Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2020

Лечение при болни с множествена склероза в условия на COVID-19 пандемия

виж като PDF
Текст A
доц. д-р С. Иванова, акад. Иван Миланов
УМБАЛНП „Св. Наум”, гр. София


Вирусната инфекция COVID-19, причинена от SARS-CoV-2, се асоциира с остър респираторен дистрес синдром, който е свързан със значима смъртност. Като ново заболяване, за което не съществува утвърдена терапия, липса на изграден популационен имунитет и без налична ваксина, COVID-19 представлява предизвикателство, особено за пациенти, приемащи имуносупресивни медикаменти. Възникна хипотеза за протективната роля на имуносупресията по отношение на развиващата се свръхактивация на имунния отговор срещу вируса и „излив“ на цитокини (цитокинова буря).

Професионални дружества и пациентски организации публикуваха препоръки за използване на болест-модифициращите терапии при множествена склероза по време на пандемия. Информацията е до известна степен спекулативна поради малкото събрани факти за хода на COVID-19 при пациенти с множествена склероза, провеждащи или не имунопрофилактика. Следователно е необходим прагматичен подход при менажиране на пациентите. Данните от реалната практика, събрани чрез медицински регистри, ще отговорят на поставените днес въпроси.

Ключови думи: КОВИД-19, коронавирус, медикаменти, модулиращи хода на болестта, множествена склероза

Настоящата 2020 г. се беляза от модерна пандемия COVID-19 с безпрецедентен здравен, социален и икономически ефект. Причинителят РНК коронавирус SARS-CoV-2 се смята за произлязъл от животни в края на 2019 г. в Ухан, столицата на китайската провинция Хубей[1,2]. За по-малко от половин година вирусът се регистрира в почти всички страни в света. До момента липсва достатъчно статистически достоверни данни за въздействието на вируса при бол­ни с автоимунни заболявания, включително популацията на пациенти с множествена склероза (МС).

Засега промените в клиничната практика са продиктувани от публикуваните доклади, от мненията на експерти в областта и данните за свързаните инфекции със SARs-CoV. Много професионални дружества вече изработиха препоръки за COVID-19[3]. При пациентите с МС те са насочени предимно към провеждането на болест-модифицираща терапия. Очаква се обновяването им в кратки срокове поради ежедневно натрупване на нови данни в обстановка на разгръщаща се пандемия.

Въздействието на различните видове коронавируси върху централната и периферната нервна система остава недостатъчно изяснено[4]. При лабораторни модели е установен невротропизъм на някои коронавируси с инвазия през обонятелния нерв и последващо развитие на енцефалит[5]. Допуска се, че коронавирусите може да са кофактор в образуването на плаките на демиелинизация при МС[6]. Проучване още от началото на 80-те години на ХХ век показва наличието на интратекални антитела срещу коронавирусите HCV-ОС43 и HCV-229Е при пациенти с МС[7]. В подкрепа на това е и патологоанатомично изследване на проби от човешки мозък, показващо по-често наличие на коронавирус HCV-ОС43 при болни с МС[8]. HCV-ОС43 е открит в серума на 15-годишен пациент с остър дисеминиращ енцефаломиелит[9]. Коронавирусите HCVOC43 и HCV-229E са описани като възможен причинител на остра вяла квадрипареза, с булбарна симптоматика в детска възраст[10].

Актуална публикация от Ухан, Китай, описва неврологични симптоми при 36 от 214 пациенти с COVID-19, сред които инсулт и загуба на вкус и мирис[11]. Наскоро е описан случай с остра некротизираща енцефалопатия[12]. Все още остава открит въпросът дали SARS-CoV-2 атакува директно или чрез имунни механизми нервната система. Някои автори допускат, че предполагаемата невроинвазия играе роля в развитието на дихателна недостатъчност при някои случаи[13].

