Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2020

Пробиотици и неонатална жълтеница

виж като PDF
Текст A
Т. Итова¹, В. Атанасова², В. Недкова³
1Началник Отделение Неонатология, УМБАЛ Медика Русе, гр. Русе; 2Началник Клиника по Неонатология, УМБАЛ „Д-р Г. Странски” ЕАД,
гр. Плевен; 3Началник Клиника по детски болести, УМБАЛ „Д-р Г. Странски” ЕАД, гр. Плевен



Цел на изследването е оценка на ефекта от приложението на пробиотик за профилактика и лечение на неонатална жълтеница. Включени са 150 доносени новородени, проследени от раждането до окончателно инволюиране на иктера, разделени на: Група А – 49 без прилаган пробиотик, Група В – 46 с прилаган такъв, група С – 55, хранени с формула, обогатена с пробиотик. Проучвани показатели: тегло, пол, гестационна възраст, механизъм на раждане, болничен престой, начало и продължителност на фототерапия, серумни нива билирубин.

Билирубинемията е измервана от 24-ти час след раждане до напускане на здравното заведение, след това към 12-14-ти и 28-30-ти ден.

Прилаган е пробиотик, включващ три щама лактобацили (ацидофилус, рамнозус, реутери), от 1-ви до 20-ти постнатален ден. Формулата за хранене е обогатена фабрично с лактобацилус реутери.

Честотата на патологичен неонатален иктер по групи е А – 51%, В – 54.3%, С – 58%. При проследяването на почасовата динамика на билирубинемията в групите А, В и С не доказваме сигнификантна разлика за болничния престой и в по-късните измервания. Не доказваме статистически значима разлика между групите във възрастта на назначаване на фототерапия, в продължителността на последната и в дните болничнен престой. Пролонгиран иктер е регистриран в група А в 22.5% , в група В – 19.6%, в група С – 18.2%. Постнаталното проследяване е продължило 36.7±13 дни в група А, 34.9±10.5 в група В и 35.8±13.5 дни в група С. Разликата между тези показатели също не е значима.

Приемът на лактобацилни щамове ацидофилус, рамнозус, реутери не повлиява честотата и хода на патологична неонатална жълтеница при доносени новородени деца, независимо от начина на прилагане.

Ключови думи: неонатална жълтеница, пробиотик, новородено, билирубин, фототерапия

Увод

Жълтеницата е един от най-често срещаните симптоми по време на неонаталния период. Тя се проявява като жълта пигментация на кожата и лигавиците поради завишени серум­ни нива на билирубин[1].

Въпреки изработените алгоритми за диагностика и терапия на неонатална жълтеница, проблемът и днес е значим. Средно на планетата се раждат годишно около 140 млн. деца. От тях 84 до 112 млн. имат изява на неонатална жълтеница, като 1 от 10 новородени с неонатална жълтеница изисква задълбочена диагностика и лечение[2].

Терапевтичният подход към неонаталната жълтеница продължава да се дискутира и да се търсят нови алтернативи за повлияването , като съвременна такава алтернатива е пробиотичната субституция.


Цел

Изследване на ефекта от приложението на пробиотици (ПБ) за профилактика и лечение на неонатална жълтеница.


Материали и методи

Проучването обхваща периода 01.10. 2018 до 31.03.2019 г.

Критерии за включване: новородени с гестационна възраст (г.в.) ≥37 гестационни седмици (г.с.) при раждане, лекувани в Отделението по нео­натология при УМБАЛ Медика Русе ООД, проследявани от раждането до окончателно инволюиране на жълтеницата (най-късно до края на 3-ти месец).

Пациентите са разделени в три групи:

  • Група А – без прилаган ПБ.
  • Група В – с прилаган ПБ.
  • Група С – хранени с формула, фабрично обогатена с пробиотик.

Проследявани показатели: тегло, пол, г.в., механизъм на раждане, болничен престой, начало и продължителност на фототерапия (ФТ), билирубинемия.

Гестационната възраст е определяна по аменорея на майката. Нивата на билирубин са измервани ежедневно транскутанно от 24-ти час след раждане до напускане на здравното заведение. При установени наднормени за съответния постнатален ден стойности са изследвани серумни нива на билирубин. В амбулаторни условия билирубинът е измерван транскутанно към 12-14-ти ден и 28-30-ти ден.

Серумните нива на билирубина, над които е назначавана ФТ, са определяни по диаграмата на Американската академия по педиатрия за лечение чрез ФТ от 2004 г.[3].

