нуждаещи се от лечение поради добрата негативна предиктивна стойност[19,21,22]. Те обаче не са широкодостъпни в повечето неонатологични отделения и това ограничава рутинното им диагно­стично приложение. Прокалцитонинът също може да се използва като ранен маркер на бактериална инфекция. Физиологично повишените му стойности през първите 72 часа затрудняват интерпретацията при диагноза на ранен неонатален сепсис. Изследването му е с висока информативна стойност при късните неонатални сепсиси, особено тези, причинени от коагулаза – негативни стафилококи, при които С-реактивният протеин може да е негативен.


Начална терапия за ранен и късен неонатален сепсис

Ampicillin и gentamycin трябва да останат като най-ефективна емпирична антибиотична терапия при подозиран ранен неонатален сепсис, тъй като тя е насочена срещу най-често срещаните бактериални причинители и то все още с ниско ниво на резистентност. Мултицентрово проучване, включващо 128 914 новородени деца, е показало, че емпиричното използване на комбинация ampicillin/cefotaxime през първите три постнатални дни се асоциира с повишен риск от смъртен изход в сравнение с комбинацията ampicillin/gentamycin[6].

Цефалоспорините трябва да се използват много внимателно при новородени деца с късен неонатален сепсис, тъй като те се асоциират с повишен риск от развитие на инвазивна кандидоза, нежелани ефекти и развитие на бактериална резистентност. Трета генерация цефалоспорини трябва да бъдат запазени за употреба при новородени деца със суспектен или доказан грам негативен менингит или нарушена бъбречна функция, непозволяваща приложението на аминогликозиди[3]. Някои цефалоспорини трета генерация (напр. сeftazidime) трябва да бъдат употребявани рядко и да се пазят за лечение на инфекции с причинител Pseudomonas aeruginosa.

Карбапенемите предоставят добра възможност за лечение на късни неонатални сепсиси, причинено от ESBL бактериални щамове. За съжаление, резистентността към тях също нараства през последните години и използването им е препоръчително в случаите, когато са изолирани бактерии, устойчиви на други антибактериални средства. Понякога при тежки инфекции с недоказан причинител карбапенемите могат да бъдат включени в лечението, в рамките на т.нар. деескалационна терапия, като след уточняване на микробиологичната диагноза се преминава на антибактериални средства с по-тесен спектър.

Vancomycin се използва често за емпирично лечение на късен неонатален сепсис. Не се препоръчва употребата му да започва преди получаване на микробиологичните резултати, поради това че много рядко може да се наблюдава фулминантен сепсис, причинен от коагулаза (негативни стафилококи). Ограничаването на приложението му е свързано с опасението от поява на ванкомицин резистентни ентерококи и S. aureus. Началната терапия при късен неонатален сепсис би могла да бъде полусинтетичен пеницилин (oxacillin, nafcillin) в комбинация с аминогликозид до получаване на микробиологичните резултати. Друга възможност е използването на цефалоспорини първа генерация.

Добре е vancomycin да бъде запазен за следните случаи[4]:

  • Неонатологични интензивни отделения с висока честота на инфекции, причинени от метицилин резистентни стафилококи (MRSA).
  • Пациенти с доказана колонизация с MRSA.
  • Доказана инфекция с MRSA или коагулаза-негативни стафилококи, резистентни на оксацилин.
  • Влошаване на състоянието на новороденото дете в хода на лечението.
  • Критично болни новородени деца с предполагаем сепсис.


Продължителност на антибиотичното лечение

В случаи на негативни хемокултури, но налични клинични признаци на инфекция антибиотичното лечение продължава до уточняване на състоянието.

Спирането на емпиричното антибиотично лечение след 48-72 часа при новородени с негативна хемокултура и без клинични прояви е безопасно.

Примерен подход при доносени и т.нар. почти доносени новородени деца, получаващи емпирична антибиотична терапия за ранен неонатален сепсис със стерилни хемокултури на 48-я час[11] е показан на Табл. 1.

Таблица 1:

Клинични признаци на инфекция, персистиращи повече от 24 часа.

7 дни антибиотично лечение.

Нормален лабораторен скрининг при дете с рискови фактори, без признаци на заболяване.

48 часа антибиотично лечение.

Абнормна кръвна картина при дете с рискови фактори и транзиторни клинични прояви с продължителност по-малка от 8 ч.

Изследване на С-реактивен протеин на 24-я и 48-я час. Ако стойностите са нормални и детето е в добро състояние, препоръчително е спирането на антибиотичното лечение.

  

Ключов елемент на емпиричната антибиотична терапия е възприемането на принципа за т.нар. деескалация на антибиотичното лечение – на базата на комплексното наблюдение, лабораторните и микробиологични резултати, прекратяване на антибиотичното лечение, намаляване броя на прилаганите антибиотици, включване на препарати с по-тесен антибактериален спектър.

Внимателното използване на антибиотиците в неонаталния период със стриктно прецизиране на индикациите за антибиотично лечение, видът на антибиотиците и продължителността на лечението е в състояние да намали негативните ефекти на антибактериалната терапия и да подобри крайната прогноза особено при недоносените деца. Допълнителен резерв в тази насока е подобряването на микробиологичната диагностика с въвеждане на нови по-бързи и точни методи, напр. верижно полимеразна реакция (PCR). Това ще позволи адекватни и бързи реакции относно провеждането на антибактериалната терапия. От изключителна важност е и динамичното, комплексно, прецизно и компетентно клинично наблюдение на неонатологичните пациенти.
 