Известните рискови фактори за развитие на болестта COVID-19, причинена от SARS-CoV-2 са напредналата възраст, подлежащи неконтролирани заболявания: белодробни, сърдечно-съдови, диабет, черно­дробни, бъбречни, изискващи диализа, ексцесивно наднормено тегло (BMI над 40), имунен дефицит. Не е известно пациентите с множествена склероза да са по-податливи на COVID-19, да са застрашени от по-тежко протичане, но натрупването на инвалидизация, което е свързано с хода на болестта, категорично е неблагоприятен фактор. Известно е, че при пациенти с МС независимо от възрастта, се налагат повече медицински грижи поради инфекции в сравнение с общата популация[14].

Изследване сред пациенти с МС, прилагащи имуносупресивна терапия алармира за повишен риск от инфекции[15]. При болни с булбарна пареза, квадрипареза и съответно риск от аспирация са регистрирани по-чести пневмонии и грип, но не инфекции на горни дихателни пътища[14,16]. По-горе изброени фактори следва да се вземат под внимание при оценка на индивидуалния риск от COVID-19.

Пандемията COVID-19 ремоделира работата с МС пациентите. Рехабилитационните центрове бяха напълно затворени за определен период от време. Акцентирахме върху общите препоръки за спазване на строги предпазни мерки: хигиена на ръцете, носене на маски извън дома при невъзможност за спазване на дистанция от 2 метра, използване на обществен транспорт, при „грижа“ за COVID-19 инфектирани или суспектни.

Счетохме, че обучението за ранно разпознаване на симптоми на инфекцията би довело до своевременно търсене на медицинска помощ.

Препоръчахме промени на текущи терапии да се правят само след дискусия с лекар. С цел предотвратяване на усещането за изолацията по време на физическото дистанциране насърчавахме форми на социална свързаност между хората[17]. По време на карантината започнахме практикуване на виртуални консултации чрез видеовръзка за минимизиране на досега на пациентите със здравни учреждения[18].

Осигуряването на достъп до лекуващия невролог се оказа от голямо значение за овладяване на тревожността[19]. Други стъпки за избягване на ненужни посещения в болницата бяха индивидуалната преценка за отлагане на лабораторни и магнитно-резонансни проследяващи изследвания при „стабилни“ пациенти. Така неочаквано се отвори дискусия за евентуални ползи от навлизане на „телемедицината/теленеврологията“ в центровете за работа с множествена склероза, което да доведе до бъдеща промяна на подхода към лечение.


Лечение на пациенти с МС без COVID-19 инфекция

Терапията при множествената склероза се състои от повлияване на пристъпите, провеждане на имунопрофилактика с цел предотвратяване на прогресията, и симптоматично лечение и рехабилитация. В пандемична обстановка възникват резонни въпроси:

  1. Безопасно ли е стартиране или продължаване на вече започнало лечение?
  2. Необходими ли са специална предпазливост или изследвания?
  3. Каква е ролята на съпътстващите фактори при вземане на терапевтични решения?

Стандартното лечение на пристъп при МС е прилагане на високи дози кортикостероиди интравенозно 3-5 дни. Глюкокортикостероидите осъществяват противовъзпалителен ефект чрез различни механизми на действие. Те индуцират апоптоза на Т- и B-лимфоцити и инхибират Т-клетъчни сигнали и освобождаване на възпалителни цитокини. За разлика от хроничната употреба на кортикостероиди, свързана с повишен риск от инфекции, няколкодневното им приложение се асоциира само с реактивация на херпесна инфекция[35]. Не са налични специфични препоръки при COVID-19, макар че приложението на ниски дози methylprednisolone при пациенти с COVID-19 пневмония се свързва с по-бързо клинично подобрение[36]. Нуждата от терапия се преценява индивидуално, като за тежките пристъпи се използват обичайните дози. В някои страни се оказаха предпочитани орални приложения поради възможността за избягване на контакт с медицински заведения и персонал.

Известно е, че инфекции, температурни промени водят до временно влошаване на симптомите при МС. Преди започване на кортико­стероиди поради влошаване, е особено важно отдиференциране на псевдопристъп[20]. В настоящата обстановка като алтернатива на високи дози methylprednisolone могат да се обсъждат интравенозно приложение на имуноглобулин (IVIG) и плазмафереза.

