Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2020

Разпознаваемото лице на астмата, моделирано от бронхиалната хиперреактивност

виж като PDF
Текст A
д-р Теодора Вълчева, дмн, д-р Борислава Крушева, д-р Симеон Узунов
УМБАЛ „Александровска”, гр. София


Неврорецепторният контрол на бронхиалната хиперреактивност (БХР) при астма включва регулацията от холинергичните, адренергичните неврони и тези на неадренергичната, нехолинергична инервираща система (НАНК). Бронхиалната хиперреактивност може да се активира от полутанти, иританти, първични и вторични медиатори от алергичното възпаление, предизвикано от алергени или от последиците на други причинители като респираторните инфекции. Увреждането на дихателните пътища от вирусни инфекции е важен тригер за активиране на аксон рефлексите. Бронхиалната хиперреактивност се медиира от проинфламаторните фактори, вазодилатацията, имуномодулиращите клетки и дегранулацията на мастоцитите и еозинофилите. Развитието на периферната невронална мрежа се контролира и от невротрофини. Прототипи от фамилията на невротрофините са невронният растежен фактор и мозъчният невротрофичен фактор. Сигналите от невротрофичните фактори се предават от различни типа рецептори – п75,ТРКА, Б и Ц. В развитието на по-добри диагностични методи и оценка на БХР се нуждаем от нови биомеркери и интерпретация на инхалаторните тестове – с медиатори за неспецифичната бронхиална хиперреактивност (НБХР) и с алергени за специфичната бронхиална хиперреактивност (СБХР).

Ключови думи:  бронхиална астма, бронхиална хиперреактивност, инхалаторни бронхопровокационни проби

Фокуси за диагностика и интерпретация на бронхиалната хиперреактивност

Бронхиалната хиперреактивност при астма се формира от имунологичната реактивност, различна при приетите гено- и фенотипове. След разгръщане на имунологичната фаза се активират първичните и вторични, преформирани медиатори на алергичното възпаление. Ефектът на въздействие на тези медиатори зависи от специфичната за бронхиалната астма бронхорецепторна регулация[6,7].

Неврорецепторната регулация при астма се определя от следните компоненти:

  • Усилена холинергична активация чрез включване на гуанилатциклазната трансмисия след активиране на мускариновите рецептори, от които водещи са селективно М1 рецепторите в парасимпатикусовите ганглии и М3 рецепторите в гладката мускулатура на дихателните пътища, причиняващи контракция и бронхоспазъм.

При астма М2 рецепторите имат защитна функция – представени са пресинаптично и постганглионерно и инхибират излъчването на ацетилхолин, претърпяват деструкция след вирусни и бактериални респираторни инфекции като определят клиничното обостряне на БХР.

Терапевтичното подобряване на БХР е по-високо при приложение на селективни мускаринови холинолитици, атакуващи М1 и М3 рецепторите.

За разлика от мускариновата холинергична регулация, никотинергичната бронхорецепторна регулация при астма не повлиява съществено БХР.

Усилване на холинергичната активация чрез включване на гуанилатциклазната трансмисия се причинява и от активиране на хистаминергичните бронхорецептори първа група Н1, като тези от втора група Н2 рецептори имат защитна функция за БХР – феномен, свързан с добрия терапевтичен ефект на селективните Н1 хистаминови антагонисти.

Гуанилатциклазната трансмисия се включва и след активиране на простагландиновите рецептори на простагландин Ф2 алфа и на левкотриеновите рецептори С4, Д4 и Е4. Неоспорим е отличният терапевтичен ефект на левкотриеновите антагонисти при лечението на бронхиалната астма.

  • Бронхиалната хиперреактивност при астма се моделира и от дефекти в адренергичната бронхорецепторна регулация.

Доминира активирането на алфаадренергичните пред бетаадренергичните рецептори. Инсуфициентен е аденилатциклазният път на трансмисия и активиране на бетаадренергичните рецептори, гарантиращи бронходилатация на дихателните пътища. Това определя необходимия бронходилататорен ефект на селективните бетаадренергични агонисти. Инсуфициентното представяне на бетаадренергичните рецептори при бронхиална астма е допълнително обременено от тяхното блокиране при клинично обостряне на аст­мата, явление, описано от Andor Szentivanyi като бетаадренергична блокада, която е променлива и се деблокира от приложението на кортикостероиди, както и от терапевтичното овладяване на алергичното възпаление в дихателните пътища[18]. При обостряне на БХР може да се провокира и временен парадоксален бронхо­спазъм след приложение на бета-агонисти, което е високорисково при лечението на астматичните пристъпи.

