Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2020

Хипереозинофилия. Да мислим ли за алергия?

виж като PDF
Текст A
д-р Мариана Мандажиева1,2; д-р Димитър Методиев3,4
1Аджибадем Сити клиник, гр. София; 2УМБАЛ Младост и Медицински център Искър, гр. София; 3МБАЛ „Надежда”, Лаборатория по клинична патология, гр. София; 4УМБАЛ „Св. Иван Рилски", Лаборатория по невропатология, гр. София


Наличието на еозинофили в кръвта на стойност повече от 500 клетки/μL (като абсолютен брой) и в тъканите (като тъканна еозинофилия) се определя като еозинофилия. Терминът хипереозинофилия се прилага в случаите над 1500 клетки/μL в кръвта. Най-честата причина за увеличение на еозинофилите в кръвта и тъканите в ерата на редуцираните паразитни инфекции са алергичните заболявания, където еозинофилията е реактивна, цитокиново обусловена.

Eoзинофилът, получил името си от великия Paul Ehrlich през 1879 г., благодарение на красиво оцветените от анилиновата боя еозин гранули, е левкоцит с няколко милионна годишна история[1]. Еозинофилите, заемат централната роля в имунната защита и възпалителния отговор при бозайниците, благодарение на изобилието от рецептори за инфламаторни медиатори, и от друга страна, потенциала им да продуцират многобройни проинфламаторни и хомеостатични цитокини и хемокини.

Като участник с важна роля в естествения имунитет, еозинофилите се откриват в малко количество в лимфоидните органи, горните и долните дихателни пътища и хранопровода, но основното място на акумулиране и преживяване на еозинофилите в организма е гастроинтестиналния тракт, от стомаха до червата. При липса на заболяване кожата е лишена от еозинофили[2].

Смятани първоначално за основен защитник при паразитните инфекции, понастоящем все повече се налага концепцията за главната роля на еозинофилите в модулацията на алергичното възпаление едновременно с възстановяването на увредените тъкани при заболявания, характеризиращи се с еозинофилна инфилтрация. Има предположения и за нови роли на еозинофилите, като защитата от неоплазми, тъканното ремоделира през пубертета и по време на бременността, както и реструктуриране на мастната тъкан[3]. Наличието на еозинофили в кръвта на стойност повече от 5.0×108/l. 500 клетки/μL като абсолютен брой и в тъканите като тъканна еозинофилия, по-често е вторично цитокиново обусловено, както е при паразитните и алергичните заболявания. Невинаги тяхното присъствие говори за дефинитивно патологично увреждане и лоша прог­ноза. Такива са случаите на преходна еозинофилия при erythema toxicum neonatorum, еозинофилните лекарствени реакции и рядката доброкачествена фамилна еозинофилия, която протича със стабилна, макар и персиситраща еозинофилия[1]. В много други случаи еозинофилията и по-скоро хипер­еозинофилията причинява сериозни тъканни увреждания както при HES (хипереозинофилния синдром), син­дромът на Churg-Staruss и DRESS (системна лекарствена реакция с еозинофилия, засягаща множест­во органи).

При липса на заболяване горната граница на периферните кръвни еози­нофили не бива да надвишава 500 клетки/μL като абсолютен еозино­филен брой, макар референтните граници да са различни за различните лаборатории и варират между 350/μL и 600/μL. Повишените стойности най-често сигнализират заболяване, а степента на еозинофилията се определя като лека (АЕБ 0.5-1.5х109/l), средна по степен (1.5-5х109/l) и тежко изразена еозинофилия (>5х109/l). Най-често за еозинофилия се говори при стойности над 500/μL, а терминът хипереозинофилия се прилага в случаите над 1500/μL[1].

Важно е да се отбележи, че при някои пациенти с необяснима хипереозинофилия липсват каквито и да са симптоми и е възможно да не се развие клинична манифестация в продължения на дълги години. Тези случаи се класифицират като HEUS (хипереозинофилия с неопределена клинична значимост). При такива пациенти липсва клинично изявено заболяване, макар че някои от тях могат впоследствие да развият признаци и симптоми на еозинофилно органно увреждане. Именно тук хипереозинофилията се диагностицира като HES (хипереозинофилен синдром)[4].

