Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2020

Новости в лечение на тумори на глава и шия. Имунотерапия или прицелна терапия в комбинация с класическа цитостатична комбинация

виж като PDF
Текст A
д-р Марчела Колева
Болница „Сердика“, Отделение по медицинска онкология, гр. София


Тумори на глава и шия в нашата страна засягат предимно активното население, което прави избора на лечебна стратегия изключително голямо предизвикателство. Подборът на лечебна стратегия и комбинация между отделни лечебни методи в светлината на най-скоро публикувани изследвания за избор между класически цитостатични комбинации, имунотерапия и прицелна терапия са засегнати в настоящата статия. В нея само са маркирани някои препоръки за оценка на най-подходящи типове пациенти и няма претенции за пълнота и препоръчителност от най-високо ниво.

Ключови думи: тумори на глава и шия, имунотерапия, таргетна терапия, секвенциална терапия

Плоскоклетъчен карцином на главата и шията (ТГШ) е хетерогенно заболяване, характеризиращо се с комплексни клинични и патологични прояви. Представлява приблизително 90% от всички видове рак на глава и шия. През последното десетилетие се наблюдава значителен напредък в нашето разбиране на епидемиологията, патогенезата и лечението на ТГШ[1].

В нашата страна ТГШ най-често се срещат при хора в активна възраст, 45-55 години, което прави ранната диагностика, превенцията, лечението, проследяването и възстановяването след лечение изключително сериозно предизвикателство (Фиг. 1).

Фигура 1:

  
От схемата става видно, че петгодишната преживяемост от ТГШ е под 40%. Най-ниска е при тумори на хипофаринкса – под 25%. Тези факти допълнително обосновават необходимостта от търсене на най-ефективни терапевтични подходи[2-4].

Особеностите в лечението на ТГШ се определят основно от връзката им със социалното вграждане на пациента – свързани са с увреда на говор, хранене и дишане. Вече веднъж възникнали, туморите имат свое характерно поведение на растеж, диференциация, предпочитани места на метастазиране, производство на активни субстанции наподобяващи хормони и т.н. Всички тези особености в „характера“ на туморите се означават като биологично поведение.

От средата на 70-те години е започнало прилагане на класически цито­статици за лечение на тази локализация, като са изследвани различни комбинации и секвесции, но остават само няколко за избор от първа линия: класическа схема на химиотерапия, използвана в лечение на ТГШ, е с цисплатина 100 mg/m2 в комбинация с 5-флуоро урацил (5 ФЮ) 1000 mg/m2 в инфузионен режим. Разновидност на режима, която по-често се използва в клиничната практика е 5 ФЮ да се прилага в тричасови инфузии в доза 1000 mg/m2 в ден 1, 2, 3 и 4, като целите на химиотерапия се определят от стадия на заболяването.

При рецидивирало или метастазирало заболяване се използва класическият режим в палиативен порядък с цел овладяване на болков синдром, подобряване на качество на живот и при възможност довеждане на заболяването до резектабилност и/или възможност за лъчелечение.

При заболяване в локо-регионално авансирал стадий, химиотерапията се прилага с цел овладяване на туморно напрежение, предотвратяване на далечното метастазиране, чрез стерилизиране на микрометастазите и довеждане с използване на локалните методи до излекуване.

Индукционната химиотерапия (ИХТ) се прилага като част от стандартна грижа за пациенти с локално авансирали тумори на глава и шия.

Потенциалната полза от ИХТ се определя от интакната съдова мрежа, която подсигурява по-добър достъп на лекарствата до тумора. Чрез ИХТ могат да се отделят химиочувствителни от химиорезистнетни тумори, като прогнозата при първите е значително по-добра.

