Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2020

Проблемът „трудна за лечение“ и тежка астма. Фокус върху препоръки за поведение и лечение

виж като PDF
Текст A
д-р Борислава Крушева
Клиника по клинична


Тежката астма е отделна клинична единица, характеризираща се с повтарящи се обостряния, намалено качество на живот и лош контрол на астмата, тъй като обикновените схеми на лечение остават недостатъчни. Трудността при лечението на тежката астма произлиза отчасти от множеството съществуващи фенотипове и от нашата неспособност невинаги да ги разпознаем. Въпреки че точният патогенетичен път на тежка алергична астма остава неясен, известно е, че участват многобройни възпалителни клетки и цитокини, а еозинофилите представляват ключов възпалителен клетъчен медиатор. 3 до 10% от възрастните астматици страдат от тежка астма. Тежката астма е подгрупа на астмата, която е трудна за лечение. Това означава астма, която остава неконтролирана въпреки спазването на максимално оптимизираната терапия и лечението на допълнителните фактори или която се влошава, когато лечението с висока доза се намали.

Предизвикателствата в лечението на тежката астма са много, нужен е правилен подход, оценка на подлежащия молекулярен механизъм, преценка на коморбидни фактори, преципитиращи фактори и стриктно проследяване на пациента за оценка на отговора.

Ключови думи: трудна за лечение астма, тежка астма, GINA препоръки, анти IL-5; анти IgE, инхалаторни кортикостероиди, перорални кортикостероиди

Астмата е хетерогенно хронично възпалително заболяване на долните дихателни пътища, което засяга близо 400 млн. души по целия свят.

Това е най-честото хронично заболяване при децата. Настоящата оценка е, че 3 до 10% от възрастните астматици страдат от тежка астма.

Въпреки че тежката астма включва малка част от случаите на астма, тя е свързана с повишена смъртност и хоспитализация, намалено качество на живот и увеличени разходи за здравеопазване.

Насоките на Европейското респираторно дружество (ERS)/Американското торакално дружество (ATS) установиха рамка за диагностика и лечение на тежка астма при възрастни и деца. Глобалната инициатива за астма (GINA) изготви полезно ръководство за диагностика и лечение на „трудна за лечение” и тежка астма при юноши и възрастни. През 2019 г., месец април, беше публикувана последната актуализация на ръководството на GINA „Трудна за лечение и тежка астма при подрастващи и възрастни пациенти. Диагностика и лечение.“

Нови познания в молекулярните механизми на тежката астма през последните десетилетия разкриха нейната хетерогенна природа, което налага необходимостта от персонализирани и целенасочени подходи. Важно е да се отбележи, че тежката астма трябва да се различи от астмата, която е трудна за лечение (difficult-to-treat) и за която се препоръчва преоценка на диагнозата, прециптиращи фактори, придържане към лечението, както и лечение на съпътстващи заболявания. За да се подобри придържането към лечението е задължително обучението на пациентите за продължително използване на контролиращи лекарства в комбинация с подходяща техника за инхалиране.

Разбирането на дефинициите за трудна за лечение и тежка астма започва с концепцията за неконтролирана астма.

Неконтролираната астма включва едното или и две от следните:

Лош контрол на симптомите (чести симптоми или употреба на средство за облекчаване, ограничена активност от астма, нощно събуждане поради астма).

Чести екзацербации (≥2/година), изискващи перорални кортикостероиди (OCS), или сериозни екзацербации (≥1/година), изискващи хоспитализация.

Трудната за лечение астма е астма, която е неконтролирана въпреки лечението в стъпка 4 или 5 на GINA, напр. средни или високи дози на инхалаторни кортикостероиди (ICS) с второ контролиращо средство; поддържаща терапия с OCS, или която изисква такова лечение за поддържане на добър контрол на симптомите и намаляване на риска от изостряния. Това не означава „труден пациент“. В много случаи астмата може да се окаже трудна за лечение поради фактори, които подлежат на промяна, като неправилна техника на инхалиране, лошо придържане към указанията, тютюнопушене или съпътстващи заболявания, или поради неправилна диагноза.