В много случаи общият еозинофилен брой в кръвта дава полезна информация в диференциално-диагностично отношение и определя необходимия набор от изследвания при пациенти с еозинофилия и хипереозинофилия. При изключително високи еозинофили (eg, >5 000/μL) списъкът от възможни диагнози се стеснява, макар да е валидно и обратното много еозинофилно-свързани заболявания протичат с нормален абсолютен брой на еозинофилите в кръвта (Фиг. 1).

Фигура 1:

 

В ежедневната клинична практика при констатирана кръвна еозинофилия най-често се касае за реактивна еозинофилия и съответно хипереозинофилия (Табл. 1) (Фиг. 2, 3, 4)[5,6].

Таблица 1: Вторична реактивна еозинофилия

Инфекция

Тъканно инвазивни паразити и фунги/паразитни и фунгиални инфекции

Алергични заболявания

Астма, атопичен дерматит, сезонен алергичен риноконюнктивит

Респираторни заболявания:

Нос

Околоносни кухини

Бял дроб

Назална полипоза, Остра и хронична еозинофилни пневмонии (синдром на Loffler, саркоидоза, алергична бронхопулмонална аспергилоза)

Дерматологични заболявания

Синдром на Wells, Булозен пемфигоид

Лекарствено-индуцирани хипер/еозинофилии

Антибиотици, антиконвулсанти

Васкулити

Полиартериитис нодоза

Болест на Kimura

 

Гастроинтестинални заболявания

Еозинофилен езофагит, гастрит и колит, хроничен панкреатит, възпалителни заболявания на червата (ХУХК, Болест на Крон), цьолиакия

Еозинофилна грануломатоза с полиангиит (синдром на Churg-Strauss)

 

Автоимунни заболявания

Ревматоиден артрит, SLE

Неоплазми (Фиг. 2)

Нехематологични и хематологични –Т-клетъчни лимфоми, Ходчкинов лимфом, системна мастоцитоза, солидни тумори

Атероемболични заболявания

 

Ухапвания и ужилвания от инсекти (Фиг. 3, Фиг. 4)

 

     

Фигура 2: Класически Ходжкинов лимфом (със смесен целуларитет), типични Reed-Sternberg-ови клетки и смесен възпалителен инфилтрат, съдържащ еозинофилни левкоцити

 
Фигура 3: Интракорнеален акар (скабиес). В дермата се наблюдава възпалителен инфилтрат, богат на еозинофилни левкоцити

 
Фигура 4: Интракорнеален паразитен акар (скабиес)



  
Еозинофилия и алергични заболявания

Специалността алергология се отъж­дествява с два основни биологични феномена – единият е анафилаксията, а другият е еозинофилията и свързаните с нея заболявания. Но доколко е сигнификантна еозинофилията при алергичните заболявания.


Алергичен ринит

Съществува изобилие от данни, оценяващи назалната мукозна еозинофилия в диагностиката на алергичния ринит. Както общият брой, така и процентът на еозинофилите се свързват с тежестта на симптомите и отговора на терапията. За разлика от детайлното проучване на назалната еозинофилия, остава оскъдна информацията за размера и значимостта на кръвната еозинофилия в случаите на алергичен ринит. P. Nоvakova в кръстосано проучване при 124 пациенти с АР (алергичен ринит) със/без астма намира, че броят на еозинофилите в кръвта не се асоциира с контрола на алергичния ринит, а само с коморбидна аст­ма[7]. J. Prabakaran в свое проучване при пациенти с АР на възраст между 15 и 60 години установява, че при повечето пациенти, независимо от клиничната тежест на заболяването, абсолютният брой на кръвните еозинофили е <500 cells/μL[8]. Изследването на броя на еозинофилите в кръвта не се включва и в препоръките за диагностика на алергичния ринит в последния Международен консенсус по алергология и ринология за алергичен ринит (International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Allergic Rhinitis)[9].


Бронхиална астма

Астмата е комплексно и хетерогенно заболяване, което обхваща множество фенотипове, различни по тежест и протичане.

Еозинофилната астма може да се развие при алергични и при неалергични пациенти, но механизмът на привличане на еозинофилите е твърде различен. Алергичната астма е медиирана от Th2 лимфоцити. Алергените, представени от дендритните клетки на CD4+ T лимфоцитите индуцират диференциацията им към Тh2 лимфоцити, които отделят цитокините IL4, IL5 и IL13. Резултат на тази продукция е последващо производство на IgE aнтитела от В лимфоцитите, инфилтрация на бронхите с еозинофили и хиперсекреция на мукус.

