Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2020

Имунотерапия при колоректален карцином

виж като PDF
Текст A
д-р Ростислав Манев1, д-р Маргарита Манева1, доц. д-р Мария Раданова, дм2, доц. д-р Николай Цонев, дм1
1Клиника по медицинска онкология, УМБАЛ „Света Марина“, гр. Варна; 2Катедра по биохимия, молекулна медицина и нутригеномика


Колоректалният карцином е един от най-често диагностицираните карциноми в световен мащаб и една от основните причини за смърт в резултат на онкологично заболяване. През последните години имунотерапията доведе до впечатляващ напредък в областта на онкологията.

При метастатичен колоректален карцином (мКРК) само малка част от пациентите отговарят на лечението с имунни checkpoint инхибитори.

Имунотерапията може да бъде много ефективна в случаите, когато туморът проявява висока микросателитна нестабилност и дефицит в mismatch repair (MMR). Микросателитите са малки, повтарящи се участъци от ДНК, разпръснати по целия геном и представляват около 3% от човешкия геном. Поради тяхната повторяемост, те са изложени на висок риск от мутации. Блокиране на взаимодействието между протеина на програмирана клетъчна смърт  – 1 (PD-1) и неговият лиганд PD-L1, показва впечатляващ антитуморен отговор. Ниволумаб и Пембролизумаб са първите две одобрени от Агенцията за контрол на храните и лекарствата моноклонални антитела, таргетиращи PD-1. Базирано на данните от няколко клинични проучвания се препоръчва употребата на Пембролизумаб, Ниволумаб самостоятелно или в комбинация с Ипилимумаб като последваща линия лечение при пациенти с метастатичен MMR–дефицитен КРК. Необходими са по-добри познания на молекулярните механизми, касаещи имунотерапията при КРК, за да бъдат разработени прогнозни биомаркери и нови ефективни терапевтични комбинации и стратегии.

Колоректалният карцином (КРК) е една от водещите причини за смърт в световен мащаб с повече от 1.3 милиона нови случая годишно[1]. КРК при мъжете и жените се нарежда на съответно второ и трето място по честота на онкологичните заболявания. През годините се наблюдава все по-голямо подобрение в преживяемостта, като смъртността в резултат на КРК се е понижила значително. Това са дължи най-вече на ранната диагноза, откриването на нови лечебни методи и мултидисциплинарен подход.

КРК е хетерогенна болест, резултат от прогресивната акумулация на генетични и епигенитични фактори, които водят до трансформация на нормалните чревни епителиални клетки[2]. Генетично предразположение към този вид карцином включва някои наследствени заболявания като синдром на Линч, фамилна аденоматозна полипоза, синдром на Peutz-Jeghers. Пациенти, диагностицирани с хронични възпалителни заболявания на дебелото черво, като улцерозен колит и болест на Крон, също така са изложени на повишен риск от развитие на КРК[3].

Според етиологията и генетиката на болестта, дебелочревният карцином може да бъде класифициран в 3 групи – спорадичен, фамилен и наследствен. Спорадичният е най-често срещаният тип КРК и представлява около 75% от случаите, в които не се открива наследственост[2].

Засяга най-често възрастни хора и е резултат от действието на факторите на околната среда и напредващата възраст.

Въпреки значителните ползи от стандартната химиотерапия при лечението на метастатичен КРК, 5-годишната преживяемост при тези пациенти остава ниска. През последните години постиженията в изучаването на връзката между имунната система и рака доведоха до значително развитие на туморната имунотерапия. Тя се основава на стимулирането на собствената имунна система срещу раковите клетки.

Имунотерапията бързо започна да се утвърждава като основен метод за лечение при много видове злокачествени заболявания като бъбречноклетъчен карцином, меланом, недребноклетъчен рак на белия дроб, при които се наблюдава значителна клинична полза. Имунотерапията играе роля и при лечението на някои пациенти с КРК – тези с висока микросателитна нестабилност (МН) и дефицит на mismatch repair (MMR), при които степента на отговор към лечението е висока[4].

Изучени са поне три типа геномна нестабилност при КРК – микросателитна нестабилност, хромозомна нестабилност, хромозомни транслокации[5]. Микросателитната нестабилност представлява малки, повтарящи се участъци от ДНК, разпръснати по целия геном, които са около 3% от човешкия геном. Поради тяхната повторяемост, те са изложени на висок риск от мутации[2]. МН се среща при около 15-20% от пациентите с КРК и е резултат от инактивирането на MMR, от мутация в ММR ген или хиперметиларане на MLH1 гена. Мутации в MMR гена са открити при пациенти със синдром на Линч, който е отговорен за 2-4% от случаите на КРК[6]. Соматични дефекти в MMR доказано се срещат при около 19% от пациентите с КРК. Открива се индиректно чрез имунохистохимично оцветяване или директно чрез PCR-базирана амплификация на специфични микросателитни повторения, което е и най-честият метод за доказването им[2]. Наличието на МН се среща спорадично при пациенти с КРК, стомашен и ендометриален карцином и още много други. МН се дели на висока и ниска. Болните с висока микросателитна нестабилност имат по-добра прогноза в сравнение с тези с ниска или стабилна микросателитна структура[7]. Пациентите, имащи дефицит на MMR, са биологично същата популация като тези с висока MН.