Подходът с ИХТ не води до увеличаване на общата преживяемост при пациентите с нерезектабилна болест, въпреки това в подгрупа от пациенти, неподходящи за хирургия, води до увеличение на честота на пълни ремисии (CR) както след цялостно лечение (44% с/у 30%), така и в пет- и десетгодишната преживяемост (23% и 19% с/у 16% и 9%). По същия начин проучване на Domenge et al. съобщава подобрена преживяемост от 3.8 до 5.1 год. при 318 пациенти с орофарингеален карцином, рандомизирани за ИХТ. Изложените констатации са потвърдени в най-новия MACH-HN мета-анализ, който показа малко подобрение в преживяемостта за ИХТ, която включва PF-комбинации (петгодишна преживяемост – 2.4%, HR0.8; 95%CI 0.77- 1)[3,5].

Рандомизирани проучвания, използващи химиотерапевтичен триплет за ИХТ, показват, че с добавянето на таксан показателите са по-добри, отколкото с дублета PF. Във фаза III проучване GORTEC 220 пациенти с локално авансирал карцином на ларинкс и хипофаринкс са рандомозирани за ИХТ с PF или TPF (docetaxel/cisplatin/5-FU); общата степен на отговор (CRR) е 83%. В рамото на TPF (61%) в сравнение с 47% в рамото с PF; тригодишният локален контрол на болестта при органосъхраняваща терапия е 73% за групата с TPF срещу 63% за PF; сътрудничеството на пациентите в групата с TPF е 81%, сравнено с групата на PF 67%, което най-вероятно се дължи на по-ниската доза на 5-FU в PF режима. Подобни резултати са наблюдавани и в други фаза III проучвания, оценяващи схемата TPF[5-7]. Добавянето на таксан подобрява средната преживяемост без прогресия (PFS) (37 с/у 21 мес.) и евентуално на общата преживяемост (ОS) (53.4 с/у 41 мес.)[7].

Неоспорима е ползата от ИХТ за ерадикация на микрометастази. В мета-анализ на Jiе Ma et al. са включени 14 клинични изследвания с 2 099 пациенти, описващи резултати от прилагане на индукционни платина-съдържащи режими в периода 1965-2011 г. Обръща се особено внимание на достоверно по-ниска честота за развитие на далечни метастази при пациенти, преминали ИХТ – 8% (p=0.02)[7].

Големи промени в лечението на рак на главата и шията са възможни днес поради знанието, което имаме за молекулярната биология на тези тумори. Различни пътища са активни в развитие на този рак и карцинализацията на полето е основен проблем за лечението в ранните стадии на заболяването. Схемата за транс­дукция на сигнала на епидермалния растежен фактор сега е основната цел за това заболяване. Появиха се нови терапевтични стратегии като моноклонални антитела и малки молекули, но не повече от 20% от пациентите имат обективни отговори с тези терапии.

По правило ТГШ са имуносупресивни болести с по-нисък абсолютен общ брой лимфоцити в сравнение със здрави индивиди, понижена активност на NK клетките и слаба антиген представяща функция[7,8]. Намаляване на тумор инфилтриращите Т-лимфоцити, съпроводено със силно повлияване на клиничния изход, е докладвано при ТГШ, както и при и други тумори. В допълнение, супресивните регулаторни Т-клетки (Tregs) се свързват с туморната прогресия: Tregs секретират супресивни цитокини, като TGF-β и IL-10, експресират цитотоксичен Т-лимфоцит свързан протеин 4 (CTLA-4) и корелират с туморна прогресия. Затова имуномодулаторни терапии, които преодоляват имуносупресивните сигнали при пациенти с ТГШ, са много обещаващи; те включват туморни ваксини с туморни пептидни антигени или вирусни, бактериални и ДНК-базирани вектори, както и туморни антиген-специфични моноклонални антитела. Клиничната ефективност на моноклоналните антитела, таргетиращи имунни checkpoint-рецептори, като анти-CTLA-4 и анти-PD-1, потвърждава ползата от имуномодулаторни терапии според нови данни от клинични проучвания[8,9].

