Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2020

Инфекция със SARS-CoV-2 и последващи неврологични усложнения

виж като PDF
Текст A
К. Димитрова, Дж. Самуел, Я. Грънчарова, М. Димитрова
УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов“, Отделение по нервни болести, гр. София


Болестта, породена от SARS-CoV-2, се появи в гр. Ухан, Китай, през декември 2019 г. и бързо се разпространи в повече от 200 държави като глобална пандемия. Има повече от 5 милиона потвърдени случая и около 350 000 жертви. Инфектирането със SARS-CoV-2 се осъществява чрез свързването между рецептор-свързващия домен на вирусните шипове и клетъчния ангиотензин-конвертиращ ензим-2 (ACE2) рецептор. ACE2 се експресира в множество тъкани (бели дробове, сърце, бъбреци, ЦНС, черва, тестиси), което предполага и появата на полиорганнo усложнениe.

Основното проявление е респираторно и сърдечно, но неврологичните особености също се отчитат в литературата като доклади и случаи.

Симптоматиката може да бъде както от страна на централната нервна система (главоболие, замайване, мозъчно-съдова болест, нарушено съзнание, транс­верзален миелит, енцефалопатия и енцефалит, епилепсия, атаксия), така и от страна на периферната нервна система (хипогезия, хипоосмия, невралгия, синдром на Guillan-Barre, миопатия).

Неврологичните усложнения най-често се проявяват при пациентите с тежко протичаща COVID-19 инфекция. Откриването на SARS-CoV-2 в мозъчната тъкан и в цереброспиналната течност предполага вирусна инвазия в централната нервна система.

Ключови думи: централна нервна система, коронавирус, неврологично усложнения, SARS-CoV-2

Въведение

COVID-19 е остро инфекциозно заболяване, причинено от бетакоронавирус, наречен SARS-CoV-2, който засяга долните дихателни пътища и се проявява като пневмония при хората. Повечето пациенти имат остро начало с треска, миалгия, каш­лица, задух и рентгенологични данни за атипична пневмония. Рискът от екзитус леталис е 1.4%, но се увеличава значително след 60-годишна възраст. Интересно е, че относителният брой на симптоматичните инфекции също нараства с възрастта, повдигайки въпросите за биологичния отговор на гостоприемника спрямо инфекцията.


Неврологични усложнения

Пациентите с тежко заболяване обикновено имат неврологични усложнения, вероятно поради вирусна инвазия в централната нервна система (SARS-CoV-2 е открит в мозъка и цереброспиналната течност). В проведено проучване, обхващащо 214 пациенти, неврологичните симптоми са наблюдавани при 36% от тях, като са по-чести при пациенти с тежко протичане на заболяването. В малко ретроспективно проучване на пациенти в интензивно отделение, 44% от пациентите с неврологични симптоми имат анормални находки в МРТ на главен мозъка. Усложненията включват остра цереброваскуларна болест, нарушение на съзнанието, атаксия, припадъци, невралгия, увреда на кортикоспиналния тракт, менингит, енцефалит и енцефалопатия. Пациентите могат да се проявят с тези признаци/симптоми или могат да ги развият по време на хода на заболяването. Тези пациенти имат лоша прогноза.

След като е установено, че COVID-19 вирусът използва ACE2 рецептор, за да влезе вътре в клетките, започват насочени изследвания относно експресията на АСЕ2 в неврологичната тъкан. ACE2 рецептори са описани върху глиални клетки и неврони, което ги прави потенциална мишена на COVID-19. Ретроспективно проучване, обхващащо 214 пациенти с COVID-19, установява, че 78 пациенти (т.е. 36.4%) имат неврологични прояви.

Фигура 1: Неврологични прояви при COVID-19. Температура с главоболие (А) често се проявява още в началото на заболяването. При пациентите са докладвани и симптоми, вследствие на неврологичен дефицит, като аносмия, дисгевзия, атаксия и конвулсии. SARS-CoV-2 може да достигне ЦНС по два пътя: директно през решетъчната кост, проявявайки своя невротропизъм (В) или чрез системното кръвообращение, вследствие на белодробна инфекция (C). По време на инфекцията – както в ранната, така и в по-късните фази, може да настъпи загуба на неволен контрол на дишането, налагащо използването на изкуствена белодробна вентилация.