Тежката астма е подгрупа на аст­мата, която е трудна за лечение (Каре 1). Това означава астма, която остава неконтролирана въпреки спазването на максимално оптимизираната терапия и лечението на допълнителните фактори или която се влошава, когато лечението с висока доза се намали. В момента, следователно, „тежка астма“ е ретроспективен етикет. Понякога се нарича „тежка рефрактерна аст­ма“, тъй като се определя като относително рефрактерна към инхалаторна терапия с високи дози. С появата на биологичните терапии обаче думата „рефрактерна“ вече не е подходяща.

Астмата не се класифицира като тежка, ако се подобрява значително, когато се обърне внимание на фактори, като техниката на инхалиране и придържане към указанията.

GINA (Global Initiative for Asthma) 2020 препоръчва „дърво на решенията” (desicion tree) за диагностика и лечение на тежка астма с различни задачи за първична и специализирана помощ, като същевременно засилва стойността на перспективата на пациента и на съвместната помощ от лекари, специалисти и други здравни специалисти. На ниво специалист се препоръчва оценка на тежкия астматичен фенотип по време на лечение с висока доза на ICS или най-ниската възможна доза перорални кортикостероиди (OCS) и на факторите, допринасящи за симптомите, качество на живот и обострянията.

На ниво специалист се препоръчва оценка на тежкия астматичен фенотип по време на лечение с висока доза на ICS или най-ниската възможна доза перорални кортикостероиди (OCS) и на факторите, допринасящи за симптомите, качество на живот и обострянията.

Каре 1: Какша част от възрастните имат трудна за лечение или тежка астма?

    

Разпространение: колко хора имат тежка астма?

Грижа от ОПЛ или специалист

1. Потвърждение на диагнозата (астма или диференциална диаг­ноза) (Табл. 1)

Таблица 1: Проучване и лечение на възрастни и подрастващи пациенти с трудно лечима астма

 

Астмата се дефинира като трудна за лечение, ако пациентът има персистиращи симптоми и/или екзацербации въпреки предписването на лечение в стъпка 4-5 на GINA, напр. средна или висока доза ICS с друго контролиращо средство като LABA (дългодействащ β2-агонист) или поддържащи перорални кортикостероиди (OCS). Това не означава „труден пациент“.

Обмисляне насочването на пациента към специалист или клиника за тежка астма на всеки етап, особено ако:

  • е трудно да се потвърди диагнозата за астма;
  • пациентът често има нужда от спешна медицинска помощ;
  • пациентът се нуждае от чести курсове или поддържаща OCS;
  • има съмнения за астма на работното място;
  • има хранителна алергия или анафилаксия, тъй като това увеличава риска от смърт;
  • симптомите предполагат инфекциозна или сърдечна причина;
  • симптомите предполагат усложнения като бронхиектазии;
  • са налични множество съпътстващи заболявания.

Симптомите на астма ли се дължат?

Извършване на внимателен медицински преглед и физикално изследване, за да се установи дали симптомите са типични за астма или е по-вероятно да се дължат на алтернативна диагноза или съпътстващи заболявания.

  • Диспнея: ХОББ, затлъстяване, сър­дечно заболяване, влошаващо състоянието.
  • Кашлица: индуцируема ларингеална обструкция (наричана също така и дисфункция на гласните връзки, VCD), синдром на кашлица от горните дихателни пътища (наричан също постназално стичане), гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), бронхиектазии, ACE инхибитори.
  • Хрипове: затлъстяване, ХОББ, тра­хе­­обронхомалация, VCD.