При неалергичната еозинофилна астма, в отговор на замърсители на въздуха, вируси и бактерии от бронхиалния епител се секретират IL25, IL33 и TSLP. Те се свързват с рецептори на тип 2 незрелите лимфоцити (ILC2s) и ги активират до Th2 лимфоцити, които произвеждат IL5 и IL13.

Резултатът е еозинофилия, мукусна хиперсекреция и бронхиална хиперреактивност.

Кръвната еозинофилия е надежден показател за оценка на риска от екзацербации при пациенти с астма. Price изследва връзката между броя на еозинофилите в кръвта и хода на астмата при внушителния брой 130 248 пациенти с астма. Оказва се, че пациентите с повече от 400 cells/μl имат тежки екзацербации и по-лош контрол на астмата, а освен това тежестта на екзацербациите нараства прогресивно с увеличаване броя на еозинофилите[10].

Но значението на кръвната еозинофилия като сурогатен маркер би могло да бъде поставено под въп­рос. Как може показател в периферната кръв точно да отразява какво се случва в белия дроб. И още повече доколко са съизмерими и надеждни стабилността и репродуктивността на еозинофилията, като се има предвид флуктуацията във времето.

Toзи въпрос е още по-интригуващ при детската астма. Възпалителната среда в циркулацията не е адекватен индикатор на възпалението в бронхиалната стена при децата с астма. Според Tague не е неочаквано несъответствието между кръвната еозинофилия и еозинофилите от BAL (бронхоалвеоларен лаваж) при деца с астма, която често протича с различни бактериални и вирусни инфекции, съотнесено и с различните функционални характеристики в детската възраст. Установената еозинофилия при BAL e далеч по-показателна за патологията на астмата, отколкото тази в периферната циркулация[11].


Атопичен дерматит

Данните от последните аналитични кръвни изследвания върху развитието на имунологични изменения при пациенти с АД от кърмаческа възраст през детството до зряла възраст, откриват уникални ендотипове отделно във всяка възрастова група, а именно кърмачета и малки деца, деца, юноши и възрастни. Различният цитокинов репертоар, характерен за всеки ендотип, определя честата липса на ефект от традиционното лечение на атопичния дерматит и обуславя необходимостта от индивидуални терапевтични подходи.

В клъстерен анализ от 2019 г. при деца с АД в ранно детство се обособяват 4 клъстера, като в групата от клъстер А попадат такива с АД с ранно начало, висока кръвна еозинофилия, висок общ тотален ИгЕ и сенсибилизация към хранителни алергени. При другите три клъстера не се открива кръвна еозинофилия. В останалите възрастови групи кръвната еозинофилия няма стойност на клиничен маркер, който определя хода, прогнозата на заболяването и терапевтичния отговор[12].


Уртикария

В литературата липсват данни за увеличен брой на еозинофилите в кръвта при пациенти с хронична уртикария, със или без ангиоедем и изключена друга причина за еозинофилия като паразитоза, придружаваща бронхиална астма, мастоцитоза, HES, съпътстваща терапия и други.

В случаите на тежко протичаща хронична спонтанна уртикария по-често се наблюдава еозинопения. Намаленият брой на еозинофили в кръвта може да бъде ценен източник на информация, защото се свързва по-често с тип IIb автоимунитет, висока активност на заболяването, положителен автоложен серумен кожен тест, положителен серумен базофилен тест за освобождаванне на хистамин и лош отговор на терапия[13].

Макар да липсват в кръвта поради ранната трансендотелна миграция в тъканите, категорично доказателство за участието на еозинофилите в протичането на хроничната уртикария е наличието на бронхиална хиперреактивност при пациенти с хронична уртикария, а в много случаи и категоричното присъствие на бронхиална астма. И накрая клиничният отговор на хроничната уртикария на кортикостероидна терапия подсказва важната роля на еозинофилите в клетъчния инфилтрат заедно с мастоцитите, които са резистентни на кортикостероиди[14].

Тук е мястото да се спомене епизодичният ангиоедем, протичащ с еозинофилия, известен като синдром на Gleich – рядко заболяване, което протича с хипереозинофилия, без ангажиране на вътрешни органи. Липсата на системни прояви прави лесно разграничаването от HES.

Класическият синдром е описан за първи път от Gleich през 1984 г. и има характерна клинична симптоматика, която включва рецидивиращ ангиоедем, понякога уртикария, увеличаване на телесната маса, фебрилитет, хипереозинофилия и увеличен IgM[15].


