Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2020

Невропатна болка при пациенти с множествена склероза. Патогенеза и лечение

виж като PDF
Текст A
Я. Грънчарова¹, К. Димитрова¹, Дж. Самуел¹, М. Димитрова¹, К. Генов²
¹УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“, Отделение по нервни болести, гр. София; ²Втора МБАЛ-София, Клиника по нервни болести, гр. София


Хроничната болка се определя като всяка постоянна болка, продължила повече от 12 седмици; хроничната болка засяга 25% от световното население. Най-честата форма на хронична болка е хроничната невропатна болка, която засяга около 8% от общата популация и се определя като болка, която е инициирана или причинена от първична лезия или дисфункция на нервната система. Невропатната болка се наблюдава при различни невродегенеративни, метаболитни и автоимунни заболявания. При множествена склероза (МС) хроничната невропатна болка е един от най-честите симптоми, който драстично намалява качеството на живот на пациентите с МС. Настоящите стратегии за лечение включват антидепресанти, антиконвулсанти, канабиноидни лекарства както и различни разновидности на невростимулация.

Ключови думи: множествена склероза, невропатна болка, възпаление, лечение

 
Въведение

Множествената склероза, известна като дисеминирана склероза или накратко МС, е автоимунно възпалително невродегенеративно хронично заболяване, характеризиращо се с появата на лезии, засягащи централната нервна система (ЦНС), които могат да доведат до тежки физически или когнитивни увреждания, както и до неврологични дефицити. Възпалителните процеси, засягащи ЦНС, са основна причина за увреждане при МС. Проучванията сочат, че генетичните, екологичните и инфекциозните агенти могат да бъдат сред факторите, водещи до развитие на МС.

Заболяването засяга предимно млади хора на възраст между 30-25 г., с по-голямо предразположение са жените.

Заболяването е с предимно мултифакторна етиология, като се набляга в по-голяма степен на имунологичните механизми. Генетичното предразположение също играе роля при МС. При всички индивиди, които имат 50% генетични прилики (роднини от първа степен), този риск е от 2 до 5%. Рискът при роднини с 25% генетично сходство е 1-2%. Доказано е, че в областта на човешкия левкоцитен антиген (HLA) на хромозома 6 съществува група гени, свързана с появата на МС (HLA-DR2+, HLA-DQ6, DQA 0102 и DQB1 0602, HLA-DRB1, DR15, DRB1*1501 и DRB1*1503). В допълнение към тези алели, IL7 и ILα са два други рецептор-чувствителни гени, свързани с MС. Чуждите агенти могат да имат ядрен антиген, който е структурно хомоложен с компонентите на миелиновата обвивка (протеолипиден протеин, миелин-основен протеин и свързан с миелина гликопротеин). По този начин, когато имунните клетки се активират от тези патогени, ще се образуват лезии на миелиновата обвивка посредством механизма на молекулна мимикрия. Вредните фактори, като тютюнопушене, експозия на СО, NO, също допринасят за появата на МС. Дефицитът на Витамин Д и В12 също са фактори за развитие на МС. Този витамин играе роля в геннатa експресия и регулиране на имунитета, индуциране на апоптозата на В-лимфоцитите, синтеза на IL10, както и за потискане на възпалителни цитокини. Витамин В12 е важен фактор за генерирането на компоненти на миелиновата обвивка. Недостигът на витамини и недо­статъчната експозиция на слънчева светлина е идентифицирана като потенциален фактор на риска за МС. От своя страна, вирусни причинители, отключващи заболяването, са вирусът на морбили, паротит, рубеола, HSV, HZV, EBV и други. Честа находка в CSF на пациенти с МС са вирус-специфичните антитела.