Стимулирането селективно на бетаадренергичните рецептори чрез монотерапия на редовно инхалиране на краткодействащи или дългодействащи бета-агонисти при астма е високорисково, поради обостряне на НБХР за разлика от добрия ефект на такава монотерапия при други хронично-обструктивни белодробни заболявания. При бронхиална астма инхалаторната терапия изисква приложение на кортикостероиди или на комбинирани инхалаторни медикаменти от кортикостероиди и дългодействащи бетаадренергични агонисти[4].

Неспецифичната БХР се активира и от физикални фактори като физическо натоварване, хиперпнея при вдишване на охладен или на затоплен сух въздух. Тези особености са свързани с въвеждане на бронхопровокационни проби за диагностика на астма – проби с дозирано физическо натоварване и провокации с охладен въздух при еукапнична хиперпнея[3].

Индуцираната от физическо натоварване НБХР при астма има отличителна характеристика, различна от тази при хроничните обструктивни белодробни заболявания. Mc Fadden описва двучасов рефрактерен период при астма, настъпващ след първоначално предизвикания от физическото натоварване бронхоспазъм, който отзвучава спонтанно или след инхалиране на краткодействащ бетаагонист. Независимо от продължаващото или нарастващо физическо натоварване през тези два часа не се повишава БХР за разлика от ХОББ, при която продължаването на натоварването задълбочава бронхиалната обструкция и диспнея[3]. При астма редовният спорт се препоръчва. Известни са и върхови атлети с това заболяване. Благоприятен ефект за превенция на индуцираната от физическо натоварване НБХР оказва терапията с левкотриенови антагонисти, както и инхалирането на бета-агонисти преди тренировка.

  • Бронхиалната хиперреактивност при астма се моделира и от неадренерегичната, нехолинергична автономна нервна система – НАНК, при която се наблюдава инсуфициентност на инхибиращия бронхоконстрикцията клон с дефицит на невротрансмитерите вазоактивен интестинален пептид и енкафалиназа.

Едновременно с този дефицит се установява активиране на възбудимия клон, изпращащ към бронхорецепторите импулси за бронхоконстрикция. Повишено е нивото на невротранс­митерите субстанция Пе, аденозин, бомбезин, сродния на калцитониновия ген пептид и неврокинин А. Провеждат се ИБПП с аденозин и други невропептиди за диагностика на бронхиалната астма[7]. Активира се НБХР при някои болни от астма след терапия с АСЕ-инхибитори за артериална хипертония, поради нарастване нивото на тахикинините.

J. Widdicombe отдава значение при формирането на НБХР на нарушенията на бронхомоторните рефлекси в дихателните пътища. Модулиращи НБХР са и механосензитивните (stretch) рецептори[2,9].

Друга отличителна черта при аст­ма е нарастването на НБХР след инхалиране на различни от изоосмоларните аерозоли. J. Anderson и E. Shoeffel описват нарастване на НБХР при астма след инхалиране на хипоосмоларни или на хиперосмоларни аерозоли[1,12]. S. Kivity въвежда стандартизирани ИБПП с хиперосмоларни аерозоли за диагностика на бронхиалната астма[10]. Повишен риск за клинично обостряне на аст­мата и провокиране на трудно повлиявана диспнея е домашната употреба на небулизатори, които разпрашават субстанции с различен осмоларитет.

Неспицифичната бронхиална хипер­реактивност стандартно се изследва с инхалаторни бронхопровокационни проби с хистамин и с метахолин с провокираща концентрация от 0.03 mg/ml до 8 mg/ml, като се провежда ранна диагностика на астмата, но също така се проверява терапевтичният ефект и степента на контрол на болест­та. Проведените проучвания на J. Widdicombe и на D. W. Cockroft, както и приетите стандартизации на GINA въвеждат степенно интерпретиране на бронхопровокационните проби и клиничния ход на бронхиалната астма[10,13,20]. При клинично контролирана астма има нискостепенна НБХР и отговор на провокиращата концентрация 4-8 mg/ml. Умереният клиничен ход на астмата отговаря на ПК 0.5-1.0-2.0 mg/ml. При обострена и неконтролирана астма се наблюдава висока степен на НБХР, отговаряща на ПК 0.03-0.06-0.125-0.250 mg/ml хистамин или метахолин[7,21]. Проследяват се обемите и дебитите от форсираната експираторна крива, като бронхопровокационната проба се отчита за положителна при снижение на ФЕО1 най-малко с 20%.

Част от характеристиката на БХР при астма е участието в обструктивния синдром на малките дихателни пътища, за което дават представа и промените на моментните и динамични дебити от форсираната експираторна крива. При клинично контролирана бронхиална астма и непроменени обеми и дебити може да се отчете преди настъпване на клиничното обостряне нарастване на специфичното въздушно съпротивление – SRaw, показател, който обхваща в 90% състоянието на малките дихателни пътища с диаметър под 2 mm. Според Schultze Werninghaus SRaw нараства до 250% при успоредно снижение на ФЕО1 с 20% след провокационни проби. Референтната стойност за отчитане на бронхоконстрикция за SRaw е с повишение от 35%.

