Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2020

Редки форми на ангиоедем – познати и непознати. Наследствен ангиоедем – съвременни терапевтични възможности

виж като PDF
Текст A
д-р Анна Валериева, дм1, д-р Николай Хубанов2, проф. д-р Атанас Темелков3, дм, доц. д-р Мария Стаевска, дм1
1Катедра по алергология, МУ-София, Клиника по алергология, УМБАЛ “Александровска”, гр. София; 2Спешно приемно отделение, УМБАЛ “Александровска”, МУ-София; 3Катедра и клиника по анестезиология и интензивно лечение, УМБАЛ “Александровска”, МУ-София


Ангиоедемът е проява на остро настъпил оток на дълбоките слоеве на кожата или лигавиците в резултат на пароксизмално повишаване на пропускливостта на кръвоносните съдове. Ангиоедемът може да бъде наследствен или придобит и да бъде причинен от различни вазоактивни медиатори (напр. хистамин и брадикинин). Класификацията на Международната работна група по наследствен ангиоедем (HAWK) предлага съвременна класификация, разграничаваща наследствени и придобити форми на ангиоедем, свързани или независими от дефицита на C1 инхибитора. Описват се и допълнителни още по-редки форми на ангиоедем, асоциирани с новооткрити мутации в гените за фактор XII, плазминоген, ангиопоетин-1, кининоген-1 и миоферлин. Познаването на съвременната класификация на ангиоедема помага за ежедневната клинична практика, като предоставя възможност за по-добро разбиране и критичност при поставяне на коректна диагноза и адекватно терапевтично поведение в една нелесна задача предвид хетерогенността на заболяването.

Ключови думи: ангиоедем, наследствен ангиоедем, брадикинин-медииран ангиоедем, ангионевротичен оток, НАЕ, хередитарен ангиоедем, ХАЕ, С1 инхибитор, С1 естеразен инхибитор, контактна система

Ангиоедемът представлява внезапно настъпил локализиран и самоограничаващ се оток на дълбоките слоеве на кожата или лигавиците, причинен от временно увеличение на съдовата пропускливост, под въздействието на вазоактивен(и) медиатор(и)[1]. Клинично ангиоедемът се проявява с рецидивиращи епизоди на асиметрични отоци, обхващащи участъци от подкожието и/или лигавиците (Фиг. 1). Обичайно участъците са несърбящи, а по-скоро болезнени, придружени от изтръпване и/или парене. Диагнозата ангиоедем е клинична и се поставя с просто око при подкожните форми или в областите на видими лигавици, докато отоците на гастроинтестиналния тракт, се проявяват клинично с драматични коремни болки, със или без гадене и повръщане и/или диария.

Фигура 1: Клинични прояви на ангиоедем

Ангиоедемът може да възникне при отсъствие или при наличие на уртикария, да бъде наследствен или придобит и да бъде причинен от различни медиатори, включително хистамин и брадикинин (Фиг. 2). Хистамин-медиираният ангиоедем често се свързва с уртикария при така наречения оточно-обривен синдром: клинична съвкупност с висока честота в ежедневната лекарска практика, която може да се провокира от алергични или неалергични стимули. Когато проявите на ангиоедем се асоциират с поява на спонтанни уртикариални обриви, състоянието се смята за част от спектъра на хроничната уртикария[2].

Фигура 2: Медиатори на ангиоедема

 
Рецидивиращият идиопатичен ангиоедем, протичащ без асоциация с уртикария (първичен ангиоедем), се разглежда като мистериозна болест, често диагностицирана на базата на изключването[3]. Редките брадикинин-медиирани форми на ангиоедем са с по-ниска честота и обикновено са по-трудни за диагностициране. Те са отговорни за непропорционално по-голям процент от потенциално сериозните усложнения и смъртност, свързани с проявите на ангиоедем[4-6].


Класификация на ангиоедема (АЕ)

Актуалната класификация на ангиоедема без уртикария е разработена от Cicardi и членовете на Международната работна група за наследствен ангиоедем (HAWK)[7], като в нея се разграничават две основни групи ангиоедем: наследствен (НАЕ) и придобит (ААЕ).

През последните години се налага осъвременяване в частта, отнасяща се към HAE с нормален С1-INH поради бурното откритие на нови патогенни мутации през изминалите 2017-2020 г.[8-12]. Като отделни единици се описват шест типа НАЕ и четири типа ААЕ. В настоящата статия ще се спрем върху редките форми на ангиоедем, в частност НАЕ с дефицит на С1 инхибитора.