   
Патогенеза

Увреждането на нервната тъкан е провокирано най-вероятно по два основни механизма – хипоксична енцефалопатия и имунно медиирана увреда на нервна система. Предполага се, че достигането на мозъчната тъкан от COVID-19 става чрез системното кръвообращение по време на ранна или по-късна фаза на инфекцията. Присъствието на вируса COVID-19 в общото кръвообращение, разбираемо му позволява да премине в мозъчното кръвообращение, къде­то бавното движение на кръвта в рамките на микроциркулацията може да бъде един от факторите, които улесняват взаимодействието на шиповия протеин COVID-19 с ACE2, експресиран в капилярния ендотел. Последва преминаване на вирусните частици през стената на капилярите и увреждането на ендотелната лигавица. Ролята на кръвно-мозъчната бариера във възпрепятстването на вируса трябва да бъде допълнително проучена при пациенти с диагноза COVID-19. Веднъж попаднал в средата на невроналните тъкани, взаимодействието му с АСЕ2 рецептори, налични в невроните, може да инициира цикъл на вирусна репликация, придружен от увреждане на невроните, без същест­вено възпаление. Важно е да се спомене тук, че много преди предложените очаквани увреждания на невроните, ендотелните разкъсвания в церебралните капиляри, придружени от кървене в мозъчната тъкан, могат да имат фатални последици при пациенти с инфекции на COVID-19.

Придвижването на вируса COVID-19 към мозъка през етмоидалната кост близо до обонятелната луковица, може да бъде допълнителен път, чрез който вирусът да достигне ЦНС. Освен това находките (като променено обоняние или хипосмия) при неусложнен пациент в ранен стадий на COVID-19 трябва да бъдат изследвани щателно за участие в ЦНС.

Неврологичните усложнения при COVID-19 може да бъдат класифицирани като в централна и периферна нервна система (Табл. 1).

Tablica 1: Неврологични усложнения и клинична презентация при COVID-19

Локализация

Клиника и усложнения

Централна нервна система

Главоболие, замайване, остра мозъчно-съдова болест, нарушено съзнание, трансверзален миелит, остър хеморагичен некротичен енцефалит, енцефалопатия, енцефалит, епилепсия, атаксия

Периферна нервна система

Хипогезия, хипосмия, невралгия, синдром на Guillan-Barre, миопатия

  

Енцефалитът представлява възпаление на мозъчното вещество, като за най-честа етиологична нокса са посочени вирусите. Скорошни проучвания съобщиха за възможно усложнение на SARS-CoV-2 в човешката НС, основно енцефалопатия. Докладвани са случаи на остър некротизиращ енцефалит, свързан с COVID-19, остър дисеминиран енцефаломиелит (ADEM) и стволов енцефалит.

Въпреки че окончателната диагноза на вирусен енцефалит до голяма степен зависи от изолацията на вируса, това е трудно за COVID-19, тъй като разпространението на SARS-CoV-2 е преходно и неговият титър в CSF може да е изключително нисък. Анти-SARS-CoV-2 IgM и IgG досега не са открити в CSF. Следователно, диагнозата се основава предимно на неврологичния статус и анамнестичните данни. Патофизиологичната характеристика на свързания със SARS-CoV-2 енцефалит не е напълно изяснена. Индуцираният от SARS-CoV-2 имунологичен отговор може да причини възпаление и оток на мозъка, което да доведе до промени в съзнанието. С изчистването на вируса и употребата на манитол налягането на CSF постепенно намалява и съзнанието на пациента постепенно се подобрява.

Ye Mingxiang et al. докладва случай на мъж от Ухан, положителен за SARS-CoV-2, развил усложнение енцефалит. Първоначалните симптоми са били фебрилитет, задух и миалгия, а 10 дни по-късно се добавя и прогресивно замъгляване на съзнанието. От неврологичния статус e установен СМРД (вратна ригидност, положителни Керниг и Брудзински). Лабораторният тест показват нисък брой на WBC (3.3х109/L) и лимфопения (0.8х109/L). КТ на гръдния кош разкрива множество субплеврални засенчвания тип „матово стъкло”, а образните изследвания на главен мозък са в норма. Извършена е лумбалната пункция и е установено повишено налягане на CSF (220 mmHg), като останалите лабораторни показатели на CSF остават в нормални граници. CSF е допълнително тествана за SARS-CoV-2, но резултатът е отрицателен.