По правило високият ТКВФ фенотип (Т-клетъчен фенотип) е свързан с мезенхимен субтип и по-висока PD-L1 експресия, което значи, че той може да показва чувствителност към анти-PD-1/PD-L1 терапии[8-10]. След регистрационно фаза III рандомизирано клинично изпитване (CheckMate 141) друг анти-PD-1 checkpoint инхибитор (nivolumab) e стандарт на терапевтичен избор при рецидивирал или метастатичен ТГШ, прогресирал след платина-базирана терапия. Клиничното проучване Keynote-012 с анти-PD-1 антитялото pembrolizumab (МК3475) демонстрира окуражаваща степен на обективен отговор и добра поносимост при пациенти с рецидивирал и/или метастатичен ТГШ. Допълнителен анализ за селекция на пациенти с добър отговор към pembrolizumab открива предиктивна стойност на експресия на PD-L1 и PD-L2. Стойността на точкуване (≥Q1) с интерферон-гама-6 генна сигнатура достоверно корелира с общата преживяемост (p<0.001). И двете регистрационни проучвания показват нуждата от прецизно селектиране на пациенти с по-добри биомаркери[9,10].

В допълнение към имунните check­point инхибитори също се изследват и таргетни костимулаторни молекули. Например сetuximab е човешко/мишо химерно IgG1 антитяло, насочено срещу EGFR; доказано е, че е полезно допълнение към стандартни терапевтични режими при пациенти с рецидивирал или метастатичен ТГШ. Въпреки че директното инхибиране на EGFR-сигналния път може да допринася за антитуморния ефект на сetuximab, има доказателства, че важна част от терапевтичния ефект може да се дължи и на свързване на антитялото към EGFR. Например Fc на cetuximab може да се свърже с Fc рецепторите на повърхността на различни имунни клетки, включително и с активиращия Fc рецептор с нисък афинитет, експресиращ се на NK-клетки (CD16/FcgRIII); това взаимодействие индуцира антитяло-зависима клетъчно медиирана цитотоксичност (ADCC) и степента, в която се случва, корелира с клинични отговори. Така сetuximab всъщност е първият „имунотерапевтичен“ агент, одобрен за терапия на ТГШ[4]. Химиотерапията е рационален партньор за комбинация с checkpoint-инхибитор при ТГШ, тъй като нарушава архитектурата на тумора (потенциално намалява имунното изключване), води до отделяне на антиген и предизвиква бърз контрол на заболяването[11].

През последните няколко години, все по-често се използват комбинации между класически цитостатични схеми и имунотерапия в различни последователности. Такова е проучването KEYNOTE-048[12], където се изследват 14 хипотези за различни комбинации между имунотерапия, класическа химиотерапия и таргетно лечение при рецидивирали или метасатични ТГШ. В това проучване се въвежда понятието комбиниран позитивен сбор (combined positive score, CPS), дефиниран като брой на PD-L1-позитивни клетки (туморни клетки, лимфоцити и макрофаги), разделен на общия брой на туморните клетки х100; трябва да са налице минимум 100 жизнеспособни туморни клетки, за да може пробата да се счита за оценима.

В крайния, публикуван засега анализ, pembrolizumab с химиотерапия подобрява общата преживяемост спрямо цетуксимаб с химиотерапия при CPS от 20 или повече. Отчетена е средна обща преживяемост от 14·7 месеца (95%CI, 10·3−19·3) в рамо pembrolizumab с ХТ спрямо 11·0 месеца (9·2−13·0) в рамото на cetuximab с ХТ при пациенти показали CPS от 20 или повече. Общата преживяемост, наблюдавана при cetuximab с групата за химиотерапия, е била в съответствие с тази на cetuximab с химио­терапия вече описана в проучване EXTREME. Нито моно-pembrolizumab, нито pembrolizumab в комбинация с химиотерапия подобряват преживяемостта без прогресия или обективния отговор в сравнение с cetuximab и химиотерапия в останалата подложена на лечение популация. Pembrolizumab с химиотерапия е свързан с по-голям риск от анемия, хипотиреоидизъм и кашлица, докато рисковете от хипокалиемия, хипомагнезиемия, обрив и акнеиформен дерматит са по-големи при cetuximab.

Като цяло монотерапията с pembro­lizumab може да се предпочете за PD-L1 позитивни ракови заболявания (CPS над 20), които са свързани с по-малка тежест на симптомите, докато pembrolizumab с химиотерапия e за препоръчване за пациенти, чиито симптоми са по-слабо изразени и от по-голямо значение е обективният отговор[13].