Използваният ПБ съдържа три щама лактобацили: ацидофилус, рамнозус, реутери в количества съответно: ≥0.5, ≥1.0 и ≥0.5 млрд. CFU (colony-forming unit, колония образуваща единица). Начин на приложение: от 12-ти час след раждане ежедневно до 20-ти постнатален ден, пер ос, по 5 капки еднократно на 24 часа, 30 min преди хранене.

Формулата за хранене е фабрично обогатена с Лактобацилус реутери. Дозирането на обема храна е според възрастта на новороденото и тег­лото при раждане.


Резултати

Включващите критерии се покриват от 150 новородени деца, от които 49 съставляват група А (без пробиотик), 46 – група В (с пробиотик) и 55 – група С (хранени с адаптирано мляко с включен в него пробиотик). В Табл. 1 са представени наблюдаваните показатели на трите групи. Не установяваме статистически значима разлика по тегло, пол, г.в., което доказва сравнимостта на групите. Ние не установяваме значима разлика в честотата на патологичен неонатален иктер – 51% в група А, 54.3% в група В и 58% в група С.

Таблица 1: Сравнителна характеристика на групите

Групи

Група А

Група В

Група С

р

Показатели

 

 

 

 

n

49

46

55

Тегло (г)

3267±399

3170±377

3289,27±507

NS

г.в. (г.с.)

38,8±1,0

38,7±0,9

38,69±1,17

NS

Пол ( / )1

51/49

54/46

55/45

NS

Иктер1

 

 

 

NS

Без

14,3

19,6

9,09

 

Физиологичен

34,7

26,1

32,72

 

Патологичен

51

54,3

58

 

 1 % от всички в групата
 

На Фиг. 1 и Фиг. 2 е представена схематично етиологичната структура на жълтеницата в трите групи. Не се доказва сигнификантна разлика между групите, с изключение на инцидентността на жълтеницата от Rh-изоимунизация – в група В практически няма такива случаи (р 0.047).

Фигура 1: Етиология на неонаталния иктер по групи (в %)

 

Фигура 2:Други форми на неонатална жълтеница по групи (в %)

  
При другите форми на неонатална жълтеница (НЖ) в група А най-голям е делът на НЖ от незрялост и неуточнена такава, последвани от асфик­сия, хипотрофия и кръвонасядане. При 1/3 пациентите от група В причината е полицитемия, следвана по честота от хипогликемия. Структурата на причините при НР в група С е сходна с тази в група А  – водещи са незрелостта и неуточнените форми, последвани от полицитемията.

При проследяването на почасовата динамика (Фиг. 3) на билирубинемията в групите А, В и С не доказваме сигнификантна разлика за 24-ти (89.3±20.0; 100.7±31.2; 87±31.4 μmol/L), 48-ми (126.1±32.8; 125.3±40.6; 138±36.75 μmol/L), 72-ри (146.6±33,0; 153.7±34.6; 156±27.95 μmol/L), 96-ти (151.5±34.4; 147.7±32.2; 158±27.41 μmol/L), 120-ти (145.1±33.8; 143.0 ±32.8; 150±24.0 μmol/L), 144-ти час (135.3 ±33.0; 128.4±30.0; 131±7.2 μmol/L).

Фигура 3: Билирубинови нива ( mmol/L) в групите по постнатална възраст (в часове и дни)

 
Тази тенденция се запазва и в по-късните измервания – на 12-14-ти (129.0±43.1; 114.2±45.2; 118±50.69 μmol/L) и 28-30-ти (63.0±32.1; 62.4±34.1; 72±52.98 μmol/L).

Прилаганата ФТ при новородените от група А е започнала на възраст 42.2 (±22.6) часа и е продължила 18.4 (±13.1) часа, при децата от група В ФТ е назначена на възраст 50.4 (±33.2) часа и е продължила 16.7 (±12.8) часа. При НР от група С началото е съответно на 54±27.7 часа и е продължило 14.2±9.8 часа (Фиг. 4). Не доказваме статистически значима разлика нито във възрастта на назначаване на ФТ, нито в продължителността на последната.

Фигура 4: Сравнителна характеристика по групи

 
Болничният престой при група В (4.7 ±1.4 дни) е по-кратък в сравнение с група А (4.9±1.2 дни), а при група С е 4.98±3.7 дни, но разликата не е сигнификантна.