2.Търсене на фактори, допринасящи за симптоми и изостряния (Табл. 1)

Редовно разглеждане факторите, които могат да допринесат за неконтролирани симптоми или изос­тряния, или лошо качество на живот и които могат да бъдат лекувани. Най-важните, подлежащи на промяна фактори, включват:

  • Неправилна техника на инхалиране.
  • Неоптимално придържане към указанията (до 75% пациенти с астма).
  • Съпътстващи заболявания.
  • Поддаващи се на промяна рискови фактори и провокиращи събития.
  • Редовната или прекомерната употреба на SABA причинява β-рецепторна низходяща регулация и липса на отговор, което води от своя страна до по-голямо използване.
  • Тревожност, депресия и социални и икономически проблеми.
  • Нежелани реакции от лечението.

3. Преглеждане и оптимизиране на лечението (Табл. 1)

Прегледайте и оптимизирайте лечението за астма, както и за съпътстващите заболявания и рисковите фактори, посочени в Раздел 2.

  • Осигурете обучение за самоуправление на астмата и се уверете, че пациентът има (и знае как да използва) персонален писмен или електронен план за действие за астма. Насочете към обучаващ за астма, ако има такъв.
  • Оптимизирайте инхалаторните лекарства.
  • Лекувайте съпътстващите заболявания и поддаващите се на промяна рискови фактори, посочени в Раздел 2, когато има доказателства за полза.
  • Помислете за нефармакологична допълнителна терапия.
  • Помислете за изпробване на небиологични лекарства, добавени към средни/високи дози ICS, напр. LABA тиотропиум, левкотриенов модификатор, ако още не са били изпробвани.
  • Обмислете изпробване на висока доза ICS, ако не се използва понастоящем.

4. Преглеждане на отговора след 3-6 месеца (Табл. 1)

Насрочете посещение за преглед, за да оцените отговора на посочените по-горе интервенции.

При оценката на отговора на лечението, прегледайте по-конкретно:

  • Контрола на симптомите: честота на симптомите, употреба на облекчаващи средства, нощно събуждане поради астма, ограничаване на активността.
  • Изостряния след предходното посещение и как са били лекувани.
  • Нежелани реакции от лекарствата.
  • Техника на инхалиране и придържане към указанията.
  • Белодробна функция.
  • Удовлетвореност и опасения на пациента.

→ Астмата все още ли е неконтролирана въпреки оптимизираната терапия?

ДА: ако астмата е все още неконтролирана, диагнозата тежка астма е потвърдена. Ако не е направено досега, насочване на пациента към специалист или към клиника за тежка астма, ако е възможно.

НЕ: ако астмата вече е добре контролирана, обмисляне за намаляване на лечението. Започнете първо с намаляване/преустановяване на OCS (ако се използва), след това отстранете друга добавена терапия, след това намалете дозата на ICS (не спирайте ICS).

→ Астмата става ли неконтролирана, когато лечението се намали?

ДА: ако симптомите на астмата станат неконтролирани или се появи изостряне, когато се намали терапията с висока доза, диагнозата тежка астма е потвърдена. Възстановете предишната доза на пациента, за да си възвърнете контрола върху астмата и насочете към специалист или клиника за тежка астма, ако е възможно и ако още не е направено.

НЕ: ако симптомите и изострянията останат добре контролирани, въпреки че лечението е намалено, пациентът няма тежка астма. Продължете да оптимизирате лечението.

Грижа от специалист, клиника за тежка астма, ако са на разположение.

5. Оценка на тежкия фенотип на астма и други допринасящи фактори (Табл. 2)

Таблица 2: Оценка и лечение на тежките фенотипове на астма

 
По-нататъшната оценка и лечение трябва да се извършат от специалист, за предпочитане в мултидисциплинарна клиника за тежка астма, ако има такава.

Оценката включва:

  • Оценка на възпалителния фенотип на пациента: Тип 2 или не Тип 2?
  • По-подробна оценка на съпътстващите заболявания и диференциалните диагнози.
  • Необходимост от социална/психологическа подкрепа.
  • Поканете пациента да се запише в регистъра (ако има такъв) или в клинично изпитване (ако е подходящо).