За тези, които имат нисък от 20 PD-L1 комбиниран позитивен сбор или не само рецидивираща болест, а и далечно разпространение, остават предизвикателствата за комбинация на класическа ХТ с други класически или иновативни лекарства.

 
  

 

 
книгопис:
1.    Cancer Incidence in Bulgaria, 2014 & 2015 Volume XXV Volume XXV 2017
2.    National Comprehensive Cancer Network I. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Head and Neck Cancers, version 2. 2019 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf (accessed July 3, 2019).
3.    Blanchard P, Baujat B, Holostenco V, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumour site. Radiother Oncol 2011; 100: 33–40.
4.    Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med --2008; 359: 1116–27.
5.    Cognetti F, Pinarro P, Carlini P, Ruggicri EM. Neoadjuvant chemotherapy in previously untreated patients with advanced head and neck cancer. Cancer 1988; 59:251.
6.    Rooney M, Kish J, Jacobs J et al. Improved complete response rate and survival in advanced head and neck cancer after three-course induction therapy with 120-hr 5-FU infusion and cisplatin. Cancer 1985; 55: 1123–1128.
7.    Colevas AD, Busse PM, Norris PM et al. Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, fluorouracil and leucovorin for squamous cell carcinoma of the head and neck; a phase I/II trial. J Clin Oncol 1998; 16: 1331–1339.
8.    Bauml J, Seiwert TY, Pfister DG, et al. Pembrolizumab for platinumand cetuximab-refractory head and neck cancer: results from a single-arm, phase II study. J Clin Oncol 2017; 35: 1542–49.
9.    Cohen EEW, Soulieres D, Le Tourneau C, et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019; 393: 156–67.
10.    Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab vs investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression. Oral Oncol 2018; 81: 45–51.
11.    Economopoulou P, Kotsantis I, Psyrri A. The promise of immunotherapy in head and neck squamous cell carcinoma:combinatorial immunotherapy approaches. ESMO Open 2017; 1: e000122.
12.    Barbara Burtness, Kevin J Harrington, KEYNOTE-048 Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: www.thelancet.com Published online October 31, 2019 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32591
13.    Saleh K, Khalifeh-Saleh N, Kourie HR, Nasr F, Chahine G. Do immune checkpoint inhibitors increase sensitivity to salvage chemotherapy? Immunotherapy 2018; 10: 163–65.