При група А е регистриран пролонгиран иктер при 22.5% от новородените, в група В – 19.6%, при група С е 18.2%. Постнаталното проследяване на иктера е продължило съответно 36.7±13 дни в група А 34.9±10.5 дни в група В и 35.8±13.5 дни в група С. Разликата между тези показатели също не е значима.


Обсъждане

Хипербилирубинемията при новородените се дължи в повечето случаи на високите нива неконюгиран билирубин в кръвта. До това състояние могат да доведат множество причини. Най-честите са хемолитична болест на новороденото поради несъвместимост по АВО или Rh-системи, вродени инфекции, недоносеност, хипотиреоидизъм, полиглобулия, кръвонасядания, хипогликемия, дефицит на G6PD и метаболитни нарушения. Лечението на жълтеница изисква стратегия за намаляване на нивата на билирубин под токсичните, като това включва на първо място лечение на основната причина довела до хипербилирубинемията. Методи с доказан терапевтичен ефект върху иктера са ФТ, глюкоз­ни вливания, приложение на имуноглобулин и обменно кръвопреливане. Има описани опити с редица други алтернативни методи за стимулиране метаболизма на билирубин при новородени и снижаване на нивото му в кръвта. Такива терапии са използване на екстракти от китайски билки[4], манна[5], формули на смеси от аюрведа[6], Vimala масажи за увеличаване на дефекацията на новороденото[7], ензимни индуктори като фенобарбитал[8] и уродезоксихолева киселина[9].

Откриването и приложението на ПБ за лечение или подкрепяща терапия на редица заболявания бележи нова ера в областта на медицината. ПБ са живи микроорганизми, които, ако се дават в правилните дози, може да са от полза за техния домакин[10]. Дискутира се приложението им при антибиотик-асоциирана диария, некротизиращ ентероколит, възпалителни чревни заболявания, синдром на раздразненото дебело черво, колики при кърмачета. Последните години се говори и за потенциалната полза от включването на ПБ като допълваща терапия на индиректна хипербилирубинемия[11,12]. Една от причините за хипербилирубинемия при новородено е неуспехът на превръщането на конюгирания билирубин в стеркобилин поради относителната липса на бактерии в червата през първата седмица от живота. Хипербилирубинемията се дължи и на свръхактивността на ензима бета-глюкуронидаза в стерилните черва и на слабото алкално рН на проксималния дял на червата[13].

Допълнителният внос на ПБ допринася за понижаване на рН на червата, и от друга страна, намалява ентерохепаталната циркулация като променя чревната флора и потиска активността на ензима бета-глюкуронидаза[14].

Lin W et al., 2015[11] прави проучване върху 68 деца, лекувани за неонатална жълтеница и добавена комбинация от три пробиотични щама, като отчита значимо по-нис­ки серумни нива на билирубин на 4-ти и 7-ми ден в групата деца с ПБ (Табл. 2). Suganthi V et al., 2016[15] изследва профилактично приложение на Saccharomices boulardi при 181 новородени и отчита ефекта върху изявена неонатална жълтеница. Регистрира сигнификантна разлика в нивата на билирубин на трети ден след началото на приложение в групата деца с приеман ПБ. Makhoul G et al., 2017[16] публикува резултати от свои наблюдения върху 68 новородени с неонатална жълтеница, на които е добавен L. reuteri към ФТ.

Таблица 2: Проучвания с приложение на пробиотик за лечение на неонатална жълтеница при доносени деца

Автор

Брой пациенти

Използвани щамове

Отчетен резултат

Ефект

Makhoul G, 2017

69

L. Reuteri

Намаляват по-бързо нивата на билирубин

+

Zahed Pasha Y, 2018

150

L. Ramnosus L. Reuteri Bifidobacterium

Няма разлика в изследваните групи

Suganthi V, 2016

181

Saccharomices boulardi

На 3-ти ден сигнификантна разлика в нива на билирубин

+

Lin W, 2015

68

Bifidobacterium Str. Termofilus L. bulgaricus

На 4-7-ми ден след приложение – сигнификантна разлика в нива на билирубин

+

    

Съобщава за по-бързо спадане на нивата на билирубин в групата с ПБ. В проучването на Zahed Pasha Y, 2018[17], проведено върху 150 деца, лекувани за неонатална жълтеница, не се съоб­щава за разлика в нивата на билирубин при двете групи пациенти.

В нашето проучване ние не намираме сигнификантна разлика в билирубинемията при прием на пробиотик, съдържащ лактобацилни щамове ацидофилус, рамнозус, реутери или при хранене с формула с добавка на Лактобацилус реутери. Приемът на пробиотик не се отразява и върху характеристиките на провежданата фототерапия, болничния престой, честотата на пролонгираните форми и необходимостта от проследяване на иктеричните пациенти.