В настоящата обстановка, препоръките относно имунотерапията при МС се различават в различните страни, което внася объркване сред специалистите. При имуномедиираните неврологични заболявания имунната терапия обичайно е стандартна медицинска грижа и прекъсването  може да доведе до влошаване. Солиден аргумент в полза на продължаването  при МС е сравнението с органни трансплантации, изискващи двойна или тройна имуносупресивна терапия. Онколози и специалисти, мониториращи трансплантирани пациенти, не правят компромиси с обичайните схеми на лечение[20]. Пациентите с МС провеждат монотерапия, което e свързано с по-ниско ниво на имуносупресия[2].

Обичайно изборът на профилактично лечение при множествена склероза зависи от фактори като клиничен ход, тежест на болестта, ниво на инвалидизация, специфични рискове и необходимост от мониториране. Някои от медикаментите, контролиращи хода на болестта, имат имуномодулиращ ефект и не се свързват със системни инфекции. Други са имуносупресори, намаляват броя на лимфоцитите, нарушават трафика, пролиферацията или функцията им[21]. Този факт е в корелация с увеличен риск, включително от вирусни и респираторни инфекции.

Резонно възниква опасението, че тези терапии предразполагат към COVID-19 и съществува теоретично асоцииран риск от по-голяма тежест при възникване на заболяване. Добре известен факт е, че инфекциите (особено вирусните) могат да тригерират пристъпи при МС. До момента липсват регистрирани данни, че COVID-19 води до екзацербации на болестта.

С натрупването на опит при лечение на COVID-19 се формира хипотезата, че умерената имуносупресия може да предпазва от свързаните усложнения. Счита се, че острият респираторен дистрес синдром се дължи на свръхактивация на имунния отговор срещу вируса и „излив“ на цитокини[22]. Допуска се, че именно „цитокиновата буря“ е един от основните проблеми, свързани с тежкото протичане и фаталните случаи.

Прилагане на имуносупресия може да се окаже рационален подход при развитие на инфекция[23,24]. Проучва се дали приложението на медикаменти, блокиращи цитокини и техните сигнални пътища е успешно. Няколко молекули, които се използват широко при МС като fingolimod, модулатор S1P (NCT04280588) и IFN-β (NCT04343768, NCT04350671) се тестват за лечение на COVID-19. До публикуване на резултатите от тези и други подобни наблюдения, както и натрупване на нови данни, специфични за хора с МС и отговора им при инфекция SARS-CoV-2 (напр. UK MS Registry COVID-19 substudy: NCT04354519)[25], можем да бъдем окуражени от допускането, че умерената имуносупресия, използвана при МС, играе и защитна роля срещу развитие на тежка COVID-19. По настоящем това не е широко възприето мнение сред специалистите, лекуващи МС[26]. Бъдещият анализ на медицински факти ще позволи отхвърлянето или приемането на тази хипотеза. Дотогава, в условията на липсваща ваксина и очакванията за присъствие на вируса години напред, се налага възприемането на прагматичен подход при провеждане на имунопрофилактика.

При пациентите с множествена склероза нуждата от активна имунна терапия е индивидуална. Счита се, че при вече стартирана такава, ползата от продължаването  надхвърля риска от прекратяване поради опасенията от COVID-19. Имунната терапия при множествена склероза може да се раздели на три категории: имуномодулираща терапия, постоянна имуносупресия и пулсова (непостоянна) имуносупресия. Повечето специалисти са единодушни, че медикаментите без имуносупресивен ефект (интерферон-β, glatiramer acetate, teriflunamide) могат да не се спират дори по време на развитие на COVID-19 инфекция. Стартирането им при новодиагностицирани пациенти е безопасно.

По-сложно е решението при медикаментите с имуносупресиращи свойства. Приема се, че началният противовирусен ефект срещу SARS-CoV-2 се осъществява основно от Т-клетките, и по-точно CD8+ цитотоксичните Т-лимфоцити и естествените клетки убийци (NK-клетки) и в по-малка степен от B-клетките. При развилите COVID-19 е установена лимфопения и намалена Т-клетъчна активност, вероятно поради тригерирана от вируса апоптоза[27]. Ето защо медикаменти, използвани за имунопрофилактика при МС, които намаляват лимфоцитния брой, се приемат като „по-опасни“ по време на COVID-19. Познавайки механизма на действие на медикаментите, теоретично можем да съобразим риска в зависимост от субтипа и нивото на медикаментозно-индуцираната редукция на клетки[28].