Плоскоклетъчен карцином на главата и шията (ТГШ) е хетерогенно заболяване, характеризиращо се с комплексни клинични и патологични прояви. Представлява приблизително 90% от всички видове рак на глава и шия. През последното десетилетие се наблюдава значителен напредък в нашето разбиране на епидемиологията, патогенезата и лечението на ТГШ[1].
В нашата страна ТГШ най-често се срещат при хора в активна възраст, 45-55 години, което прави ранната диагностика, превенцията, лечението, проследяването и възстановяването след лечение изключително сериозно предизвикателство (Фиг. 1).
От схемата става видно, че петгодишната преживяемост от ТГШ е под 40%. Най-ниска е при тумори на хипофаринкса – под 25%. Тези факти допълнително обосновават необходимостта от търсене на най-ефективни терапевтични подходи[2-4].
Особеностите в лечението на ТГШ се определят основно от връзката им със социалното вграждане на пациента – свързани са с увреда на говор, хранене и дишане. Вече веднъж възникнали, туморите имат свое характерно поведение на растеж, диференциация, предпочитани места на метастазиране, производство на активни субстанции наподобяващи хормони и т.н. Всички тези особености в „характера“ на туморите се означават като биологично поведение.
От средата на 70-те години е започнало прилагане на класически цито­статици за лечение на тази локализация, като са изследвани различни комбинации и секвесции, но остават само няколко за избор от първа линия: класическа схема на химиотерапия, използвана в лечение на ТГШ, е с цисплатина 100 mg/m2 в комбинация с 5-флуоро урацил (5 ФЮ) 1000 mg/m2 в инфузионен режим. Разновидност на режима, която по-често се използва в клиничната практика е 5 ФЮ да се прилага в тричасови инфузии в доза 1000 mg/m2 в ден 1, 2, 3 и 4, като целите на химиотерапия се определят от стадия на заболяването.
При рецидивирало или метастазирало заболяване се използва класическият режим в палиативен порядък с цел овладяване на болков синдром, подобряване на качество на живот и при възможност довеждане на заболяването до резектабилност и/или възможност за лъчелечение.
При заболяване в локо-регионално авансирал стадий, химиотерапията се прилага с цел овладяване на туморно напрежение, предотвратяване на далечното метастазиране, чрез стерилизиране на микрометастазите и довеждане с използване на локалните методи до излекуване.
Индукционната химиотерапия (ИХТ) се прилага като част от стандартна грижа за пациенти с локално авансирали тумори на глава и шия. Потенциалната полза от ИХТ се определя от интакната съдова мрежа, която подсигурява по-добър достъп на лекарствата до тумора. Чрез ИХТ могат да се отделят химиочувствителни от химиорезистнетни тумори, като прогнозата при първите е значително по-добра.
Подходът с ИХТ не води до увеличаване на общата преживяемост при пациентите с нерезектабилна болест, въпреки това в подгрупа от пациенти, неподходящи за хирургия, води до увеличение на честота на пълни ремисии (CR) както след цялостно лечение (44% с/у 30%), така и в пет- и десетгодишната преживяемост (23% и 19% с/у 16% и 9%). По същия начин проучване на Domenge et al. съобщава подобрена преживяемост от 3.8 до 5.1 год. при 318 пациенти с орофарингеален карцином, рандомизирани за ИХТ. Изложените констатации са потвърдени в най-новия MACH-HN мета-анализ, който показа малко подобрение в преживяемостта за ИХТ, която включва PF-комбинации (петгодишна преживяемост – 2.4%, HR0.8; 95%CI 0.77- 1)[3,5].
Рандомизирани проучвания, използващи химиотерапевтичен триплет за ИХТ, показват, че с добавянето на таксан показателите са по-добри, отколкото с дублета PF. Във фаза III проучване GORTEC 220 пациенти с локално авансирал карцином на ларинкс и хипофаринкс са рандомозирани за ИХТ с PF или TPF (docetaxel/cisplatin/5-FU); общата степен на отговор (CRR) е 83%. В рамото на TPF (61%) в сравнение с 47% в рамото с PF; тригодишният локален контрол на болестта при органосъхраняваща терапия е 73% за групата с TPF срещу 63% за PF; сътрудничеството на пациентите в групата с TPF е 81%, сравнено с групата на PF 67%, което най-вероятно се дължи на по-ниската доза на 5-FU в PF режима. Подобни резултати са наблюдавани и в други фаза III проучвания, оценяващи схемата TPF[5-7]. Добавянето на таксан подобрява средната преживяемост без прогресия (PFS) (37 с/у 21 мес.) и евентуално на общата преживяемост (ОS) (53.4 с/у 41 мес.)[7].
Неоспорима е ползата от ИХТ за ерадикация на микрометастази. В мета-анализ на Jiе Ma et al. са включени 14 клинични изследвания с 2 099 пациенти, описващи резултати от прилагане на индукционни платина-съдържащи режими в периода 1965-2011 г. Обръща се особено внимание на достоверно по-ниска честота за развитие на далечни метастази при пациенти, преминали ИХТ – 8% (p=0.02)[7].
Големи промени в лечението на рак на главата и шията са възможни днес поради знанието, което имаме за молекулярната биология на тези тумори. Различни пътища са активни в развитие на този рак и карцинализацията на полето е основен проблем за лечението в ранните стадии на заболяването. Схемата за транс­дукция на сигнала на епидермалния растежен фактор сега е основната цел за това заболяване. Появиха се нови терапевтични стратегии като моноклонални антитела и малки молекули, но не повече от 20% от пациентите имат обективни отговори с тези терапии.