В резултат на някои от изброените фактори, организмът изработва антитела спрямо собствени структури в мозъка. Образуват се демиелинизиращи плаки в бялото вещество, аксонопатия и акроглиоза. Лезиите могат да се образуват навсякъде в мозъка, но предилекционни места са около вентрикулите, корпус калозум, в кора и подкорие на голямомозъчните полукълба, хиазма и зрителен нерв, гръбначен, малък мозък и мо­зъчен ствол. В плаките се установява деструкция на миелина и оголване на аксоните, периваскуларни инфилтрати, съдържащи Т и В-лимфоцити и макрофаги. В резултат на на­стъпи­лата демиелинизация е нарушено скокообразното предаване на нервните импулси, заменящо се от по-бавно контуитетно предаване. Рефрактерният период на демиелинизиращите аксони също е увеличен, което допринася за забавеното предаване на нервните импулси.

МС протича в няколко форми: всяка от посочените форми е с различна степен на клинична проява.

В сравнение с други форми на заболявания, водещи до двигателни разстройства, МС се характеризира с изключително разнообразие на клинични симптоми: двигателни разстройства (дължащи се на засягане на пирамидната система), сетивни прояви – хронична невропатна болка (плаки в проприо и екстероцептивните пътища), зрителни и очедвигателни нарушения, координационни и смущения в говора, различни стволови прояви, тазоворезервоарни и сексуални смущения, чувство за умора и повишена чувствителност към топлина, са типични за МС.

Фигура 1: Класификация на множествена склероза на база на различна степен на клинична проява и протичане на болестта

   

Фигура 2: Неизвестният антиген (в MС) се представя от ДС (1) до CD4+ Т-клетки (2), които се активират и размножават. CD4+ Т-клетки от своя страна също въздействат на ДС, за да могат да активират CD8+ Т-клетки (3). Това води до клонално разрастване на CD8+ регулаторни (reg) Т-клетки и цитотоксични Т-лимфоцити (CD8+ CTL). CD8+ CTL може да доведе до директно увреждане на миелиновите обвивки и аксони. CD8+ reg, от своя страна, имат важна роля за намаляване на възпалителните процеси (4). Про- и противовъзпалителните цитокини се освобождават от активирани Т-клетки заедно с активиране на В-клетки, продуциращи миелинови реактивни антитела (5). Кръвно-мозъчната бариера (КМБ) е компрометирана от цитокини, секретирани от активирани Т-клетки с адхезионни молекули (напр. VCAM-1), металопротеази и адхезионни молекули. В ЦНС Т-клетките се активират отново и по този начин засилват на възпалителната каскада (6). Глиалните клетки (микроглии, астроцити) в ЦНС също се активират, което води до прекомерно освобождаване на провъзпалителни цитокини и екзитотоксични вещества, напр. глутамат и NO (7). Микроглиалната експресия на цитокини и хемокинина CCL2, наричан също моноцитен хемоатрактант протеин-1 (MCP-1), засилва инфилтрацията на Т-клетки и макрофаги (8). Тези каскади водят до увреждане на миелиновата обвивка и аксонална загуба (9), което е в основата на свръхвъзбудимост на невроните и развитие на централна невропатна болка, свързана с МС

  


Невропатна болка

Хроничната невропатна болка е най-често срещна форма на хронична болка и се характеризира с намаляване прага на болка (хипералгезия), както и с анормално усещане за болка, предизвикано от по принцип неболкови стимули (алодиния). Невропатната болка е причинена от лезия или заболяване в соматосензорна нервна система и не е провокиран от „вредни” стимули. Разпространението на болката при МС варират с 29-89% при пациентите в различните проучвания. Интересното е, че жените са засегнати по-често от хронична болка, отколкото мъжете.

Невропатна болка при МС предимно е под формата на неприятно чувство за допир в крайниците (дизестезия), както и пароксизмална болка (тригеминална невралгия) и феномен на L'hermitte.

Дизестетичната болка в крайниците се характеризира с парене, изтръпване или болка, предимно в краката, със засилване през нощно време.