Към групата на терапиите, които не увеличават риска от COVID-19, може да се причисли и dimethyl fumarate. В началото на лечението при малък процент от пациентите е възможна персистираща лимфопения, която до момента се свързва и с риск от прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия. Ето защо броят на лимфоцитите стриктно трябва да се проследява.

Сфингозин-1-фосфат (S1P) модулаторите (fingolimod, siponimod) задържат свободните Т-лимфоцити в периферните лимфни възли и намаляват броя на циркулиращите клетки. Установено е, че актуалното ниво на лимфопения не е свързано с риска от инфекции[29]. Пациенти, провеждащи S1P терапии, се справят добре с вирусни инфекции, включително описан случай на денга[30]. Тези данни определят лечението като относително нискорисково. Въпреки това използването им трябва да бъде предпазливо. Приемът на fingolimod може да продължи по време на пандемията. В случай на развитие на COVID-19 се преценяват индивидуално ползите и рисковете от терапията, като се взема под внимание възможността за възвръщане на болестната активност на заболяването при внезапното  спиране.

Ако приемем, че SARS-CoV-2 не е невротропен вирус, най-безопасен сред високоефективните терапии е natalizumab. Механизмът му на действие обаче (блокиране на преминаването на лимфоцити през кръвно-мозъчната бариера) може да се свърже с уязвимост на централната нервна система към вирусни инфекции. Спирането на natalizumab крие риск от ребаунд при високоактивна множествена склероза.

Използването на удължен интервал на дозиране (инфузии на 6-8 седмици вместо на всеки 4) е удачно за минимизиране на риска в условия на пандемия. Счита се, че при тази схема на приложение ефективността не е компрометирана. Така се редуцира и броят на посещенията в болница.

Анти CD20 терапии като ocrelizumab имат малък ефект върху Т-клетъчния ред и не се асоциират с тежки вирусни инфекции. Директна роля на B-клетките при справяне с COVID-19 e малко вероятна. Описани са случаи на пациенти, провеждащи лечение с ocrelizumab и такива с X-свързана агамаглобулинемия, които са се възстановили от тежка COVID-19 пневмония без нужда от кислородна вентилация и интензивно лечение[31,32]. Започване на лечение с ocrelizumab при пациенти с активна пристъпно-ремитентна множествена склероза трябва да бъде предпазливо въпреки гореописаните единични случаи. Поради дългосрочността на действието му може да се обмисля прилагане на следващите дози през удължен интервал. Оcrelizumab е единственият одобрен медикамент за профилактика при пациенти с първично-прогресиращ ход на МС. В контекста на по-високата средна възраст в тази подгрупа, както и умерената ефективност, следва да се прецени внимателно индивидуалната нужда от стартирането му в условия на COVID-19.

За разлика от описаните по-горе примери за постоянно прилагане на терапия (т.нар. поддържаща имунна терапия), пулсовата имунореконституционна терапия (lemtrada, cladribine, mitoxantrone, костно-мозъчна трансплантация на хемопо­етични стволови клетки) крие нееднакъв риск в различните етапи на лечението. Най-висок е във фазата на понижаване на лимфоцитите, непосредствено след курса на приложение. След възстановяване на клетъчния брой близо до нормалния, рискът от вирусни инфекции се изравнява с този на общата популация. Имунореконституцията обаче може да продължи месеци до години. При млади пациенти и липса на коморбидност, с нормален брой лимфоцити или лимфопения до 2 степен, се очаква безпроблемно възстановяване при вирусна инфекция[21].

Lemtrada се свързва с повишен риск от вирусни системни и инфекции на централната нервна система поради бърза и изразена цитолоза на циркулиращите и T и B-лимфоцити. Инициация на lemtrada (при наличие на по-безопасна алтернатива) по време на COVID-19 не е медицински издържана. При вече започнала терапия се препоръчва отлагане на втория курс на лечение до овладяване на епидемията. Забавяне с 6 месеца (до 18 месец след първото приложение) не се счита за компромис с ефективността, поради ниския риск от активиране на болестта за описания период.