По правило ТГШ са имуносупресивни болести с по-нисък абсолютен общ брой лимфоцити в сравнение със здрави индивиди, понижена активност на NK клетките и слаба антиген представяща функция[7,8]. Намаляване на тумор инфилтриращите Т-лимфоцити, съпроводено със силно повлияване на клиничния изход, е докладвано при ТГШ, както и при и други тумори. В допълнение, супресивните регулаторни Т-клетки (Tregs) се свързват с туморната прогресия: Tregs секретират супресивни цитокини, като TGF-β и IL-10, експресират цитотоксичен Т-лимфоцит свързан протеин 4 (CTLA-4) и корелират с туморна прогресия. Затова имуномодулаторни терапии, които преодоляват имуносупресивните сигнали при пациенти с ТГШ, са много обещаващи; те включват туморни ваксини с туморни пептидни антигени или вирусни, бактериални и ДНК-базирани вектори, както и туморни антиген-специфични моноклонални антитела. Клиничната ефективност на моноклоналните антитела, таргетиращи имунни checkpoint-рецептори, като анти-CTLA-4 и анти-PD-1, потвърждава ползата от имуномодулаторни терапии според нови данни от клинични проучвания[8,9].
По правило високият ТКВФ фенотип (Т-клетъчен фенотип) е свързан с мезенхимен субтип и по-висока PD-L1 експресия, което значи, че той може да показва чувствителност към анти-PD-1/PD-L1 терапии[8-10]. След регистрационно фаза III рандомизирано клинично изпитване (CheckMate 141) друг анти-PD-1 checkpoint инхибитор (nivolumab) e стандарт на терапевтичен избор при рецидивирал или метастатичен ТГШ, прогресирал след платина-базирана терапия. Клиничното проучване Keynote-012 с анти-PD-1 антитялото pembrolizumab (МК3475) демонстрира окуражаваща степен на обективен отговор и добра поносимост при пациенти с рецидивирал и/или метастатичен ТГШ. Допълнителен анализ за селекция на пациенти с добър отговор към pembrolizumab открива предиктивна стойност на експресия на PD-L1 и PD-L2. Стойността на точкуване (≥Q1) с интерферон-гама-6 генна сигнатура достоверно корелира с общата преживяемост (p<0.001). И двете регистрационни проучвания показват нуждата от прецизно селектиране на пациенти с по-добри биомаркери[9,10].
В допълнение към имунните check­point инхибитори също се изследват и таргетни костимулаторни молекули. Например сetuximab е човешко/мишо химерно IgG1 антитяло, насочено срещу EGFR; доказано е, че е полезно допълнение към стандартни терапевтични режими при пациенти с рецидивирал или метастатичен ТГШ. Въпреки че директното инхибиране на EGFR-сигналния път може да допринася за антитуморния ефект на сetuximab, има доказателства, че важна част от терапевтичния ефект може да се дължи и на свързване на антитялото към EGFR. Например Fc на cetuximab може да се свърже с Fc рецепторите на повърхността на различни имунни клетки, включително и с активиращия Fc рецептор с нисък афинитет, експресиращ се на NK-клетки (CD16/FcgRIII); това взаимодействие индуцира антитяло-зависима клетъчно медиирана цитотоксичност (ADCC) и степента, в която се случва, корелира с клинични отговори. Така сetuximab всъщност е първият „имунотерапевтичен“ агент, одобрен за терапия на ТГШ[4]. Химиотерапията е рационален партньор за комбинация с checkpoint-инхибитор при ТГШ, тъй като нарушава архитектурата на тумора (потенциално намалява имунното изключване), води до отделяне на антиген и предизвиква бърз контрол на заболяването[11].
През последните няколко години, все по-често се използват комбинации между класически цитостатични схеми и имунотерапия в различни последователности. Такова е проучването KEYNOTE-048[12], където се изследват 14 хипотези за различни комбинации между имунотерапия, класическа химиотерапия и таргетно лечение при рецидивирали или метасатични ТГШ. В това проучване се въвежда понятието комбиниран позитивен сбор (combined positive score, CPS), дефиниран като брой на PD-L1-позитивни клетки (туморни клетки, лимфоцити и макрофаги), разделен на общия брой на туморните клетки х100; трябва да са налице минимум 100 жизнеспособни туморни клетки, за да може пробата да се счита за оценима.
В крайния, публикуван засега анализ, pembrolizumab с химиотерапия подобрява общата преживяемост спрямо цетуксимаб с химиотерапия при CPS от 20 или повече. Отчетена е средна обща преживяемост от 14·7 месеца (95%CI, 10·3−19·3) в рамо pembrolizumab с ХТ спрямо 11·0 месеца (9·2−13·0) в рамото на cetuximab с ХТ при пациенти показали CPS от 20 или повече. Общата преживяемост, наблюдавана при cetuximab с групата за химиотерапия, е била в съответствие с тази на cetuximab с химио­терапия вече описана в проучване EXTREME. Нито моно-pembrolizumab, нито pembrolizumab в комбинация с химиотерапия подобряват преживяемостта без прогресия или обективния отговор в сравнение с cetuximab и химиотерапия в останалата подложена на лечение популация. Pembrolizumab с химиотерапия е свързан с по-голям риск от анемия, хипотиреоидизъм и кашлица, докато рисковете от хипокалиемия, хипомагнезиемия, обрив и акнеиформен дерматит са по-големи при cetuximab.
Като цяло монотерапията с pembro­lizumab може да се предпочете за PD-L1 позитивни ракови заболявания (CPS над 20), които са свързани с по-малка тежест на симптомите, докато pembrolizumab с химиотерапия e за препоръчване за пациенти, чиито симптоми са по-слабо изразени и от по-голямо значение е обективният отговор[13].
За тези, които имат нисък от 20 PD-L1 комбиниран позитивен сбор или не само рецидивираща болест, а и далечно разпространение, остават предизвикателствата за комбинация на класическа ХТ с други класически или иновативни лекарства. n