Лечението при този пациент е основно поддържащо, включително инфузия на манитол. Съзнанието на пациентът постепенно се подобрява и след два отрицателни PCR за SARS-CoV-2 пациентът е изписан.

Предполага се, че SARS-CоV-2 може да причини енцефалит, проявяващ се с епилептични припадъци. Sandeep Sohal et al. докладва случай на 72-годишен мъж с анамнеза за хипертония, ИБС, поставен постоянен стент на пациента, ЗД тип 2, ХБЗ в краен стадий на хемодиализа. Пациентът се оплаква от слабост и световъртеж след хипогликемичен епизод. След хоспитализацията пациентът за кратко време се влошава и развива дихателна недостатъчност, придружена с количествено нарушение на съзнанието и хемодинамична нестабилност. PCR за SARS COV-2 е положителен. КТ на глава показа хронични микросъдови исхемични промени, но няма данни за остро нарушение на мозъчното кръвообращение. КТ на гръдния кош показва засенчвания на двете белодробни основи с консолидация на десния долен лоб. На 3-ия ден от приемането се наблюдават множество епизоди на генерализирани тонични-колонични гърчове. 24-часово ЕЕГ показва епилептогенни зони в лява темпорална област. Преди приемането пациентът не е имал анамнеза за гърчове. Нивата на кръвната глюкоза, реги­стрирани преди и след епизодите на гърчове, не показват хипогликемия. През следващите два дни са наблюдавани тонични движения на горните крайници, 2-3 пъти дневно. Въпреки интензивните грижи и антиепилептичната терапия на 5-ия ден от приема в болничното заведение настъпва екзитус леталис. Пациентът е бил постоянно фебрилен по време на хоспитализацията, вероятно свързан с цитокинната буря, причинена от COVID-19.

Образни изследвания и лумбална пункция не са извършени поради постоянно нестабилното състояние на пациента.

Gary N. McAbee et al. съобщи случай за 11-годишно дете, което е имало статус епилептик и данни от CSF за енцефалит. Назофарингеалният тампон е положителен за COVID-19. Пациентът е имал двудневна анамнеза за генерализирана слабост и фебрилитет, без респираторни симптоми. КТ на главата е в норма, но при ЕЕГ се установява челна прекъсваща делта активност.

Po Fung Wong et al. описа случай на 40-годишен мъж със стволов енцефалит, свързан с инфекцията SARS-CoV-2. Пациентът развива остра дисфункция на мозъчния ствол три дни след приемането в болница със симптоми на COVID-19. Първоначалните оплаквания са от фебрилитет и прогресираща диспнея, кашлица с жълта експекторация и диария без патологични примеси. На 3-ти ден от приемането пациентът се е оплакал от нестабилна походка, а през следващите 24 часа развива диплопия, осцилопсия, атаксия на крайниците, сетивни нарушения в дясната ръка, хълцане и нарушения в гълтателната функция. Клиничният преглед разкри лека двустранна слабост на лицевата мускулатура и леко отклонение на езика надясно. Движенията на неб­цето са нормални. Двигателната и сензорната функция на тригеминалния нерв са без отклонения. Очните булбуси са подвижни във всички посоки, но с всестранен нистагъм. Налице е и атаксия – лека за горни и умерена за долни крайници, по-изявена вдясно. Сухожилно-надкосните рефлекси и мускулната сила са съхранени. В диференциална диагноза се поставя синдромът на Милър-Фишер (вариант на Гилен-Баре), като потенциално постинфекциозно усложнение на заболяването COVID-19, но МРТ показва промени в съответствие с възпаление на мозъчния ствол и горния шиен отдел на гръбначния мозък, което води до поставяне на диагнозата ромбенцефалит. Анализът CSF е в референтни граници, а поради малкото количество изтеглена CSF е било невъзможно провеждане на PCR за SARS-CoV-2. Пациентът е с добър отговор към консервативното лечение (Фиг. 2).