Установено е, че след прилагане на cladribine, Т-клетките се понижават с до 50%, като се засягат повече CD4+ отколкото CD8+ популациите. Ето защо в условията на пандемия някои автори снижиха риска при cladribine от висок до умерен[33]. Въп­реки това е разумно да се обмисли въздържане от започване на лечение. Преди втория курс на лечение трябва да се съобрази възможността за няколкомесечното му отлагане.

Лабораторното мониториране на пациентите трябва да продължи до възстановяване на лимфоцитите.

Костно-мозъчната трансплантация при МС не намира рутинно приложение в клиничната практика. Съществува реален висок риск от инфекции[33]. Mitoxantrone не се прилага в повечето страни в Европа, включително в България.

Поради все още неизяснените имунни механизми, свързани с болестта и биологията на вируса, не може да се твърди, че имуносупресията е непременно пагубна при пациентите с множествена склероза. Препоръките за приложение на болест-модифициращите терапии стават все по-либерални на базата на научните принципи и натрупания опит (Табл. 1)[37]. Все пак данните от реалната практика, събрани чрез медицински регистри, ще отговорят на поставените въпроси.

Таблица 1:

Риск

Клас медикамент

Безопасност започване на лечение

Препоръки продължение на лечение

COVID-19 инфекция

Много нисък

interferon-beta

Да

Да продължи

Да продължи

Много нисък

glatiramer acetate

Да

Да продължи

Да продължи

Много нисък

teriflunamide

Да

Да продължи

Да продължи

Нисък

dimethyl fumarate

Вероятна

Да продължи/ да се смени при лимфопения

Да продължи

Нисък

natalizumab

(удължен дозов интервал)

Да

Да продължи

Да продължи или да се пропусне вливане

Нисък

anti-CD20

Вероятна

Оценка на риска: да продължи или да се отложи

Временно отлагане

Междинен

cladribine

Вероятна

Оценка на риска: да продължи или да се отложи

Временно отлагане

Междинен

S1P модулатори

Вероятна

Да продължи

Да продължи или временно да се пропусне

Междинен

natalizumab

(стандартен дозов интервал)

Да

Да продължи, но да се обмисли удължен дозов интервал

Да продължи или да се пропусне вливане

Висок*

mitoxantrone

Не

Не се прилага

Не се прилага

Висок*

alemtuzumab

Не

Не се прилага

Не се прилага

 *Рискът е висок във фазата на намален брой клетки; след имунната реконституция рискът е нисък

  
Лечение на специфични групи

Рискът от инфекции при деца за момента се приема за нисък до умерен. Не съществуват специални препоръки в детска възраст. Поради по-високия риск от COVID-19 при възраст над 60 год., по-често срещани съпътстващи заболявания, както и по-умерения ефект от прилагане на имунотерапия при по-възрастни хора[34] подходът трябва да се индивидуализира. За момента не съществува специфичен подход при бременните с МС.


Лечение на МС пациенти с COVID-19 инфекция

Първоначалната препоръка бе за спиране на всички терапии за период от поне 4 седмици при съмнение на COVID-19. С натрупването на медицински данни обаче се прие като възможно продължаването на някои лечения, особено при лека и средно тежка инфекция. От значение са тежестта на МС, възрастта, коморбидността, както симптомите и динамиката на COVID-19. Инфузионните терапии и приложението на cladribine трябва да се отложат до отзвучаване на симптомите. За хоспитализирани пациенти с тежка инфекция или усложнения се предприема спиране на имунотерапията. Мнението на експерт по инфекциозни болести би помогнало при вземане на подобни решения. Не бива да се забравя и рискът от възвръщане на активността при рязко спиране на natalizumab и S1P модулатори. В общия терапевтичен план е особено важно повлияването на температурата при пациенти с множествена склероза.