книгопис:
1.    Cancer Incidence in Bulgaria, 2014 & 2015 Volume XXV Volume XXV 2017
2.    National Comprehensive Cancer Network I. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Head and Neck Cancers, version 2. 2019 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf (accessed July 3, 2019).
3.    Blanchard P, Baujat B, Holostenco V, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumour site. Radiother Oncol 2011; 100: 33–40.
4.    Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med --2008; 359: 1116–27.
5.    Cognetti F, Pinarro P, Carlini P, Ruggicri EM. Neoadjuvant chemotherapy in previously untreated patients with advanced head and neck cancer. Cancer 1988; 59:251.
6.    Rooney M, Kish J, Jacobs J et al. Improved complete response rate and survival in advanced head and neck cancer after three-course induction therapy with 120-hr 5-FU infusion and cisplatin. Cancer 1985; 55: 1123–1128.
7.    Colevas AD, Busse PM, Norris PM et al. Induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, fluorouracil and leucovorin for squamous cell carcinoma of the head and neck; a phase I/II trial. J Clin Oncol 1998; 16: 1331–1339.
8.    Bauml J, Seiwert TY, Pfister DG, et al. Pembrolizumab for platinumand cetuximab-refractory head and neck cancer: results from a single-arm, phase II study. J Clin Oncol 2017; 35: 1542–49.
9.    Cohen EEW, Soulieres D, Le Tourneau C, et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019; 393: 156–67.
10.    Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab vs investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression. Oral Oncol 2018; 81: 45–51.
11.    Economopoulou P, Kotsantis I, Psyrri A. The promise of immunotherapy in head and neck squamous cell carcinoma:combinatorial immunotherapy approaches. ESMO Open 2017; 1: e000122.
12.    Barbara Burtness, Kevin J Harrington, KEYNOTE-048 Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: www.thelancet.com Published online October 31, 2019 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32591
13.    Saleh K, Khalifeh-Saleh N, Kourie HR, Nasr F, Chahine G. Do immune checkpoint inhibitors increase sensitivity to salvage chemotherapy? Immunotherapy 2018; 10: 163–65.