Тригеминалната невралгия (TN) се определя от Международната асоциация за изследване на болката (IASP) като „внезапна, обикновено едностранна, тежка, кратка, пробождаща болка, с повтарящи се пристъпи, по хода на един или повече клонове на тригеминалния нерв“. Явлението на L'hermitte се описва като преходно и пароксизмално, чувство на преминаване на електрически ток, обикновено предизвиквано от флексия на шията, което се усеща в задната част на шията и се разпространява до долните крайници.

Счита се, че невропатната болка при МС е следствие от увреждане на миелинизираните нерви в ЦНС и може да се разпространява чрез два механизма. Първият е генериране на ектопични импулси, вследствие на демиелинизирани лезии. За втори механизъм се счита прекъсването на инхибиторните импулси от мозъка, което премахва модулирането на аферентните A-delta и C болкови пътища. Липсата на инхибиторни импулси означава, че стимулите от периферни рецептори, които обикновено са под прага за генериране на болка, вече могат да предизвикат болково усещане.

Известно е, че tractus spinothalamicus (TSТ) има ключова роля в пренасянето на ноцицептивна информация от гръбначния към главния мозък.

Пациентите с МС имат анормални сензори и температурни усещания, което предполага дисфункция на TSТ. Счита се, че дизестетичната болка в крайниците се дължи на лезии в шийните и гръдните учас­тъци на гръбначния мозък, което води до патология в сензорните модалнос­ти, свързани с възходящия спиноталамичен пренос на ноцицептивен сигнал и/или нарушена функция на инхибиторните GABA-ергични интерневрони. Тази представа се подкрепя от факта, че спонтанните и предизвикани болкови усещания при пациенти с лезии на гръбначния мозък, включително тези, дължащи се на MС, са значително намалени чрез интратекално приложение на баклофен и агонисти на GABAβ-рецепторите.

Патофизиологията на тригеминалната невралгия (TN) при пациенти с МС се различава от TN в общата популация и конкретно включва демиелинизация на ЦНС. Последните анализи разкриха фокуси от дифузни промени по протежение на V ЧМН при пациенти с MС. Тези промени вероятно се дължат на MС плаки в области, близки до сетивното ядро. Наблюдава се демиелинизация в зоната на поява на тригеминалния ствол. Първичната аферентна демиелинизация води до генериране на ектопични импулси и пароксизмална болка. Освен това инфилтрацията от възпалителни клетки, вследствие на демиелинизирани аксони и клетки в MС плаки, освобождават провъзпалителни цитокини, които вероятно също допринася за патогенезата на TN в MС. Изглежда патогенетичният механизъм за възникване на симптома на Lhermitte е подобен на този на TN.

При пациенти с МС блокерите на натриевите канали, като лидокаин и мексилетин, облекчават положителните сетивни симптоми (дизестезия, симптома на Lhermitte и болезнени тонични припадъци), докато отрицателните симптоми (парализа и хипоестезия) се изострят. Тези клинични наблюдения предполагат, че ектопичните импулси и свръхвъзбудимостта на демиелинизираните сензорни неврони посредничат за положителните симптоми, докато блокадата на проводимостта може да бъде в основата на негативните симптоми.

В областта на МС по-голямата част от изследванията на болката се основават на модели на експериментални автоимунни енцефаломиелити на гризачи (EAE). EAE при животните имат много характеристики, наблюдавани при пациенти с МС, като хода на клиничното заболяване, хистопатологичните лезии на ЦНС, характеризиращи се с периваскуларни маншети с мононуклеарна инфилтрация на клетките, глиоза, демиелинизация и аксонални увреждания. Индуцирането на ЕАЕ при гризачи е широко използван подход за изследване на патофизиологичните механизми, участващи в курса на клинично заболяване на МС и за оценка на потенциални нови терапевтици за управление на болестта.