6. Ако НЯМА данни за възпаление Тип 2 (Табл. 2)

Ако пациентът няма данни за персистиращо възпаление Тип 2 (Раздел 5):

  • Прегледайте основните данни за фактори, които могат да допринесат за симптоми или изостряния.
  • Препоръчайте избягване на съответните експозиции (тютюнев дим, замърсяване, алергени, ако пациентите са сенсибилизирани и има доказателства за полза от отказване, дразнители, инфекции).
  • Обмислете допълнителни диагностични изследвания (ако са налични и не са направени).
  • Обмислете изпробване на небиологично add-on лечение, ако все още не сте опитвали.
  • Помислете за бронхиална термо­пластика с включване в регистъра. Въпреки това доказателствата за ефикасност и дългосрочна безопасност са ограничени.

Понастоящем няма налични биологични варианти за тежка астма, която не е от Тип 2.

6a. Небиологични варианти, ако ИМА доказателство за възпаление Тип 2 (Табл. 2)

6b. Обмисляне за add-on на биологична таргетна Тип 2 терапия (Табл. 3)

Таблица 3:

  
Помислете дали да започнете първо с анти-IgE, анти-IL5/5R или анти-IL4R

→ Add-on анти-IgE при тежка алергична астма

Одобрена понастоящем: омализумаб за пациенти на възраст ≥6 години, прилаган чрез SC инжекция на всеки 2-4 седмици, с доза на базата на теглото и серумния IgE. Самостоятелното приложение може да бъде вариант.

→ Add-on на анти-IL5 или анти-IL5R терапия за тежка еозинофилна астма

Одобрена понастоящем: за лица на възраст ≥12 години: меполизумаб (анти-IL5) чрез SC инжектиране на 100 mg на 4 седмици и бенрализумаб (анти-IL5 рецептор α), SC инжектиране на 30 mg на всеки 4 седмици за първите 3 дози след това – на всеки 8 седмици. За лица на възраст ≥18 години: реслизумаб (анти-IL5), 3 mg/kg чрез интравенозна инфузия на всеки 4 седмици.

→ Add-on на анти-IL4R за тежка еозинофилна/Тип 2 астма или пациенти, нуждаещи се от поддържаща терапия с OCS

Одобрена понастоящем: за лица на възраст ≥12 години: дупилумаб (анти-IL4 рецептор α), чрез SC инжекция на 200 mg или 300 mg на всеки 2 седмици за тежка еозинофилна/Тип 2 астма; чрез SC инжектиране на 300 mg на всеки 2 седмици за зависима от OCS тежка астма или ако има съпътстващ умерен/тежък атопичен дерматит. Самостоятелното приложение може да бъде вариант.

→ Прегледайте отговора към първоначалното изпробване на add-on Тип 2 таргетна терапия

  • Понастоящем няма добре установени критерии за добър отговор, но вземете предвид изострянията, контрола на симптомите, бело­дробната функция, нежеланите реакции, интензитета на лечението (включително дозата на OCS) и удовлетвореността на пациентите.
  • Ако отговорът е неясен, помислете за удължаване на изпитването до 6-12 месеца.
  • Ако няма отговор, спрете биологичната терапия и обмислете преминаване към различна Тип 2 таргетна терапия, ако има такава и пациентът е подходящ; оценете отговора, както по-горе.

   
Лечение от специалист и ОПЛ в сътрудничество

7. Оценка на отговора и въздействието от лечението (Табл. 4)

Таблица 4: Управление и мониториране лечението на тежката астма

 
Прегледайте отговора на пациента към add-on биологична терапия след 3-4 месеца и на всеки 3-6 месеца при продължаващо лечение.

→ Ако пациентът е имал добър отговор към Тип 2 таргетната терапия:

Оценявайте повторно необходимостта от всяко лекарство за астма на всеки 3-6 месеца, но не спирайте напълно инхалаторната терапия.