Неспецифичната бронхиална хиперреактивност е свързана с всички фенотипове на бронхиалната астма[8,11,15,17]. Специфичната бронхиална хиперреактивност (СБХР) се провокира от актуални алергени само при атопичната бронхиална астма и може да се изследва с инхалаторни бронхопровокационни проби с алергени, като се проследяват раннофазовите реакции от бърз тип при провокации с полени и допълнително къснофазовите реакции при ИБПП с битови и плесенни алергени[13]. Нарастването на специфичната бронхиална хиперреактивност индуцира нарастване и на неспецифичната. Провеждането на алергенна имунотерапия подобрява клиничния контрол на атопичната астма и снижава както СБХР, така и НБХР.

В индуцирането на БХР се отдава значение на медиаторите на алергичното възпаление и особено на променливото ниво на цитокините.

Контролът на бронхиалната астма се отразява и в обратимостта на бронхиалната обструкция, като според изследванията на S. Holgate и стандартизацията на GINA при обратимост на бронхиалната обструкция след инхалиране на бързодействащ бета-агонист ФЕО1 се повишава най-малко с 12% или с 200 ml. Според P. Tweddale, F. Alexander и G. Hardy степента на клиничния контрол на бронхиалната астма се отразява и в повишената степен на бронходилатацията – при нарастване на ФЕО1 от 200 до 500 ml има добър бронходилататорен отговор, над 500 до 850 ml – много добър, и над 850 ml – отличен бронходилататорен отговор[20].


Собствени резултати

Изследвана е НБХР с ИБПП с хистамин, метахолин, ацетилхолин, хипер­осмоларни аерозоли и са проведени бронхопровокационни проби с физическо натоварване, общо при 440 болни от бронхиална астма и при 45 здрави лица. Изследвана е СБХР с ИБПП с атопични алергени и успоредно са проследени специфичните ИгЕ при 130 болни с атопична астма. Проведени са бронходилататорни тестове при 317 болни от бронхи­ална астма и 21 здрави лица[4].

Резултатите показват различна бронхорецепторна реактивност на болните от астма от тази на здравите лица, които не реагират на проведените ИБПП и на БДТ.

При изследване на НБХР по-високо сензитивни за бронхиалната астма са ИБПП с медиаторите хистамин, метахолин и ацетилхолин и по-високо специфични са ИБПП с хиперосмоларни аерозоли и с физическо натоварване.

Независимо от приетия стандарт за отчитане на ИБПП по снижението на ФЕО1 с 20%, което отчита състоянието на големите дихателни пътища, повишението на SRaw отразява реакцията на малките дихателни пътища с диаметър под 2 mm и е високосензитивен тест. При нашите изследвания след ИБПП с метахолин ПК 1 mg/ml на средно снижение на ФЕО1 с 25%, SRaw се повиши с 85%, а след хистамин при средно снижение на ФЕО1 с 30%, SRaw се повиши със 120%. Тези резултати запазват стандартизацията за отчитане на ИБПП според промените на ФЕО1 поради високата вариабилност на SRaw.

При БДТ тестове отчитането на степенно различното повишение на вентилаторните показатели показа повишение на ФЕО1 до 500 ml при 61.6%, до 850 ml – 29.7% и над 850 ml, отлична бронходилатация постигнаха само 8.7% от болните. Отличната прогностична оценка за клиничния контрол на астмата е свързана с много добрата и отличната бронходилатация. Парадоксален бронхообструктивен отговор на БДТ с бета-агонист показаха само 11 болни от общо изследваните 317, които бяха преценени за високорискови и проведоха интензивна терапия при стационарни условия.

Изследването на СБХР показа добра корелация на резултатите от ИБПП с нивото на специфичните ИгЕ, като за поленовата сенсибилизация доминираха раннофазовите бронхообструктивни реакции, а за битовата сенсибилизация освен раннофазовите бяха съществени и къснофазовите реакции.


Заключение

Изследването и интерпретацията на специфичната и неспецифична бронхиална хиперреактивност при астма е свързано с ранната диагноза и с оценка на терапевтичното повлияване и клиничния контрол на болестта в различните фази на нейното развитие.