Контактен дерматит

Съмнението за връзката между контактна алергия и кръвна еозинофилия почива на описание на единични клинични случаи. В два случая при пациенти на хемодиализа с хипер­еозинофилия и клиника на контактен дерматит на мястото на артериовенозната фистула се доказва при епикутанно тестуване конкатна алергия към епоксидна смола, налична в BD иглите за хемодиализа[16].

При описание на друг клиничен случай с изразена персистираща хипер­еозинофилия и тежък контактен дерматит на мястото на инцизията непосредствено след оперативно родоразрешение, се изразява съмнение за връзка с контактна алергия към Бетадин и залепващата превръзка[17].


Хранителна алергия

Ролята на еозинофилията в хода на хранителната алергия може да бъде видяна в случаите на хранителна алергия и атопичен дерматит, и в хода на еозинофилния езофагит, когато се доказва участието на хранителната алергия като етиологичен фактор.

Noh заедно с констатацията, че пациентите с атопичен дерматит в Корея са различни от тези в западните страни, установява при 303 пациенти, че еозинофилията в кръвта е важен предиктор на хранителна алергия при пациенти с атопичен дерматит и е определящ индикатор за необходимостта от елиминационна диета[18].

Абсолютният кръвен еозинофилен брой и активационните маркери на еозинофилите в серума – еозинофилен катионен протеин (ECP) и еозинофилен невротоксине, са повишени при пациенти с ЕоЕ (еозинофилен езофагит), сравнено със здрави контроли и корелира със степента на езофагеална еозинофилия. Още повече, определяне на абсолютния еозинофилен брой свидетелства за потенциалната му роля при мониториране на активността и терапевтичния отговор на ЕоЕ[19-21].


Лекарствени реакции

В ерата на редуцирания брой паразитни инфекции, най-честата причина за персистираща периферна еозинофилия са лекарствените реакции. В отсъствие на органна и системна симптоматика, еозинофилното състояние има добра прогноза и се причинява от множество лекарства, сред които най-често са пеницилинови антибиотици, сулфонамиди, aроматни антиконвулсанти, алопуринол, НСПВС, хепарини, TNF-α антагонисти, фитопрепрати и хранителни добавки. Това са реакции от тип IVb реакции – реакции от забавен тип, клетъчно медиирани с участие на еозинофили[22].

Тук се отнасят безсимптомната еозинофилия с липсваща органна и системна симптоматика и добра прогноза, макулопапулозните екзантеми и DRESS, системна лекарствена реакция, засягаща множество органи.

Установено е, че при около 25% от пациентите на парентерална антибиотична терапия се наблюдава периферна еозинофилия. В тези случаи повишеният брой на еозинофилите в кръвта е повод за тревога поради факта, че вероятността за появата на обрив е 4 пъти по-голяма и два пъти се увеличава вероятността от бъбречно увреждане спрямо тези без еозинофилия[23].

Еозинофилните лекарствени реакции имат разнообразна клинична изява от леки самоограничаващи се реакции до тежки животозастрашаващи състояния, какъвто е DRESS. Изразената еозинофилия, рано в хода на лечение, е основен предиктор на тежестта на реакцията. В тези случаи е изключително важно както търсенето на продромални симптоми, които могат да предшест­ват до 4 седмици появата на обрива, така и ранното откриване на усложнения[24].

Макар да са клетки с многомилионна история, информираността ни за ролята на еозинофилите при болест и здраве, е само в началото.

Таргетната биологична терапия нa eoзинофилните заболявания, чието проучвателно практическо приложение екслодира в полето на бронхиалната астма, хроничния синузит с носна полипоза, хроничната уртикария, атопичния дерматит, еозинофилен езофагит, АGPА, АBPА ще повдигне завесата на познанието за тази енигматична клетка.