Повечето случаи на COVID-19 са леки, но са възможни усложнения. От първостепенно значение е разработването на подходящи терапии и функционираща ваксина. Това обаче е дълъг и многостепенен процес, изискващ минаването през определени етапи. Дотогава е необходима засилена професионална бдителност при менажиране на пациентите с множествена склероза и оценка на индивидуалния риск. Уместно е и обсъждане на ефекта на прилаганата имунна терапия по отношение на ефикасността на бъдеща SARS-CoV-2 ваксина.

Очаква се препоръките за оптимизиране на терапевтичните стратегии да търпят промени, съобразно натрупването на медицински факти.
 

 

 

 
 
книгопис:
1.    Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patient with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020; 382:2-33.
2.    World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).
3.    Coles A, Giovannoni G, et all .ABN guidance on the use of disease-modifying therapies in multiple sclerosis in response to the COVID 19 pandemic, version 18 May 2020 https://cdn.ymaws.com/www.theabn.org/resource/collection/65C334C7-30FA-45DB-93AA-74B3A3A20293/ABN_Guidance_on_DMTs_for_MS_and_COVID_19_VERSION_18_May_FINAL.pdf.
4.    Bergmann CC, Lane TE, Stohlman SA. Coronavirus infection of the central nervous system: Host-virus stand-off. Nat Rev Microbiol. 2006; 4(2):121-132.
5.    Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P, et al. Human coronaviruses and other respiratory viruses: Underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system? Viruses. 2019; 12(1). doi:10.3390/v12010014.
6.    Lane TE, Buchmeier MJ. Murine coronavirus infection: A paradigm for virus-induced demyelinating disease. Trends Microbiol. 1997; 5(1):9-14.
7.    Salmi A, Ziola B, Hovi T, Reunanen M. Antibodies to coronaviruses OC43 and 229E in multiple sclerosis patients. Neurology. 1982; 32(3):292-295.
8.    Arbour N, Day R, Newcombe J, Talbot PJ. Neuroinvasion by Human Respiratory Coronaviruses. J Virol. 2000; 74(19):8913-8921.
9.    Yeh EA, Collins A, Cohen ME, Duffner PK, Faden H. Detection of coronavirus in the central nervous system of a child with acute disseminated encephalomyelitis. Pediatrics. 2004; 113. doi:10.1542/peds.113.1.e73.
10.    Turgay C, Emine T, Ozlem K, Muhammet SP, Haydar AT. A rare cause of acute flaccid 25 paralysis: Human coronaviruses. J Pediatr Neurosci. 2015; 10(3):280-281.
11.    Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, et al. Neurological manifestation of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020, april 10: : e201127 doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1127.
12.    Neo Poyiadji. COVID-19 associated acyte hemorrhagic necrotizing encephalopathy: CT and MRT features. Radiology. published online: mar 31 2020.
13.    Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020; 1-4. doi: 10.1002/jmv.25728.
14.    Wijnands JM, Kingwell E, Zhu F, et al. Infection-related health care utilization among people with and without multiple sclerosis. Mult Scler. 2017; 23:1506-1516.
15.    Wijnands JMA, Zhu F, Kingwell E, et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis and infection risk: a cohort study. J Neurol Neurosurg Psych. 2018; 89:1050-1056.
16.    Marrie RA, Elliott L, Marriott J, et al. Dramatically changing rates and reasons for hospitalization in multiple sclerosis. Neurology. 2014; 83: 929-93.
17.    The coronavirus and MS – global advice. Multiple Sclerosis International Federation website. msif.org/news/2020/02/10/the-coronavirus-and-ms-what-you-need-to-know/. Updated March 24, 2020. Accessed March 24, 2020.
18.    Bove R, Bevan C, Crabtree E, et al. Toward a low-cost, in-home, telemedicine-enabled assessment of disability in multiple sclerosis. Mult Scler 2019; 25:1526-1534.