Фигура 2: МРТ с данни за хиперинтензна лезия в дясната долна част на ствола, обхващаща малка част от горния сегмент на гръбначния мозък. Налице са още мозъчен едем и микрокръвоизливи

 
Острата некротизираща енцефалопатия (ANE) е рядко усложнение от вирусните инфекции, свързано с интракраниална цитокинова буря, която води до нарушаване на кръвно-мозъчната бариера, без директна вирусна инвазия или параинфекциозна демиелинизация. Досега не е доказана пряка връзка на ANE с инфекцията COVID-19. Въпреки това неотдавнашен доклад в Lancet предполага, че подгрупа пациенти с тежка COVID-19 може да развият синдром на цитокинова буря. В подкрепа на това можем да представим случай на 58-годишната жена, положителна за COVID-19 и диагностицирана с ANE. Първоначалните симптоми на пациентката са свързани с типичните прояви на COVID-19 – фебрилитет, кашлица и мускулни болки. Няколко дни по-късно обаче пациентката става объркана, летаргична и дезориентирана, което насочва за засягане на ЦНС. Анализът на CSF е отрицателен за HSV тип 1 и HSV тип 2, HZS и Западен нилски вирус. Тест за наличие на SARS-CoV-2 в CSF не е извършен. При образните изследвания на главен мозък се откриват симетрични хеморагични лезии в областта на таламуса, медиалните темпорални лобове и субинсуларно (Фиг. 3, 4).

Фигура 3: Нативно КТ на главен мозък, демонстриращо симет­рични хиподензни зони в областта на медиалния таламус

Фигура 4: ЯМР (Т2 FLAIR), показващо хиперинтензни зони двустранно в медиалните темпорални лобове и в таламуса (A, B, E, F) с данни за хеморагични лезии (C, G) и постконтрастни изображения (D, H)


 
Остър трансверзален миелит

Kang Zhao et al. описа случай на остър миелит при 66-годишен мъж от гр. Ухан. Началните симптоми при пациента са били фебрилитет и болки в тялото. По време на приемането, той развива остра парализа в долните крайници, със сетивно нарушение – хипестезия от Тх-10 надолу, с инконтиненция на тазови резервоари. КТ на гръдния кош потвърди пневмония и PCR за назофарингеална секреция е бил положителен за COVID-19. Той е лекуван емпирично с IVIG, стероиди, антибиотици и антивирусно лечение, с постепенно подобрение. Допуска се развитие на остър миелит, дължащ се на цитокиновата буря и свръхактивна възпалителна реакция.


Цереброваскуларни инциденти

Wu et аl. предполагат, че медиираната от вируса цитокинова буря и нарушенията в коагулацията, доказани от повишените стойности на Д-димера и тромбоцитите, увеличават шанса от остра CVA сред пациенти заразени със SARS-CоV-2 Sharifi et al. описва случай от Иран с интрацеребрална хеморагия, при 79-годишен мъж с положителен COVID-19. Той бил хоспитализиран с тежко нарушение на съзнание (Гласго кома скала 7/15) и анамнеза за фебрилитет и кашлица. PCR за назофарингеална секреция е бил положителен за COVID-19. КТ на гръдния кош потвърди пневмония и КТ на главен мозък установи масивен кръво­излив в дясна мозъчна хемисфера, с пробив във вентрикулите и субарахноидно пространство. Пациентът не е имал анамнеза за артериална хипертензия и не е бил на антикоагулантно лечение. Коагулограмата при постъпване в болницата е бил в норма. Авторите постулират, че вероятно дисрегулацията в АСЕ2 рецепторите води до нарушение в мозъчната авторегулация, симпато-адреналовата система и мозъчния кръвоток, което води до кървене.

Mao еt al. съобщи за 6 случая с цереброваскуларни инциденти, 5 с исхемичен и 1 с хеморагичен инсулт. Френски кохорт съобщи за три случая с исхемичен инсулт от проведени образни изследвания. Пациентите са били без фокален неврологичен дефицит. Това подчертава значението на неврообразуванието на случите с неясна енцефалопатия. необходими са повече доказателства, за да се установи причинно-следствената връзка между инсулти и COVID-19.

Главоболие и замайване

Главоболие и замайване са неспецифични симптоми на множество заболявания. Те са докладвани като незначителни симптоми, свързани с представянето на COVID-19. Честотата варира от 3 до 12.1%. Подробният механизъм и патофизиологията не са ясни до момента.

Аносмия и нарушения във вкуса

Yan et al. докладва сензорно нарушение при 59 COVID-19 положителни пациенти. Доказва се, че нарушението във вкус и мирис са изразени при COVID-19 положителни пациенти. Повече от тези пациенти са били с леки симптоми и са били амбулаторни. Те теоретизират, че вероятно при амбулаторни пациенти с COVID-19 вирусът се разпространява по носния път в сравнение със сериозно болните, при които разпространението е най-вероятно белодробно. Bagheri еt al. съобщават, че резултатите от голяма иранска кохорта с аносмия е отчетена при 48.23% от пациентите, докато 83.38% са имали и понижено усещане за вкус.