През последните години се откриха и няколко подтипа на НАЕ, асоциирани с мутации в гените за коагулационния фактор XII (FXII)[8], плазминоген[9], ангиопоетин-1[10], кининоген 1[11] и миоферлин[12]. Въпреки този напредък в много семейства с клинична изява на НАЕ и нормален C1-INH не може да се установи генетична мутация и този вариант понастоящем се определя като unknown-HAE (U-HAE, неизвестен-НАЕ)[13] (Фиг. 3).

Фигура 3: Класификация на ангиоедема, актуализирана според Cicardi et al.[7]

  
Наследствен ангиоедем с дефицит на С1 инхибитора, C1-INH-HAE: тип I и II

HAE с дефицит на С1 инхибитора, C1-INH-HAE е рядко автозомно доминантно заболяване, което води до рецидивиращи пристъпи на потенциално животозастрашаващи отоци, които се срещат в членове на едно и също семейство (засяга 50% от наследниците на засегнат родител). В около 25% от случаите HAE се развива в резултат на de novo (нововъзникнали) мутации. Тази подробност е от значение за клиничната практика, тъй като диагнозата HAE не бива да се изключва с лека ръка при пациенти без фамилна анамнеза за ангиоедем.

При повечето пациенти с HAE се откриват мутации в SERPING1 гена, отговорен за синтезата на плазмения протеин С1 инхибитор (C1-INH), което води до намален синтез на нормален С1-INH (С1-INH-HAE тип I) или експресия на нормално количество, но дисфункционален С1-INH (С1- INH-HAE тип II)[14].


Патофизиология

Основното патофизиологично съби­тие за появата на ангиоедема е преходна, пароксизмална, повишена съдова пропускливост на съдовете в дълбоките слоеве на дермата поради локалното освобождаване на вазоактивни медиатори[15]. Брадикинин е най-добре проученият медиатор на редките форми на АЕ, като неговото освобождаване се инициира при незадоволителен контрол върху активацията на компонентите на контактната система на коагулацията при липса на техния основен контролиращ протеин – С1 естеразния инхибитор. В негово отсъствие активираният фактор XIIа води до превръщане на прекаликреина в активен плазмен каликреин, което от своя страна е причина за разцепването на високомолекулния кининоген с отделяне на вазоактивен брадикинин. Брадикининът, от своя страна, се свързва с брадикининовия В2 рецептор върху ендотелните клетки. Следва каскада на фосфорилиране на междуклетъчните tight junctions, тяхното раздалечаване и като резултат – повишаване на съдо­вата пропускливост (Фиг. 4)[16,17].

Фигура 4: Патофизиология на ангиоедема (адаптирана по Valerieva, Cicardi. Skin Allergy Atlas. EAACI 2019)

 
Проявите на C1-INH-HAE, тип I и тип II, обикновено започват в първото или второто десетилетие от живота. Отокът може да засегне кожата, стомашно-чревния тракт и лигавицата на горните дихателни пътища. Някои пациенти имат предимно периферни кожни пристъпи (ръце, крака, лице, устни и др.) или лигавични (чревни, ларингеални) локализации. C1-INH-HAE може да бъде предшестван от гадене, неразположение, умора и/или специфична кожна проява: еритема маргинатум. Развитието на отока обичайно е бавно (часове) и пълната спонтанна ремисия настъпва обикновено в рамките на 72-96 часа. При много пациенти, особено при децата, атаката може да бъде предизвикана от механична локална травма, спонтанна или свързана с медицински процедури. Пациентите също могат да проявяват значителна вариабилност в честотата и тежестта на пристъпите с течение на времето. Освен това честотата или тежестта на атаките може да се влоши от психоемоционален стрес, естрогенна контрацептивна терапия или естествени хормонални колебания, лечение с ACE-инхибитори и съпътстващи инфекции.


Терапия на ангиоедема

Честотата и тежестта на при­стъпите на ангиоедем са силно променливи и непредсказуеми при различните пациенти, както и при един пациент в различни моменти на живота му. Лекарствата, ефективни за лечение при нужда, представляват основният инструмент за борба със смъртността, свързана с животозастрашаващите пристъпи. Профилактичното лечение може да намали общата тежест на заболяването, намалявайки силата и продължителността на атаките, както и тяхната честота. Няма пълно съгласие относно терапевтичната стратегия: терапия при нужда (on demand therapy, ODT), срещу профилактично лечение (prophylactic treatment, PT)[18]. Подходът при лечението на НАЕ трябва да бъде разглеждан от клинична гледна точка, взимайки предвид индивидуални и икономически съображения, както и съображения относно сигурността и безопасността на лечението.