Невродегенерацията и демиелинизацията са общи признаци на MС и водят до различни механизми, които могат да причинят централна невропатична болка. Скорошен доклад показва, че болковите симптоми се проявява преди инфилтрацията от имунни клетки в ЦНС и преди развитието на клинични моторни признаци. Това показва, че сетивността, хипералгезията и алодинията не са причинно свързани само с микро­глиална реакция или инфилтрация от Т-клетки и че централната невропатна болка може да бъде причинена от смърт на олигодендроцити и аксонална патология, при липса на вроден или адаптивен имунен отговор.

Все пак трябва да отчетем, че възпалителните клетки и имуноподобните глиални клетки са важни медиатори на централната сенсибилизация и допринасят за симптомите на невропатна болка. Значителният приток на Т-клетки повишават реактивността на астроцитите и микроглията/макрофагите в дорзален рог на гръбначния мозък, сочи, че възпалението и реактивната глиоза може да са ключови медиатори на алодиния. В действителност, активираните глиални клетки могат да отделят провъзпалителни цитокини, глутамат и азотен оксид по време на реактивна глиоза и могат да засилят хиперреативността на невроните, което води до развитие на невропатна болка. Провъзпалителните цитокини индуцират промени в пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера за улесняване на левкоцитната инфилтрация и невроинфламацията, които допринасят за патогенезата на свързаната с MС невропатна болка. При MС дисрегулираната глутаматна хомеостаза, включваща понижаване на глутаматните транспортери, увеличена глутаматергична невротрансмисия чрез йонотропни глутаматни рецептори и урегулация на метаботропни глутаматни рецептори (mGluRs), допринася за демиелинизация, аксонални увреждания и патогенеза на невропатната болка.

Ролята за различните Т-клетъчни популации, включително CD4+, CD8+ и регулаторни Т-клетки (Treg) в патофизиологията на МС е добре установена. Механизмът на невропатната болка, включва инхибиране на ефекторни Т-клетки, увеличаване на Treg клетки и/или инхибиране на активните глиални клетки. Други имунни клетки, които допринасят за нервно-възпалителните процеси на ЦНС в МС, включват мастоцити, макрофаги, неутрофили, дендритни клетки и NK-клетки. Те могат също да допринесат за патогенезата на свързаната с МС невропатна болка.

Провъзпалителните цитокини (по-спе­циално TNFα, IFNγ, IL1β, IL6, IL12 и IL18) допринасят за нарушаване целостта на кръвно-мозъчната бариера и индукция на невроинфламация на ЦНС при МС. Техните провъзпалителни ефекти се компенсират от действието на противовъзпалителни цитокини като IL10.

В предклинични проучвания е оправдано оценката на ефикасността на специфични моноклонални антитела за редица провъзпалителни цитокини и хемокини, замесени в патогенезата на невропатна болка, свързана с MС. Хемокинът CCL2 и плейо­троп­ният цитокин остеопонтин улесняват навлизането на Т-клетки и макрофаги в ЦНС. Следователно терапевтичните стратегии, насочени към инхибиране на CCL2 и/или остео­понтиновата сигнализация, имат потенциал като лечение на свързана с MС невропатна болка.

По време на активна демиелинизация в МС има повишен брой на CXCR3 или CCR5 позитивни мононуклеарни клетки в цереброспиналната течност (CSF) спрямо периферната циркулация.

Увеличената възбудителна глутаматергична невротрансмисия в гръбначния мозък играе роля в патогенезата на невропатната болка при пациенти с MС. Тази увеличена невротрансмисия е вследствие на нарушена функция на аминокиселината EAAT и е трансдуцирана чрез йонотропни и метаботропни глутаматни рецептори (mGluRs).

При пациенти с МС брадикининът, действащ посредством B1-рецептори, представлява индекс за активност на заболяването и има роля в патогенезата на MС невропатната болка. В резултат се повишава ендогенната продукция на простагландините и азотния оксид, както и нивата на провъзпалителните цитокини, IFNγ и IL17.