Имунните checkpoint молекули играят ключова роля в антитуморния Т-клетъчен имунен отговор. Те са разположени на повърхността на Т-клетките, туморните клетки и антиген-презентиращите клетки, като тяхното взаимодействие активира или инхибира сигналните пътища на имунния отговор. Примери за имунни checkpoint инхибитори, които индуцират отрицателен сигнал към Т-клетките са CTLA4 (цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген 4), PD-1 (програмирана клетъчна смърт 1), LAG-3 (лимфоцит-активиращ ген-3)[8]. Свързването на рецептора PD-1 с неговия лиганд – PD-L1 (лиганд на програмирана клетъчна смърт – 1) намалява способността на активираните Т-клетки да осъществят ефективен имунен отговор. Действието на имунните checkpoint инхибитори се основава именно на блокиране на взаимодействието между рецептора PD-1 и неговия лиганд PD-L1. Туморни клетки, които свръхекспресират PD-L1 и PD-L2 на повърхността, си остават неразпознати от имунната система и не могат да бъдат разрушени. Няколко агента, таргетиращи PD-1/PD-L1 сигналния път, са все още в клинични изпитвания.

Пембролизумаб е хуманизирано, IgG4 моноклонално антитяло, което свързва PD-1 с висок афинитет, предотвратявайки взаимодействието му с PD-L1 и PD-L2 и по този начин позволява имунния отговор. Пембролизумаб е одобрен от Агенцията за контрол на храните и лекарствата за лечение на някои пациенти с нерезектабилен или метастатичен меланом, метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином, чиито тумори експресират PD-L1 >50%, рецидивиращ или рефрактерен Ходжкинов лимфом, метастатичен уротелен карцином, авансирам бъбречноклетъчен карцином[9].

Ниволумаб е друго хуманизирано IgG4 PD-1 блокиращо антитяло, използвано за лечение на меланом и недребноклетъчен белодробен карцином[10].

При метастатичния КРК само малка част от пациентите отговарят на лечението с checkpoint инхибитори. Базирано на данните от няколко клинични проучвания се препоръчва употребата на Пембролизумаб или Ниволумаб като терапевтична опция при пациенти с метастатичен ММR-дефицитен КРК като втора или трета линия лечение. Поради ограничени данни, подкрепящи употребата на checkpoint инхибитори като първа линия лечение на пациенти с КРК, се препоръчва употребата на Пембролизумаб или Ниволумаб самостоятелно или в комбинация с

Ипилимумаб, като опция за първа линия на MMR дефицитен метастатичен КРК само при пациенти, които не са подходящи за стандартна терапия. Пациенти, прогресирали по време на лечението с един от двата медикамента, не трябва да бъдат лекувани с другия при последваща линия[11].

Все повече проучвания и по-доброто ни разбиране на сложните взаимодействия между раковите клетки и имунната система доведоха до нови и успешни терапевтични подходи. Лечението с имунните checkpoint инхибитори демонстрира впечатляващи резултати при пациенти с КРК и други солидни тумори с дефицит на MMR. Тяхната роля в лечението на пациенти с метастазирал КРК като самостоятелни агенти или като част от комбинирана терапия, все повече ще се развива и ще предлага нови терапевтични опции.

   

 

  
 
 
книгопис:
1.    Meyer, B. and C. Are, Current Status and Future Directions in Colorectal Cancer. Indian J Surg Oncol, 2017. 8(4): p. 455-456.
2.    Nojadeh, J.N., S. Behrouz Sharif, and E. Sakhinia, Microsatellite instability in colorectal cancer. EXCLI J, 2018. 17: p. 159-168.
3.    Rhodes, J.M. and B.J. Campbell, Inflammation and colorectal cancer: IBD-associated and sporadic cancer compared. Trends Mol Med, 2002. 8(1): p. 10-6.
4.    Copur, M.S., Immunotherapy in Colorectal Cancer. Oncology (Williston Park), 2019. 33(10).
5.    Grady, W.M., Genomic instability and colon cancer. Cancer Metastasis Rev, 2004. 23(1-2): p. 11-27.
6.    Hampel, H., et al., Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med, 2005. 352(18): p. 1851-60.
7.    Kim, G.P., et al., Prognostic and predictive roles of high-degree microsatellite instability in colon cancer: a National Cancer Institute-National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative Study. J Clin Oncol, 2007. 25(7): p. 767-72.
8.    Haanen J., C.R., Lugowska I., ESMO Handbook of Immuno-Oncology. 2018: p. 3.
9.    U.S. Food & Drug Administration. Package Insert. KEYTRUDA® (pembrolizumab) injection, for intravenous use. 2019.
10.    U.S. Food & Drug Administration. Package Insert. OPDIVO (nivolumab) injection, for intravenous use. 2019.
11.    Guidelines, Colon Cancer. 2019, NCCN. p. 108.