Изследването на НБХР след ИБПП позволява:

  • Ранна диагноза на бронхиалната астма при нискостепенна НБХР.
  • Промени в стъпките на провежданата при астма терапия според критериите на GINA при вариране в степента на НБХР от високостепенна към умерена и нискостепенна НБХР.
  • Проучването на НБХР при астма след ИБПП се отличава с определена характеристика.
  • Висока сензитивност и по-ниска специфичност имат ИБПП с медиаторите хистамин и метахолин.
  • Висока специфичност и по-ниска сензитивност имат ИБПП с хиперосмоларни аерозоли, с невропептиди и медиатори от еозинофилната дегранулация.
  • Бронхопровокационните проби с физическо натоварване и проследяването на двучасовия рефрактерен период след първоначалния бронхоспазъм са високоспецифични за НБХР при бронхиална астма.
  • Инхалаторните бронхопровокационни проби с атопични алергени диагностицират СБХР на Th-2 регулираната астма и определят избора на индувидуалната алергенна имунотерапия.
  • Снижаването на СБХР при атопична астма намалява и степента на НБХР.
  • Отчитането на степента на БДТ дава оценка за клиничния контрол на астмата.
  • Разпознаването, диагностицирането и преодоляването на парадоксалния бронхоспазъм след бета-агонисти предотвратява настъпването на респираторен арест при астма.
  • Повишаването на степента на НБХР след монотерапия с бета-агонисти е характерно само за бронхиалната астма за разлика от ХОББ.
  • Повишено внимание е необходимо в прилагането на комбинирана инхалаторна терапия при втори тип на кортикорезистентната астма, при която са блокирани нормалните от изорецепторите на кортизоновата реактивност.

   
 
Приложени съкращения:
БХР (бронхиална хиперреактивност);
НБХР (неспецифична бронхиална хиперреактивност);
СБХР (специфична бронхиална хиперреактивност);
ИБПП (инхалаторни бронхопровокационни проби);
БДТ (бронходилататорен тест);
ФЕО1 (форсиран експираторен обем за 1 секунда);
SRaw (специфично съпротивление на дихателните пътища);
ПК (провокираща концентрация);
GINA (Глобална инициатива за контрол и лечение на бронхиалната астма).
H1 и H2 рецептори (хистаминергични рецептори);
M1, M2, M3 (мускаринови холинергични рецептори);
ХОББ (хронична обструктивна белодробна болест);
НАНК (нехолинергична, неадренергична автономно инервираща система).

 
 
 
книгопис:
1.    Аnderson J., I. Sarda, B. Jenning. Acute changes in osmolality and respiratory control. Res. Physiol. 80, 1990, 1, 1-16
2.    Cockroft D.W., B. Bersheid, K. Murdock. Measurement of responsivenes to inhaled histamine using FEV1. Thorax 38, 1983,7,523-526.
3.    Fadden Mc, K. Lunner, K. Strohl. Postexartional airway rewarning and thermally induced asthma. J. Clin. Invest, 78, 1986, 1, 18-24.
4.    Vulcheva T. Spirometric and bronchoprovacation tests, bronchial hyperreactivity of bronchial asthma Doct.Dissert. 1990, Sofia, Medical University.
5.    Foster J.M., S. Schokker, R.Sanderman et al. Development of a brief questionnaire to monitor inhaled corticosteroid side effects in clinical practice. Allergy 69,2014,3,372-379.
6.    Harald Renz Neuro-Immune regulation of allergic inflammation. In:Global atlas if allergy , EAACI, 2014, 92-94.
7.    Global initiative for asthma(( ginasthma.org(wp-content(uploads(2019(06(GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf.
8.    Holgate S., K. Church. Allergy. Mosby-Wolfe, London, 1995.
9.    John Burges, M. Matheson, F. Diao et al. Bronchial hyperresponsivenes and obesity in middle age. Eur.Resp. J. 10, 2017, 50.
10.    Juniper E.F., D.W.Cockroft, F. Hargreave. Histamine and methacholine inhalation tests. Astra Drago, Lund, 1992.
11.    Kivity S., J. Souchrada. A new diagnostic tests to assess airway reactivity in asthmatics. Bul. Eur. Physiopath. Resp. 17,1981,1,243-254.
12.    Riiser D. Bronchial hyperresponsivenes in childhood. World J. Resp.2016,July 28; 6(2(; 63-68.
13.    Shoeffel R.A., Anderson S. et al. Bronchial hyperreactivity in response to inhalation of ultrasonically nebulized solutions.Br.Med.J.285, 1981, 1285-1237.
14.    Schultze Werninghaus. Allergen provocationsproben bei asthma bronchiale.Klin.Pneumol.41,1987,1,494-499.
15.    Szentivanyi A. The beta adrenergic therapy of the atopic abnormality in bronchial asthma. J. Allergy 42, 1968, 4, 203-2.
16.    Szymon Sh, S. Orrech et al. Bronchial hyperreactivity in perimenstrual asthma is associated with increased Th-2 responsivenes lower airways.J. Thorac. Dis. 9, 2017, 7, 2015-2021.
17.    Tweddale P., F. Alexander, G. Hardy. Short term variability in FEV1 and bronchodilator responsivenes in patients with obstructive ventilator defects. Thorax 42, 1987, 7, 487-490.
18.    Widdecombe J. G. Innervation of the airways. Prog. Resp.Res. Basel, Karger, 1985.