Синдром на Guillain Barre (GBS)

Zhao et al. съобщават за първия случай на GBS при 61-годишна жена, пътувала до гр. Ухан в Китай. Пациентката постъпила с остра слабост в долни крайници и силна умора, прогресираща в рамките на един ден. Изследванията за нервна проводимост (NCS) и електромиографията (EMG) доказаха демиелинизираща полиневропатия. Започнало е лечение с IVIG, но по-късно се развива респираторна симптоматика. Тестът за COVID-19 бил положителен. Авторът заключава, че въз основа на историята на пътуването, лимфопенията и тромбоцитопенията към момента на приемането са в съответствие с параинфекциозен модел на GBS поради COVID-19. Тя постигнала добро двигателно възстановяване след изолиране и прилагане на антивирусни средства.

Sedaghat et al. докладва случай с GBS при 61-годишен мъж със ЗД от Иран, постъпил със следните оплаквания – кашлица, фебрилитет, диспнея и асцендираща пареза. При хоспитализация пациентът бил с квадриплегия и двустранна лицева пареза. NCS/EMG доказаха остра моторна и сензорна аксонална невропатия, и е лекуван с IVIG.

Virani et al. описа случай на GBS при 54-годишен мъж от САЩ, постъпил в болница с прогресираща асцендираща пареза, която довела до дихателно нарушение. Проведените невроизобразителни изследвания на миелон били в норма. Тестът за COVID-19 бил положителен.

Пациентът е лекуван с IVIG с подобрение.

Toscano et al. съобщи за пет пациенти с GBS от Северна Италия, при които се развила долна парапареза и парестезия. При четирима PCR от назофарингеална секреция бил положителен, при петия пациент PCR бил отрицателен в началото и с времето станал положителен. NCS/EMG при пациентите се доказва демиелинизираща и аксонална полиневропатия. Лекувани са с IVIG и при един от пациентите е направена плазмафореза.

Миопатия

Mao et al. съобщи за миопатия в 19% от COVID-19 пациентите в тежко състояние, и при 5% при пациентите с лека клиника. Оплаквания от миалгия с повишени стойности на креатинин киназа от серум над 200 U/L потвърди миогенна увреда. Не е ясно дали миогенната увреда е заради директния ефект от вируса върху мускулите. Предполага се друг възможен механизъм на имунния отговор, медииран от инфекция, който причинява повишени провъзпалителни цитокини в серума и води до увреждане на скелетните мускули. Не са проведени NCS/EMG или мускулна биопсия на тези пациенти. Следователно е трудно да се изключи, че тези пациенти могат да имат и критична болестна миопатия и невропатия в допълнение към увреждането на скелетните мускули.


Заключение

Въпреки че неврологичните симптоми не са чести при коронавирусните епидемии, големият брой пациенти с инфекция SARS-CoV-2 може да обясни наличието на вируса в ЦНС и да увеличи вероятността от неврологични симптоми с ранно или забавено начало. Невролозите и лекарите, които работят със случаи на COVID-19 трябва да внимават относно възможните неврологични презентации и вероятните неврологични усложнения, произтичащи от тази нова вирусна инфекция. Проследяването на пациенти, засегнати от епидемията SARS-CoV-2, трябва да включва и внимателна оценка на ЦНС.
 

 

 