Заключение

Според нашите данни включването на лактобацилни щамове ацидофилус, рамнозус, реутери не повлиява честотата и хода на патологична неонатална жълтеница при доносени новородени деца. Не е ясно дали може да се повлияе от други пробиотични щамове, но на този етап приложението с тази конкретна цел е неоправдано.

   

  

 

книгопис
1.    Porter ML, Dennis BL. Hyperbilirubinemia in the Term Newborn. Am Fam Physician. 2002;65:599–606.
2.    Olusanya BO, Kaplan M, Hansen TWR. Neonatal hyperbilirubinaemia: a global perspective. The Lancet Child & Adolescent Health. 2018 Aug;2(8):610–20.
3.    Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2004 Jul;114(1):297–316.
4.    Wu R, Feng S, Han M, Caldwell P, Liu S, Zhang J, et al. Yinzhihuang oral liquid combined with phototherapy for neonatal jaundice: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2018 Jul;18(1).
5.    Rahimi-Madiseh M, Hamidi M, Kheiry S, Rezaeian-Ramesheh A, Rafieian-Kopaei M. The Effect of Manna on Blood Bilirubin Level in Neonates with Hyperbilirubinemia and Identification of Its Constitutes. European Journal of Medicinal Plants. 2016 Jan;11(4):1–7.
6.    Shubhangi Rathore, Chethan Kumar VK and Sharashchandra R. Preparation of Amruta abheervadi drops: An ayurvedic formulation for neonatal jaundice. The Pharma Inovation. 2018; 7(4): 323-326.
7.    Seyyed Rasooli, et al. Effect of Vimala Massage on Physiological Jaundice in Infants: A Randomized Controlled Trial. Journal of Caring Sciences. 2014; 3(3): 165–73.
8.    Crigler JF Jr, Gold NI. Effect of sodium phenobarbital on bilirubin metabolism in an infant with congenital, nonhemolytic, unconjugated hyperbilirubinemia, and kernicterus. Journal of Clinical Investigation. 1969 Jan;48(1):42–55.
9.    Jafari S, Khan KA, Bhatnagar S, Srivastava G, Nanda C, Chandra A. Role of ursodeoxycholic acid in neonates with indirect hyperbilirubinemia-an open labelled randomised control trial. International Journal of Contemporary Pediatrics. 2018 Feb;5(2):432.
10.    Behnsen J, Deriu E, Sassone-Corsi M, Raffatellu M. Probiotics: Properties, Examples, and Specific Applications. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2013 Mar;3(3):a010074–a010074.
11.     Liu W, Liu H, Wang T, Tang X. Therapeutic effects of probiotics on neonatal jaundice. Pakistan Journal of Medical Sciences. 2015 Sep;31(5).
12.    Deshmukh J, Deshmukh M, Patole S. Probiotics for the management of neonatal hyperbilirubinemia: a systematic review of randomized controlled trials. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2017 Aug;32(1):154–63.
13.    Madan A, Mac Mohan JR, Stevenson DK. Avery’s Diseases of the Newborn. 8th ed. Elsevier publication; 2005. Neonatal hyperbilirubinemia. In: Taeush HW, Ballard RA, Gleason CA, editors; pp. 1226–1256.
14.    Yiji C, Zuo-yi Shi-xiao W. Characteristics of enterohepatic circulation in neonates and mechanism of using microbiological preparation to treat neonatal jaundice. Journal of Pediatric Pharmacy. 2003 Apr;9(2).
15.    Suganthi V. Role of Saccharomyces boulardii in Reduction of Neonatal Hyperbilirubinemia. Journal of clinical and diagnostic research. 2016 Nov;10(11).
16.    Makhoul G, Mardini J, Ojaimi MA, AbiFares G, Hanna P, Alameddine A, et al. Effect of Probiotic “L.Reuteri” Association on the Reduction of Serum Bilirubin in Neonatal Jaundice. ESJ. 2018 Apr;14(12):384.
17.    Yadollah Zahed Pasha, Mousa Ahmadpour-kacho, Abes Ahmadi Jazi, Hemmat Gholinia. Effect of Probiotics on Serum Bilirubin Level in Term Neonates with Jaundice; A randomized clinical trial. Int J Pediatr. 2017 Aug;5(10): 5953-5958.

Проучвания с приложение на пробиотик за лечение на неонатална жълтеница при доносени деца