 
 

 
книгопис:
1.    Benjamin DK, Stoll BJ, Fanaroff AA et al., Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factor, mortality rates and neurodevelopmental outcomes at 18 and 22 months, Pediatrics, 2006, ;117;84-92.
2.    Benitz WE, Wynn JL, Polin RA, Reappraisal of guidelines for management of neonates with suspected early neonatal sepsis J Pediatr, 2015, 166;070-1074.
3.    Cantey JB, Optimising the use of antibacterial agents in the neonatal period, Pediatric Drugs, 2016;18;109-122.
4.    Cantey JB, Patel SJ, Antimicrobial stewardship in the NICU, Infect Dis Clin North Am, 2014;28;247-261.
5.    Cantey JB, Wozniak PS, Sanchez PJ., Prospective surveillance of antibiotic use in the neonatal intensive care unit: results from the SCOUT study, PediatrIc Infectious Diseases, 2015;;34;267-272.
6.    Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, et al., Reported medication use in the neonatal intensive care unit: data from the large national data set, Pediatrics, 2006;117;1979-1987.
7.    Clark RH, Novitsky A, Tuttle D, Locke RG et al., Prolonged early antibiotic use and bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight infants, Am J Perinatol, 2015;32;43-48.
8.    Clark RH , Bloom BT, Spitzer AR et al., Empiric use of Cefotaxime and ampicillin, compared with ampicillin and gentamycin for neonates wth risk for sepsis is associated with increased risk of neonatal deatg, Pediarics, 2006, 117]67-74.
9.    Committee on Infectious Diseases, Committee on Fetus and Newborn, Baker CJ et al, Policy statement recommendation for the prevention of perinatal group B streptococcal disease, Pediatrics, 2011,128;611-616.
10.    Cotten CM, Mc Donald S, Stoll B et al., The association of third generation cephalosporin use and invasive candidiasis in extremely low-birth weight infants, Pediarics, 2006, ;118;717-722.
11.    Cotten CM, Smith PB, Duration of empirical antibiotic therapy for infants, suspected of early onset sepsis, 2013, Current Opin Pediatr, 25, 167-171.
12.    Fanaroff AA, Korones SB, Wright LL et al., Incidence, presenting features, risk factors and sgnificance of late onset septicemia in very low birth weight infants, The National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, Pediatr Infectious Diseases Journal, 1998,17, 593-598.
13.    Gerdes JS, Diagnosis and management of bacterial infections in the neonates, Pediathric Clin North America, 2004, 51, 939-959.
14.    Herrera TI, Cotten M C, Antibiotic stewardship, In: Infectious Disease and Pharmacology, BenitzWE, Smith Brian P, ELSEVIER, 2019.
15.    Investigation of Delhi Neonatal Infection Study Collaboration: Characterization and antimicrobial resistance of sepsis pathogens in neonates, born in tertiary care centers in Delhi, India: a cohort study, Lancet Global Health, 2016, 4, e 752- e 760.
16.    Kim SD, Mc Donald LC, Jarvis WR et al., Determining the significance of coagulase-negative staphylococciq isolated from blood cultures in the community hospital: a role for species and strain identification, Infectious control Hosp Epidemiology, 2000;21;213-217.
17.    Kuzniewicz MW, Puopolo KM, Fisher A et al, A quantitative q risk based approach to the management of neonatal early onset sepsis, JAMA Pediatr, 2017; 171;365-371.
18.    Mughopadhyay S, Eichenwald EC, Puopolo KM, Neonatal early onset sepsis evaluations among well-appearing infants:projected impact of changes in CDC GBS guidelines, J Perinatology, 2013]198-205.
19.    Murphy K, Weiner J, Use of leucocyte counts in evaluation of early neonatal sepsis, Pediatric Infectious Dis Journal, 2012;31;16-19.
20.    Patel SJ, Saiman L, Antibiotic resistance in neonatal intensive care unit pathogens: mechanisms, clinical impact, and prevention, including antibiotic stewardship, Clin Perinatol, 2010;37; 547-563.
21.    Resch B, Gusenleitner W, Muller WD, Procalcitonin and Interleukin-6 in the diagnosis of early-onset sepsis in a neonate, Acta Pediatr, 2003, 92, 243-245.
22.    Shah BA, Padbury JP, Neonatal sepsis: an old problem with new insights, Virulence, 2014, 5;170-178.
23.    Shane AL, Stoll BJ, Neonatal sepsis: progress towards improved outcomes, J Infect, 2014, 68 ( suppl. 1 ); S24-S32.
24.    Schrag SJ, Zywicki S, Farley MM et al., Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis, N Engl J Med, 2000,342, 15-20.
25.    Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA et al., Changes in pathogens, causing early neonatal sepsis in very low-birth weight infant, N Engl J Med, 2002, 347;240-247.
26.    Stoll BJ, Hansen NJ, Sanchez PJ et al., Early onset neonatal sepsis: the burden of Group B streptococcal and E. coli disease continues, Pediarics, 2011;127;817-826.
27.    27.Ting JY, Synnes A, Roberts A et al, Association between early antibiotic use and neonatal mortality and morbidities in very low-birth weight infants without culture proven sepsis and necrotizing enterocolitis, JAMA Pediatr, 2016, 170;1181-1187.
28.    Tsai CH, Chen YY, Wang KG et al., Characteristics of early-onset neonatal sepsis caused by Escherichia coli, Taiwan J Obstet Gynecol, 2012, 51, 26-30.