 
книгопис:
1.    Zhao S., Lin Q., Ran J., et al. Preliminary estimation of the basic reproduction number of novel coronavirus (2019-nCoV) in China, from 2019 to 2020: a data-driven analysis in the early phase of the outbreak. Int. J. Infect. Dis. : IJID : Off. Publ. Int. Soc. Infect. Dis. 2020;92:214–217.
2.    Du Toit A. Outbreak of a novel coronavirus. Nat. Rev. Microbiol. 2020;18(123).
3.    Ren L.L., Wang Y.M., Wu Z.Q., et al. Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study.
4.    Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506.
5.    Wang W., Tang J., Wei F. Updated understanding of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, China. J. Med. Virol. 2020;92(4):441–447.
6.    Ji W., Wang W., Zhao X., et al. Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross-species transmission from snake to human. J. Med. Virol. 2020;92(4):433–440.
7.    Jaimes J.A., Millet J.K., Stout A.E., et al. A tale of two viruses: the distinct spike glycoproteins of feline coronaviruses. Viruses. 2020;12.
8.    Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. 2020. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol doi:10.1038/s41564-020-0695-z.
9.    Palasca O.; Santos A.; Stolte C.; et al. TISSUES 2.0: an integrative web resource on mammalian tissue expression. Database 2018, bay00310.1093/database/bay003. 2018.
10.    Netland J.; Meyerholz D. K.; Moore S.; et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J. Virol. 82 (15), 7264–75. 10.1128/JVI.00737-08. 2018.
11.    Mao L., Wang M., Chen S., et al. Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study. medRxiv, 2020. 02.22.2002650010.1101/2020.02.22.20026500 (accessed on 2020-02-28).
12.    Li Y. C.; Bai W. Z.; Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may be at least partially responsible for the respiratory failure of COVID-19 patients. J. Med. Virol. 10.1002/jmv.25728. 2020.
13.    Wrapp D.; Wang N.; Corbett K. S.; et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science eabb250710.1126/science.abb2507. 2020.
14.     Baig A. M. Primary Amoebic Meningoencephalitis: Neurochemotaxis and Neurotropic Preferences of Naegleria fowleri. ACS Chem. Neurosci. 7 (8), 1026–9. 10.1021/acschemneuro.6b00197. 2016.
15.    Gary N. McAbee, Yuri Brosgol, Steven Pavlakis, et al. Published: Previous ArticleAncient Mideast Cauterization Practices and Development. April 24, 2020.
16.     Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D et al. COVID-19-associated acute necrotizing encephalopathy: CT and MRI features. Radiology, published online, March 31, 2020.
17.    Lu X., Zhang L., Du H., et al. SARS-CoV-2 infection in children. NEJM, published online, March. 2020; 18.
18.    CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus disease 2019 in children – United States, February 12- April 2, 2020. Morbidity and Mortality Weekly Report, April 6, 2020.
19.    Zhang Y., Xiao M., Zhang S. et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. NEJM April. 2020; 8.
20.    Zheng Y., Xu H., Yang M. Epidemiological characteristics and clinical features of 32 critical and 67 noncritical cases of COVID-19 in Chengdu. J Clin Virol.127:104366. doi: 10.1016. Apr 10, 2020.
21.    Moriguchi T., Harii N., Goto J. A First Case of Meningitis/Encephalitis Associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis. 94:55–58. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.062. April 3, 2020.
22.    Ye M., Ren Y., Lv T. Encephalitis as a clinical manifestation of COVID-19. Brain Behav Immun. S0889-1591(20):30465–30467. doi: 10.1016/j.bbi.2020.04.017. 2020.
23.    Asadi-Pooya A., Simansi L. Central Nervous System Manifestations of COVID-19: A Systematic Review. J Neurol Sci. 2020;413:116832. doi: 10.1016/j.jns.2020.116832. April 11, 2020.
24.    Jiang T., Gao L., Lu J., et al. ACE2-Ang-(1-7)-Mas axis in brain: A potential target for prevention and treatment of ischemic stroke. Curr Neuropharm. 2013; 11: 209-217.
25.    Neo Poyiadji, Gassan Shahin, Daniel Noujaim, et al. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Published online: Mar 31 2020.
26.    Moragas M, Martínez-Yélamos S, Majós C, et al. Rhombencephalitis: a series of 97 patients. Medicine (Baltimore) 2011;90:256–61.