Невротрофините, включително не­в­ра­лен растежен фактор (NGF) и мозъчен невротрофичен фактор (BDNF), действащи чрез свързана с тропомиозин рецептор за киназа А (TrkA) и с тропомиозин рецептор за киназа В (TrkB), са замесени в патогенезата на периферната невропатна болка. Въпреки че невротрофините също регулират растежа на невроните и миелинизацията в ЦНС, не е ясно дали имат защитен или пагубен ефект при свързана с МС невропатна болка. Роля на анормалния Wnt (безкрил тип протеин-1) в патогенезата на МС-асоциирана невропатна болка се подкрепя от наблюдения на нерегулирана експресия на Wnt лигандите (Wnt3a, Wnt5a) и техния низходящ ефектор (β-катенин) в гръбначния дорзален рог. Невропептидите, калцитонин-свързаният пептид (CGRP) и веществото P (Sub-P), са маркери на сензорни неврони с малък диаметър. Свръхвъзбудимостта на тези сензорни неврони води до развитието на централна сенсибилизация и невропатна болка.

Въпреки това, ролята на CGRP и Sub-P в етиологията на МС-невропатната болка не е доказана все още.

В обобщение, досега изследванията предполагат дисрегулирана глутаматергична сигнализация и активиране на глиални клетки в ЦНС като ключови механизми в патогенезата на свързаната с МС невропатна болка.


Лечение на невропатна болка при пациенти с МС

Препоръчителните лекарствени средства от първа линия включват трициклични антидепресанти (TCAs) като нортриптилин и амитриптилин, SNRIs (напр. дулоксетин и венлафаксин), лиганди на волтаж-зависимите калциеви канали с α2-δ субединица (габапентин и прегабалин) и локален лигнокаин (блокер на Na+ канал). Силните опиоидни аналгетици (например морфин, оксикодон, метадон, фентанил) и трамадол, самостоятелно или в комбинация с агент от първа линия, обикновено се считат за лечение на втора линия. Трета линия медикаменти, които могат да се използват като лечение на невропатна болка, включват антиепилептични лекарства (например карбамазепин, ламотригин, окскарбазепин, топирамат и валпроева киселина), мексилетин (орално активен лигнокаинов аналог), N-метил-D-аспартат рецепторни антагонисти (напр. кетамин, мемантин) и локален капсаицин.


Антидепресанти

Антидепресантите се използват за лечение на хронична болка, но те се различават по ефикасност. TCA са най-проучваните и клинично използвани антидепресанти за лечение на невропатична болка. Те могат да бъдат разделени на две основни групи: третични амини (док­сепин, имипрамин и амитриптилин) и вторични амини (нортриптилин и дезипрамин). TCA инхибират обратното приемане на серотонин и нор­епинефрин (ключови невротрансмитери, участващи в модулирането на невропатната болка чрез блокиране на алфа адренергичните, серотонинергичните, хистаминовите и мускариновите рецептори в синапса). Активността им се различава в зависимост от тяхната химическа структура – докато третичните амини повишават нивата на серотонин в по-голяма степен от норепинефрина, вторичните амини имат по-изразени ефекти върху норепинефрина. Въпреки ефикасността на TCA при лечение на болка, тяхната употреба е ограничена поради изразените странични ефекти (като увеличаване на теглото, антихолинергични ефекти, ортостатична хипотония и сърдечно-съдови ефекти) и високият риск от предозиране, което потенциално води до смъртта на пациентите.

Лекарствата от следващо поколение включват SSRI, които упражняват терапевтичната си ефикасност чрез инхибиране на обратния захват на серотонина. Използването на SSRIs за лечение на невропатна болка е по-малко ефективно от другите антидепресанти и броят на клиничните проучвания са ограничени.