 
 
 

 
книгопис:
1.    Tefferi A, Patnaik M, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic British Journal of Haematology,133, 468-492.
2.    Bochner, Bruce S. The eosinophil. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Volume 121 , Issue 2 , 150-155.
3.    Michael J. Chusid. Eosinophils: Friends or Foes? J Allergy Clin Immun: In practice Volume 6, Issue 5, September–October 2018, Pages 1439-1444
4.    Valent P1, Gleich GJ, Reiter A,v Expert Rev Hematol. Pathogenesis and classification of eosinophil disorders: a review of recent developments in the field. Expert Rev Hematol 2012 Apr;5(2):157-76.
5.    5. Butt NM, Lambert J, Ali S, Beer PA, Guideline for the investigation and management of Eosinophilia. British Journal of Haematology, 2017, 176, 553–572.
6.    Rebecca L. Larsen| Natasha M. Savage. How I investigate Eosinophilia Int J Lab Hematol, 2019 Apr;41(2):153-161
7.    P. Novakova, M. Staevska, S. Novakova, N. Matova. European Respiratory Journal Sep 2019, 54 (suppl 63) PA4400
8.    Jayagar Prabakaran et al. Correlation between blood eosinophil count and nasal smear eosinophils with severity of clinical score in allergic rhinitis patients. A cross sectional study. JMSCR 2018Vol 06; Issue 07:1134-1137
9.    SarahK.Wise,MD,MSCR1,SandraY.Lin.I nternational Forum of Allergy & Rhinology, Vol. 8, No. 2, February 2018
10.    Price DB, Rigazio A, Campbell JD, Bleecker ER, Corrigan CJ, Thomas M, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3:849-58
11.     Teague, W. Gerald. Blood Eosinophilia May Not Adequately Estimate Lung Fluid Eosinophilia in Childhood Asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, Volume 7, Issue 7, 2497 – 2498
12.    Seo E, Yoon J, Jung S, Lee J, Lee BH, Yu J. Phenotypes of atopic dermatitis identified by cluster analysis in early childhood. J Dermatol. 2019 Feb;46(2):117-123.
13.    Pavel Kolkhir, Martin K. Church, Sabine Altrichter, Per Stahl Skov, Tomasz Hawro, Stefan Frischbutter, Martin Metz, Marcus Maurer. Eosinopenia, in Chronic Spontaneous Urticaria, Is Associated with High Disease Activity, Autoimmunity, and Poor Response to Treatment. J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACTVOLUME 8, NUMBER
14.    Riccardo Asero, MD, Massimo Cugno, MD, Alberto Tedeschi, MD. Eosinophils in Chronic Urticaria: Supporting or Leading Actors? (WAO Journal 2009; 2:213–217)
15.    Khoury P, Herold J, Alpaugh A, et al. Episodic angioedema with eosinophilia (Gleich syndrome) is a multilineage cell cycling disorder. Haematologica. 2015;100(3):300–307.
16.    Haussmann J(1), Pratt M, Linett. Allergic contact dermatitis and eosinophilia in association with a hemodialysis cannula. Am J Kidney Dis. 2005 Feb;45(2):e23-6
17.    Savjani Prathyusha. An unusual Cause of Eosinophilia – Hypereosinophilia Due to Contact Dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 137, Issue 2, AB168
18.    Noh G, Jin H, Lee J, Noh J, LeeWM, Lee S. Eosinophilia as a predictor of food allergy in atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc. 2010 Mar-Apr;31(2):e18-24
19.    Botan V, Dos Santos Borges TK, Rocha Alves ÉA, Claudino Pereira Couto S, Bender Kohnert Seidler H, Muniz-Junqueira MI. Enhanced activation of eosinophils in peripheral blood and implications for eosinophilic esophagitis diagnosis. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Jul;32(7):1318-1327.
20.    Schinger haheen NJ, Mukkada V, Eichinger CS et al. Natural history of eosinophilic esophagitis: a systematic review of epidemiology and disease course. Diseases of the Esophagus (2018) 31, 1-14.
21.    M. Mandazhieva. Eosinophilia and allergic diseases. In: Galev A., editor. Eosinophilia. 1th edition; Sofia 2014. P. 153-191/ М. Мандажиева. Еозинофилия и алергични заболявания. в: Еозинофилия., редактор А. Галев, 1-во издание, София:2019. Стр. 153-191 (in Bulgarian)
22.    Pichler W. Pichler WJ (ed): Drug Hypersensitivity. Basel, Karger, 2007, pp 66-73
23.    Blumenthal, K. G., Youngster, I., Rabideau, D. J., Parker, R. A., Manning, K. S., Walensky, R. P., & Nelson, S. B. (2015). Peripheral blood eosinophilia and hypersensitivity reactions among patients receiving outpatient parenteral antibiotics. The Journal of allergy and clinical immunology, 136(5), 1288-94.
24.    Choudhary S, McLeod M, Torchia D, Romanelli P. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome. J Clin Aesthet Dermatol 2013; 6: 31–7.