Терапията при нужда намалява тежестта и продължителността на атаките при повечето пациенти, като качеството на живот значително се подобрява от момента, когато такива лекарства стават достъпни за пациентите. Концентрат на С1-INH (добит от човешка плазма или рекомбинантен) или брадикинин-рецепторен антагонист (ica­tibant) са подходящи медикаменти за лечение на острите атаки[19].

Оценката и осигуряването на проходимост на горните дихателни пътища е първата и най-важна стъпка за пациента в случай на пристъп, ангажиращ която и да е част от дихателните пътища, тъй като може да се наложи животоспасяваща инвазивна медицинска процедура за осигуряване на дишането (спешна трахео- или коникотомия). Следователно, осигуряването на проходимостта на дихателните пътища трябва внимателно и бързо да бъде оценено, тъй като ефикасността на медикаментите изисква време.

Достъпът до медикамент при нужда е необходим за всеки пациент, независимо от съпътстващата профилактична терапия. Ефикасността на човешката плазма за лечение на остри атаки на НАЕ е съобщавана в множество доклади на клинични случаи.

Основните характеристики на лекарствата за лечение на острите атаки на HAE, достъпни в България са обобщени в Табл. 1.

Таблица 1: Терапевтични възможности за лечение на остри прояви на НАЕ, достъпни в България

Лекарство (молекула), път на администрация

Търговско име

Пациентска група, доза

Нежелани реакции

Съображения

pdC1-INH

I.V.

Berinert 500 IU

Възрастни, подрастващи и деца;

20 IU/kg I.V.

Главоболие, гадене, обрив, повръщане и температура

Теоретичен риск за трансмисия на инфекции, Тромботични и тромбоемболични усложнения, Алергични реакции,

Потенциална имуногенност

rhC1-INH Conestat alfa I.V.

Ruconest

Възрастни и подрастващи;

50 IU/kg до общо 4200 U (при ≥84 kg) S.C.

Главоболие, гадене, диария, кихане, усещане за парене на кожата или обрив, болка в областта на гърба, промени в усещането за вкус или вертиго

Алергични реакции,

Потенциална имуногенност

Брадикинин B2 рецепторен антагонист Icatibant S.C.

Firazyr

Готова доза за подкожно приложение

30 mg/3 ml S.C.

Локални реакции на мястото на приложение

Да се избягва при остра тромбоза

  

Клиничните съображения за дългосрочна профилактика (long-term prophylaxis, LTP) на C1-INH-HAE се промениха значително през последните години: от строго определени критерии за брой на атаките или дните на нетрудоспособност поради АЕ до индивидуализиран подход, отчитащ множество фактори (Табл. 2). Съвременното разбиране е, че C1-INH-HAE е многофакторно заболяване, засягащо живота на всеки пациент по различен начин и дори с различна тежест при един и същи пациент с течение на времето.

Лекарствата, използвани понастоящем за профилактика на С1-INH-HAE, са обобщени в Табл. 2. За съжаление, към настоящия момент терапевтични опции за дългосрочна профилактика на НАЕ не са достъпни в България.

Таблица 2: Терапевтични възможности за дългосрочна профилактика на НАЕ

Лекарство (молекула), път на въвеждане

Търговско име

Пациенти, терапевтичен режим

Нежелани реакции

Предупреждения

Андрогени,

P.O.

Danazol

Възрастни, най-ниска терапевтично ползотворна доза (50-200 mg/дневно, P.O.)

Хепатотоксичност, вирилизация, хепатоцелуларен карцином, нарушения на липидния профил, покачване на тегло, промени в настроението

Предпочитано е да не се използва при жени и момчета преди пубертета,

Потенциална вирилизация на плода при бременност, Препоръчва се да не се използва доза >200 mg/дн,

Да не се използва при пациенти със злокачествени заболявания (рак на простата или гърда)

Транексамова киселина, P.O.

Tranex

Възрастни и подрастващи, 500-3000 mg/дн P.O.

Диария, гадене, повръщане, сърбеж, главоболие, болки в мускулите

Липсват убедителни данни за ефикасност,

Да се внимава за тромботични усложнения при предразположени пациенти

pdC1-INH,

I.V.