Медикамент, инхибиращ както обратното захващане на серотонина, така и на норепинефрина (SNRI) е венлафаксин. Ниските дози въздействат главно на серотонина, а високите дози засягат главно нор­епинефрин. Проучваните показват, че венлафаксин може да се използва клинично за лечение на невропатна болка, а ефикасността му е сравнима с TCA. По принцип употребата на венлафаксин може да доведе до повишено кръвно налягане. Наблюдава се и синдромът на отнемането при рязко прекратяване приема на медикамента. Въпреки това са отчетени по-малко на брой тежки странични ефекти и употребата му е по-без­опасна в сравнение с TCA. Дулоксетин може да причини нежелани реакции като гадене, сънливост, замаяност и умора.


Антиепилептици

Антиепилептичните лекарства обикновено потискат бързо възбуждането на невроните по време на гърчове. Ефикасността на антиконвулсанти като ламотригин, леветирацетам, топирамат и габапентин за облекчаване на хронична невропатна болка, свързана с МС, е ограничено или непълно. Карбамазепин е най-ефективното лечение на TN. Поради лошата си поносимост и нежеланите лекарствени реакции, като слабост на мускулите на краката и други, имитиращи рецидив на МС, лечението често се прекратява. Оксакарбазепин има подобна терапевтична ефективност като карбамазепин за лечение на TN, но показва по-добра поносимост в сравнение с карбамазепина. В допълнение, антиконвулсантите често се препоръчват за лечение на силна болка при феномена на L'hermitte.


Канабиноидни лекарства

Естествените или синтетичните канабиноидни лекарства инхибират функцията на ендоканабиноидната система, участваща във възприятието за болка и променят освобождаването на невротрансмитери в ЦНС. При тях е доказана терапевтична ефективност за облекчаване на свързаната с МС хронична невропатична болка. Наблюдаваните странични ефекти, свързани с лечението, като замаяност, сухота в устата, главоболие, умора или мускулна слабост, вероятната злоупотреба с канабис и рисковете от развитие на остра психоза, са наредили тази група лекарства на последна линия за лечение на хронична невропатна болка при МС.


Невростимулация

Голям процент от пациентите не постигат достатъчно облекчаване на болката само с класическите фармакологични медикаменти.

Невростимулационните техники, като транскутанна електрическа стимулация на нерв (TENS), стимулация на нервните корени (NRS), стимулация на гръбначния мозък (SCS), дълбока мозъчна стимулация (DBS), епидурална стимулация на мозъчната кора (MCS) и повтарящи се транскраниалната магнитна стимулация (rTMS), показват ефективност при лечението на хронична невропатична болка. Точните механизми на SCS все още не са напълно разбрани, но наблюдаваната атенюирана невронна свръхвъзбудимост допринася за терапевтичния му ефект.


Обобщение

Хроничната невропатна болка при пациенти с МС, появяваща се в началната фаза на заболяването е представена в различно процентно съотношение при различните проучвания. Липсват адекватни контролирани проучвания при пациенти с МС, за да се оцени ефикасността на установените средства за облекчаване на болката. Следователно препоръките за лечение на болка, свързана с МС, до голяма степен разчита на опита от други заболявания, съпроводени с невропатна болка. Понастоящем броят на лекарствата за лечение на медиираната от МС хронична невропатична болка е ограничен и употребата им често е свързана с нежелани лекарствени събития.
 
 
 
 
 