19.    Xiang YT, Jin Y, Cheung T . Joint International Collaboration to Combat Mental Health Challenges During the Coronavirus Disease 2019 Pandemic. JAMA Psychiatry. 2020.
20.    Giovannoni G, Hawkes C, Lechner-Scott J, et al. The COVID-19 pandemic and the use of MS Disease-Modifying Therapies. Mult Scler Relat Disord.2020. Apr ; 39:102073. doi: 10.1016/j.msard.2020.102073.
21.    De Angelis F, John NA, Brownlee WJ. Disease-modifying therapies for multiple sclerosis. BMJ. 2018; 363:k4674.
22.    Ramanathan K, Antognini D, Combes A, Paden M, Zakhary B., Ogino M, MacLaren G, Brodie D, Shekar K. Planning and provision of ECMO services for severe ARDS during the COVID-19 pandemic and other outbreaks of emerging infectious diseases. Lancet Respir. Med. 2020 doi: 10.1016/s2213-2600(20)30121-1.
23.    Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS5, Manson JJ6; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression Lancet. 2020 Mar 28; 395(10229):1033- 1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
24.    D'Antiga L. Coronaviruses and immunosuppressed patients. The facts during the third epidemic. Liver Transpl. 2020. doi: 10.1002/lt.25756.
25.    Sormani M.P. and Italian Study Group on COVID-19 infection in multiple sclerosis. An Italian programme for COVID-19 infection in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2020, Apr 30, doi: 10.1016/S1474-4422(20)3014-2.
26.    Broadley S, Carrol B, Gerbis, Mason D, Boggild M, Beadnall H, van der Walt A, Lechner-Scott J, Frith J, Hodgkinson S, Reddel S, Macdonnell R, Barnett M, Marriott M, McCombe P, Kilpatrick T, Taylor B, Kermode A. Advice for patients with multiple sclerosis and related disorders regarding COVID-19 outbreak. https://www.msnz.org.nz/wp-content/uploads/2020/04/Alert-Level-4- Advice-for-people-with-MS-9-April-2020.pdf.
27.    Rodrigez-Morales A, Cardona-Ospina J., Gutierrez-Ocampo E. et al. Clinical, laboratoty and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis 2020: 101623. Doi:10.1016/j.tmaid. 2020.101623.
28.    Fox E, Buckle G, Singer B, et al. Lymphopenia and DMTs for relapsing forms of MS. Considerations for the treating neurologist. Neurol Clin Pract. 2019; 9:53-63.
29.    Francis G, Kappos L, O Conner P, et al. Temporal progile of lymphocytes count and relationship with infections with fingolimod therapy. Mult Scler 2014; 20; 471-480.
30.    Fragoso Y, Gama P, da Gomes G. et al. Denge fever in patients with multiple sclerosis taking fingolimod ot natalizumab. Mult Scler. Relat Disord. 6; 64-65.
31.    Novi G, Mikulska M, Briano F, et al. COVID-19 in a MS patient treated with ocrelizumab: does immunosuppression have a protective role? Mult Scler Relat Disord, 2020.
32.    Soresina A, Moratto D, Chiarini M, et al. Two X-linked agammaglobulinemia patients develop pneumonia as COVID-19 manifestation but recover. Pediatr Allergy Immunol.2020 Apr 22. Doi: 10.1111/pai.13263.
33.    Brownlee W, Bourdette D, Broadley S. et al. Treating multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder during the COVID-19 pandemic. Neurology. 2020. doi: 10.1212/WNL.0000000000009507.
34.    Weideman AM, Tapis-Maltos MA, Johnson K et al. Meta-analysis of the age-dependent efficacy of multiple sclerosis treatments. Front Neurol. 2017; 8:577.doi 10.3389/fneur.2017.00577.
35.    Winkelmann A, Loebermann M, Reisinger EC, Hartung HP, Zettl UK. Disease modifying therapies and infectious risks in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2016; 12:217- 233.
36.    Wang Y, Jiang W, He Q, Wang C, et al. Early, low dose and short-term application of corticosteroid treatment in patients with severe COVID -19 pneumonia: single-center experience from Wuhan, China. MedRXiv.
37.    Amor S, Baker D, Khoury SJ, Schmierer K, Giovanonni G. SARS-CoV-2 and multiple sclerosis: not all immune depleting DMTs are equal or bad. Ann Neurol. 2020 May 8. doi: 10.1002/ana.25770.