27.    Jarius S, Kleiter I, Ruprecht K, et al. MOG-IgG in NMO and related disorders: a multicenter study of 50 patients. Part 3: Brainstem involvement – frequency, presentation and outcome. J Neuroinflammation 2016;13:281.
28.    Hung EC, Chim SS, Chan PK, et al. Detection of SARS coronavirus RNA in the cerebrospinal fluid of a patient with severe acute respiratory syndrome. Clin Chem 2003;49:2108–9.
29.    Zhao K, Huang J, Dai D, et al. Acute myelitis after SARS-CoV-2 infection: a case report. MedRxiv 2020.03.16.20035105 (doi:10.1101/2020.03.16.20035105).
30.    A. Sharifi-Razavi, N. Karimi, N. RouhaniCOVID 19 and intra cerebral hemorrhage: causative or coincidental New Microbes New Infect, 27 (2020 Mar), Article 100669.
31.    L. Mao, H. Jin, M. Wang, Y. Hu, S. Chen, Q. He, J. Chang, C. Hong, Y. Zhou, D. Wang, X. Miao, Y. Li, B. HuNeurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China JAMA Neurol (2020), 10.1001/jamaneurol.2020.1127.
32.    J. Helms, S. Kremer, H. Merdji, R. Clere-Jehl, M. Schenck, C. Kummerlen, et al.Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection N Engl J Med (2020), 10.1056/NEJMc2008597.
33.    Chaolin Huang, Yeming Wang, Xingwang Li, Lili Ren, Jianping Zhao, Yi Hu, Li Zhang, Guohui Fan, Jiuyang Xu, Xiaoying Gu, Zhenshun Cheng, Ting Yu, Jiaan Xia, Yuan Wei, Wenjuan Wu, Xuelei Xie, Wen Yin, Hui Li, Min Liu, Yan Xiao, Hong Gao, Li Guo, Jungang Xie, Guangfa Wang, Rongmeng Jiang, Zhancheng Gao, Qi Jin, Jianwei Wang, Bin CaoClinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China Lancet, 395 (10223) (2020), pp. 497-506, 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
34.    Yan Deng, Wei Liu, Kui Liu,YuanYuan Fang, Jin Shang, Ling zhou, Ke Wang, Fan Leng, Shuang Wei, Lei Chen, Hui-Guo LiuClinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study Chin Med J (2020), p. 1, 10.1097/CM9.0000000000000824.
35.    Long-quan Li, Tian Huang, Yong-qing Wang, Zheng-ping Wang, Yuan Liang, Tao-bi Huang, Hui-yun Zhang, Weiming Sun, Yuping WangCOVID-19 patients' clinical characteristics, discharge rate, and fatality rate of meta-analysisJ Med Virol, 92 (6) (2020), pp. 577-583.
36.    Hua Zhao, Dingding Shen, Haiyan Zhou, Jun Liu, Sheng ChenGuillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence?Lancet Neurol, 19 (5) (2020), pp. 383-384, 10.1016/S1474-4422(20)30109-5.
37.    Zahra Sedaghat, Narges KarimiGuillain Barre syndrome associated with COVID-19 infection: a case report J. Clin. Neurosci. (2020).
38.    Ahmed Virani, Erica Rabold, Taylor Hanson, Aaron Haag, Rawiya Elrufay, Tariq Cheema, Marvin Balaan, Nitin BhanotGuillain-Barré Syndrome associated with SARS-CoV-2 infectionIDCases, 20 (2020), p. e00771.
39.    G. Toscano, F. Palmerini, S. Ravaglia, L. Ruiz, P. Invernizzi, M.G. Cuzzoni, D. Franciotta, F. Baldanti, R. Daturi, P. Postorino, A. Cavallini, G. MicieliGuillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2 N Engl J Med 2020.
40.     Mingxiang Ye, Yi Ren, and Tangfeng Lv. Encephalitis as a clinical manifestation of COVID-19. Brain Behav Immun. 2020 Apr 10. doi: 10.1016/j.bbi.2020.04.017.
41.    Neo Poyiadji, Gassan Shahin, Daniel Noujaim, et al. COVID-19 linked to rare form of encephalitis. Researchers advise doctors to look out for COVID-19 patients who present with altered levels of consciousness, as this may be symptomatic of ANE. Radiology doi:10.1148/radiol.2020201187. April 5, 2020.
42.    Marialuisa Zedde and Francesco Cavallieri. A first Case of Meningitis/Encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. April 15, 2020.
43.    Gary N. McAbee, Yuri Brosgol, Steven Pavlakis, et al. Encephalitis Associated with COVID-19 Infection in an 11 Year-Old Child. Published online.April 24, 2020.
44.    Sandeep Sohal , Mansur Mossammat. COVID-19 Presenting With Seizures. IDCases. 2020 May 1;20:e00782. doi: 10.1016/j.idcr.2020.e00782.
45.    Wu Y, Xu X, Chen Z, et al.: Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun. 2020, 10.1016/j.bbi.2020.03.031.

фигура 4:
ЯМР (Т2 FLAIR), показващо хиперинтензни зони двустранно в медиалните темпорални лобове и в таламуса (A, B, E, F) с данни за хеморагични лезии (C, G) и постконтрастни изображения (D, H)