 
книгопис:
1.    Adelmann M, Wood J, Benzel I, et al. The N-terminal domain of the myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) induces acute demyelinating experimental autoimmune encephalomyelitis in the Lewis rat. J Neuroimmunol. 1995;63:17–27.
2.    Aicher SA, Silverman MB, Winkler CW, et al. Hyperalgesia in an animal model of multiple sclerosis. Pain. 2004;110:560–570.
3.    Anderton SM, Liblau RS. Regulatory T-cells in the control of inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system. Curr Opin Neurol. 2008;21:248–254.
4.    Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010;17:1113–1123.
5.    Begum F, Zhu W, Cortes C, et al. Elevation of tumour necrosis factor alpha in dorsal root ganglia and spinal cord is associated with neuroimmune modulation of pain in an animal model of multiple sclerosis. J Neuroimmune Pharmacol. 2013;8:677–690.
6.    Bermejo PE, Oreja-Guevara C, Diez-Tejedor E. [Pain in multiple sclerosis: Prevalence, mechanisms, types and treatment] Rev Neurol. 2010;50(2):101–8.
7.    Codarri L, Fontana A, Becher B. Cytokine networks in multiple sclerosis: lost in translation. Curr. Opin. Neurol. 2010;23:205–211.
8.    Dworkin RH, Levy RM, Mackey SC, et al. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc. 2010;85:S3–S14.
9.    Dworkin RH, O’connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain. 2007;132:237–251.
10.    Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: A systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015;14(2):162–73
11.    Gandhi R, Laroni A, Weiner HL. Role of the innate immune system in the pathogenesis of multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2009;221:7–14.
12.    Gilron I, Baron R, Jensen T. Neuropathic pain: Principles of diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2015;90(4):532–45.
13.    Kayla L. Murphy, John R. Bethea, and Roman Fischer. Multiple SclerosisPerspectives in Treatment and Pathogenesis Brisbane (AU): Codon Publications; 2017 Nov 27.
14.    Komiyama KJ, Nakae S, Matsuki T, et al. IL-17 plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 2006;177:566–573.
15.    Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Descriptors of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Seattle: International Association for the Study of Pain Press; 1994. pp. 1–222.
16.    O‘Connor AB, Schwid SR, Herrmann DN, Markman JD, Dworkin RH. Pain associated with multiple sclerosis: Systematic review and proposed classification. Pain. 2008;137(1):96–111.
17.    Truini A, Barbanti P, Pozzilli C, Cruccu G. A mechanism-based classification of pain in multiple sclerosis. J Neurol. 2013;260(2):351–67.
18.    Truini A, Galeotti F, Cruccu G. Treating pain in multiple sclerosis. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:2355–2368.
19.    Vanderah TW. Pathophysiology of pain. Med Clin North Am. 2007;91(1):1–12.
20.    Weber MS, Prod'homme T, Youssef S, et al. Type II monocytes modulate T cell mediated central nervous system autoimmune disease. Nat. Med. 2007;13:935–943.

фигура 2:
Неизвестният антиген (в MС) се представя от ДС (1) до CD4+ Т-клетки (2), които се активират и размножават. CD4+ Т-клетки от своя страна също въздействат на ДС, за да могат да активират CD8+ Т-клетки (3). Това води до клонално разрастване на CD8+ регулаторни (reg) Т-клетки и цитотоксични Т-лимфоцити (CD8+ CTL). CD8+ CTL може да доведе до директно увреждане на миелиновите обвивки и аксони. CD8+ reg, от своя страна, имат важна роля за намаляване на възпалителните процеси (4). Про- и противовъзпалителните цитокини се освобождават от активирани Т-клетки заедно с активиране на В-клетки, продуциращи миелинови реактивни антитела (5). Кръвно-мозъчната бариера (КМБ) е компрометирана от цитокини, секретирани от активирани Т-клетки с адхезионни молекули (напр. VCAM-1), металопротеази и адхезионни молекули. В ЦНС Т-клетките се активират отново и по този начин засилват на възпалителната каскада (6). Глиалните клетки (микроглии, астроцити) в ЦНС също се активират, което води до прекомерно освобождаване на провъзпалителни цитокини и екзитотоксични вещества, напр. глутамат и NO (7). Микроглиалната експресия на цитокини и хемокинина CCL2, наричан също моноцитен хемоатрактант протеин-1 (MCP-1), засилва инфилтрацията на Т-клетки и макрофаги (8). Тези каскади водят до увреждане на миелиновата обвивка и аксонална загуба (9), което е в основата на свръхвъзбудимост на невроните и развитие на централна невропатна болка, свързана с МС