Cinryze

Възрастни, подрастващи;

1000 IU, два пъти седмично, I.V.

(до 2500 IU, но не повече от 100 IU/kg)

Главоболие, гадене, обрив, повръщане и треска

Теоретичен риск от вирусна трансмисия,

Тромботични и тромбоемболични инциденти,

Алергични реакции,

Потенциална имуногенност

pdC1-INH

с намален обем,

S.C.

HAEGARDA, Berinert

2000-3000 IU

Възрастни и подрастващи;

60 IU/kg, два пъти седмично, S.C.

Локални нежелани реакции, хиперсензитивност, назофарингит и замаяност

Теоретичен риск от вирусна трансмисия,

Потенциални тромботични инциденти,

Потенциална тахифилаксия

Рекомбинантно моноклонално антитяло, насочено срещу плазмения каликреин, S.C.

Lanadelimab

Възрастни и подрастващи;

300 mg, два пъти или веднъж в месеца, S.C.

Локални нежелани реакции, хиперсензитивност, назофарингит и замаяност

Потенциална имуногенност, Теоретично внимание за кардиоваскуларни инциденти, кървене или автоимунни заболявания

   

    

     

   
книгопис:
1.    Kaplan AP, Greaves MW. Angioedema. J Am Acad Dermatol, 53(3), 373-388; quiz 389-392 (2005).
2.    Hacard F, Nosbaum A, Bensaid B et al. [Histaminergic angioedema and chronic urticaria]. Presse Med, 44(1), 37-42 (2015).
3.    Busse PJ, Buckland MS. Non-histaminergic angioedema: focus on bradykinin-mediated angioedema. Clin Exp Allergy, 43(4), 385-394 (2013).
4.    Cugno M, Nussberger J, Cicardi M, Agostoni A. Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. Int Immunopharmacol, 3(3), 311-317 (2003).
5.    Nussberger J, Cugno M, Cicardi M. Bradykinin-mediated angioedema. N Engl J Med, 347(8), 621-622 (2002).
6.    Javaud N, Floccard B, Gontier F et al. Bradykinin-mediated angioedema: factors associated with admission to an intensive care unit, a multicenter study. Eur J Emerg Med, 23(3), 219-223 (2016).
7.    Cicardi M, Aberer W, Banerji A et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy, 69(5), 602-616 (2014).
8.    Bork K, Wulff K, Hardt J, Witzke G, Staubach P. Hereditary angioedema caused by missense mutations in the factor XII gene: clinical features, trigger factors, and therapy. J Allergy Clin Immunol, 124(1), 129-134 (2009).
9.    Bork K, Wulff K, Steinmuller-Magin L et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy, (2017).
10.    Bafunno V, Firinu D, D'Apolito M et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol, 141(3), 1009-1017 (2018).
11.    Bork K, Wulff K, Rossmann H et al. Hereditary angioedema cosegregating with a novel kininogen 1 gene mutation changing the N-terminal cleavage site of bradykinin. Allergy, (2019).
12.    Ariano A, D'Apolito M, Bova M et al. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy, (2020).
13.    Magerl M, Germenis AE, Maas C, Maurer M. Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor: Update on Evaluation and Treatment. Immunol Allergy Clin North Am, 37(3), 571-584 (2017).
14.    Caccia S, Suffritti C, Cicardi M. Pathophysiology of Hereditary Angioedema. Pediatric allergy, immunology, and pulmonology, 27(4), 159-163 (2014).
15.    Bossi F, Peerschke EI, Ghebrehiwet B, Tedesco F. Cross-talk between the complement and the kinin system in vascular permeability. Immunol Lett, 140(1-2), 7-13 (2011).
16.    Maas C, Renne T. Regulatory mechanisms of the plasma contact system. Thromb Res, 129 Suppl 2, S73-76 (2012).
17.    Schmaier AH. Contact activation: a revision. Thrombosis & Haemostasis, 78(1), 101-107 (1997).
18.    Maurer M, Magerl M, Ansotegui I et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2017 revision and update. Allergy, 73(8), 1575-1596 (2018).
19.    Perego F, Wu MA, Valerieva A et al. Current and emerging biologics for the treatment of hereditary angioedema. Expert opinion on biological therapy, 19(6), 517-526 (2019).

Терапевтични възможности за дългосрочна профилактика на НАЕ