При инхалаторно лечение помислете за намаляване на дозата на ICS след 3-6 месеца, но не спирайте напълно инхалаторната терапия. Съветът, който се дава единодушно понастоящем, е да се продължи ICS с най-малко средна доза. На пациентите трябва да се напомни колко е важно да се продължи приемът на инхалаторното контролиращо средство.

→ Ако пациентът НЕ е имал добър отговор към никоя Тип 2 таргетна терапия:

Прегледайте основните данни за фактори, допринасящи за симптомите, изострянията и лошото качество на живот.

Спрете неефективните add-on терапии, но не спирайте напълно ICS.

8. Продължаване към съвместно оптимизиране на грижата за пациента (Табл. 4)

Продължавайте да преглеждате пациента на всеки 3-6 месеца.

Въпреки че има значителен напредък в разбирането на патофизиологията на астмата и развитието на съответни лечебни възможности, тежката астма продължава да поставя значителни предизвикателства в реалната практика. Тези предизвикателства се измерват чрез ежедневно оценяване на тежестта от симптомите на астмата, лош отговор към високи дози инхалаторни медикаменти за астма, хоспитализации за екзацербации на астма, използване на здравни грижи, по-ниско качество на живот, заболеваемост и смъртност на пациентите. Отговарянето на важни неудовлетворени медицински нужди при пациенти с тежка астма изисква клиницистите да използват тестове за оценка на фенотипа на астмата и лечението да бъде основано на резултатите от тези тестове.
  
  
  
   
 
  
книгопис:
1.    Chung KF, et al, International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J, 2014;43:343-73.
2.    Hekking PP, et al, The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol, 2015;135:896-902.
3.    Lefebvre P, et al, Acute and chronic systemic corticosteroid–related complications in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol, 2015;136:1488-95.
4.    Foster JM, et al, “I have lost in every facet of my life”: The hidden burden of severe asthma. Eur Respir J, 2017;50:1700765.
5.    ljeeWAK, et al, Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: Population based cohort study. BMJ, 2017;357:j1415.
6.    O’Neill S, et al, The cost of treating severe refractory asthma in the UK: An economic analysis from the British Thoracic Society Difficult Asthma Registry. Thorax, 2015;70:376-8.
7.    Sadatsafavi M, et al, Direct health care costs associated with asthma in British Columbia. Can Respir J, 2010;17:74-80
8.    Global Initiative for Asthma Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2019. 2019. www.ginasthma.org.
9.    Hancox RJ, et al, Bronchodilator tolerance and rebound bronchoconstriction during regular inhaled beta-agonist treatment. Respir Med, 2000;94:767-71.
10.    Stanford RH, et al, Short-acting β-agonist use and its ability to predict future asthma- related outcomes. Ann Allerg Asthma Immunol, 2012;109:403-7.
11.    Suissa S, et al, Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med, 2000;343:332-6.
12.    Basheti IA, et al, Evaluation of a novel educational strategy, including inhaler-based reminder labels, to improve asthma inhaler technique. Patient Educ Couns, 2008;72: 26-33.
13.    Normansell R, et al, Interventions to improve adherence to inhaled steroids for asthma. Cochrane Database Syst Rev, 2017;4:Cd012226.
14.    Sobieraj DM, et al, Association of inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonists as controller and quick relief therapy with exacerbations and symptom control in persistent asthma: A systematic review and meta-analysis. JAMA, 2018;319:1485-96.
15.    Israel E, et al, Severe and difficult-to-treat asthma in adults. N Engl J Med, 2017;377:965-76.
16.    Clark VL, et al., Multidimensional assessment of severe asthma: A systematic review and meta-analysis. Respirology, 2017;22:1262-1275.
17.    Gibson PG, et al., Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2017;390:659-668.
18.    Wechsler ME, et al, Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol, 2013;132:1295-302.
19.    Castro M, et al, Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: A multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med, 2010;181:116-24.